Bases fondamentales de l’immunologie 2023-2024

Complexe majeur d’histocompatibilité

(CMH) et présentation antigénique

Pr Karim Benihoud
Université Paris-Saclay
& CNRS UMR 9018 Gustave Roussy, Villejuif
[email protected]

Complexe majeur d’histocompatibilité

et présentation antigénique

• Antigènes d’histocompatibilité

• Complexe H-2 ou HLA

• Apprêtement (processing) de l’antigène

• Fonctions des molécules du CMH

• Cellules présentatrices d’antigènes

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 Souris consanguines

Gènes impliqués
dans le rejet de greffe

2
 Gènes impliqués dans le rejet de greffe

Antigènes de transplantation ou d’histocompatibilité

• Plusieurs loci, > 30 chez la souris

• Un locus prédominant :

Complexe Majeur d’Histocompatibilité CMH

Souris H-2
Homme HLA

• Gènes codant pour des antigènes mineurs d’histocompatibilité

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 Le CMH code pour des antigènes d’histocompatibilité

Prise ou rejet de greffe Haplotype

Antigènes mineurs
d’histocompatibilité

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 Complexe majeur d’histocompatibilité
et présentation antigénique

• Antigènes d’histocompatibilité

• Complexe H-2 ou HLA

• Apprêtement (processing) de l’antigène

• Fonctions des molécules du CMH

• Cellules présentatrices d’antigènes

128 gènes fonctionnels

H-2 = Gènes du CMH chez la souris 20% impliqués dans l’immunité

Classe I classique (H-2K, D, L)

Classe I non classique (Q, T, M fonctions variées)
Classe II classique (H-2IA, IE)
Classe II non classique (P, M, O)

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HLA = Gènes du CMH chez l’homme

Classe I classique (HLA-A, B, C)

Classe I non classique (HLA-E, G, F, MICA, MICB, HFE fonctions variées)
Classe II classique (HLA-DP, DQ, DR)
Classe II non classique (DN, DM, DO)

Gènes de classe III

• TNF

• Composants du complément (C4A, C4B, C2, facteur B)

• Stéroïde 21-hydroxylase (Cyp21)

• TABP codant la protéine chaperone tapasine: chargement des molécules de classe I

en peptide

• LMP codant les composants du protéasome

• TAP codant les transporteurs de peptides

b-2 microglobuline (chromosome 15 chez l’homme et chromosome 2 chez la souris)

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2 classes de molécules du CMH

Classe I Classe II
Chaîne a: 30 à 34 kDa (a1 et a2)
Chaîne lourde: 3 domaines de 90 aa
PM = 45 kDa Chaîne b : 26 à 29 kDa (b1 et b2)
b2m: 1 domaine de 90 aa 90 aa/domaine
PM = 12 kDa

Distribution des molécules du CMH

7
Distribution des molécules du CMH

Cellules présentatrices
d’Ag
(CPAg ou APC)

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Gènes polymorphes = allèles multiples présents dans la population

Co-dominance des allèles

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Une grande diversité de molécules du CMH

Polymorphisme (variation affectant plus de 1% de la

population)

Nombreux gènes

Nomenclature

gène

H-2Kb
haplotype

allèle H-2b

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CMH de différentes souches de souris

Obtention de souris congéniques

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CMH I

CD8 a/b

Séquence des peptides élués des CMH I

H-2Kb  Ovalbumine 257-264

 NP influenza 147-155

H-2Kd

Aromatique Hydrophobe

Peptides de 8 à 11 acides aminés

12
 Liaison de peptides aux molécules du CMH de type I

Liaisons

Hydrogène
ionique

Localisation des variations

alléliques du CMH I

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CMH II

CD4

Séquence des peptides élués des CMH II

I-Ak

HLA-DR3

Charge - Hydrophobe

Peptides de 13 à 30 acides aminés

14
 Liaison de peptides aux molécules du CMH de type II

Liaisons

Hydrogène
ionique

Localisation des variations

alléliques du CMH II

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 Caractéristiques des molécules du CMH

Interaction TCR - CMH+peptide

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 Questions ?

Liaison peptide-CMH

- faible affinité
- large spécificité
- faible vitesse de dissociation

• Comment sont acquis les peptides par les molécules du CMH ?

• Pourquoi les molécules du CMH ne sont-elles pas toujours occupées par des

peptides du soi ?

Complexe majeur d’histocompatibilité

et présentation antigénique

• Antigènes d’histocompatibilité

• Complexe H-2 ou HLA

• Apprêtement (processing) de l’antigène

• Fonctions des molécules du CMH

• Cellules présentatrices d’antigènes

17
Voies des molécules du CMH I ou II

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 Apprêtement et présentation de l’antigène par le CMH I

Assemblage des molécules du CMH I

Calnexine: chaperone,
s’associe avec la chaîne a

Calréticuline: chaperone
soluble, s’associe avec la
chaîne a quand la calnexine
se dissocie

ERp57: thiol oxidoreductase,

chaperone pour la formation
de pont disulfure intrachaîne
de la chaîne a de classe I

Tapasine: chaperone, lie à la

fois la chaîne a de classe I et
TAP

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 Chargement en peptides

Calréticuline: chaperone
soluble, s’associe avec la chaîne
a quand la calnexine se dissocie

ERp57: thiol oxidoreductase,

chaperone pour la formation de
pont disulfure intrachaîne
de la chaîne a de classe I

Tapasine: chaperone, lie à la

fois la chaîne a de classe I et
TAP

TAP :
Transporteur hétérodimérique
ATP-dépendant

Origine des peptides associés aux molécules de CMH I

Endogène
Intra-cellulaire

20
 Origine des peptides associés aux molécules de CMH I

Rôle de TAP

21
Ubiquitination

Présentation croisée
= voie alternative à l’infection des CPAg

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 Apprêtement et présentation de l’antigène par le CMH I

Différentes voies
de présentation croisée

23
 Inhibition du chargement du CMHI
Peptide loading complex

Apprêtement et présentation de l’antigène par le CMH II

24
 Rôle de la chaîne invariante et de HLA-DM

CLIP: class II chain invariant peptide

Comment éviter le chargement inopportun des CMH II ?

Endosomes
riches en CMHII

Marquage à l’or

25
 Origine des peptides associés aux molécules du CMHII

Voies des molécules du CMH I ou II

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 Complexe majeur d’histocompatibilité
et présentation antigénique

• Antigènes d’histocompatibilité

• Complexe H-2 ou HLA

• Apprêtement (processing) de l’antigène

• Fonctions des molécules du CMH

• Cellules présentatrices d’antigènes

Le récepteur T (TCR)

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 Restriction par le CMH
des lymphocytes T
cytotoxiques

Interaction TCR - CMH+peptide

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Présentation des Ag sous forme de peptides
par les CMH I ou II au TCR

Reconnaissance
CMH restreinte

Activation des lymphocytes T naïfs

29
Origine des peptides

Complexe majeur d’histocompatibilité

et présentation antigénique

• Antigènes d’histocompatibilité

• Complexe H-2 ou HLA

• Apprêtement (processing) de l’antigène

• Fonctions des molécules du CMH

• Cellules présentatrices d’antigènes

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 Voies d’entrées
des antigènes

Cellules présentatrices
d’Ag
(CPAg ou APC)

31
 Répartition des CPAg
dans les OLIIres

Cellules dendritiques

32
 Propriétés et fonctions
des CPAg

Propriétés et fonctions des CPAg

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Rôle des cellules dendritiques

Modulation de l’expression
du CMH par les cytokines

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 Points principaux

 Complexe majeur d’histocompatibilité (H-2 ou HLA) dont les gènes présentent un très grande
polymorphisme – notion d’haplotype

 Expression - CMH I sur toutes les cellules de l’organisme

- CMH II sur les cellules présentatrices d’Ag (antigen-presenting cell, APC)

 Fonction de présentation antigénique = présentation de peptides

 Peptides issus de l’apprêtement (processing) des Ag par différentes voies

 CPAg = cellules spécialisées dans l’apprêtement et la présentation d’Ag (voie endogène, voie
exogène, voie de la présentation croisée) et dans la délivrance de signaux de costimulation

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