Rapport Rcmi Canal Anal

RAPPORT D’EVALUATION TECHNOLOGIQUE
Radiothérapie conformationnelle avec

modulation d’intensité dans le cancer
du canal anal
Actualisation du rapport de 2006
Juillet 2015
Ce rapport d’évaluation technologique est téléchargeable sur
www.has-sante.fr
Haute Autorité de santé

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© Haute Autorité de santé août 2015
RCMI dans le cancer du canal anal - Rapport d’évaluation technologique
Sommaire
Abréviations et acronymes ................................................................................................................................. 5
Résumé .......................................................................................................................................... 6
Introduction ..................................................................................................................................... 8
Contexte ........................................................................................................................................ 9
1.1 Source d’information......................................................................................................................... 9
1.2 Cancer du canal anal........................................................................................................................ 9
1.3 La radiothérapie conformationnelle ................................................................................................ 13
1.4 Aspects réglementaires .................................................................................................................. 18
1.5 Conditions actuelles de la prise en charge par l’Assurance maladie ............................................ 19
1.6 Nomenclatures et prise en charge à l’étranger .............................................................................. 21
1.7 RCMI dans le cancer du canal anal ............................................................................................... 22
Méthode d’évaluation ................................................................................................................. 23

1.8 Recherche et sélection documentaire ............................................................................................ 23
1.9 Groupe de travail ............................................................................................................................ 26
1.10 Audition des parties prenantes ....................................................................................................... 28
Sécurité et efficacité cliniques de la RCMI dans le cancer du canal anal ............................... 30

1.11 Présentation des études ................................................................................................................. 30
1.12 Description des études ................................................................................................................... 30
1.13 Analyse méthodologique des études ............................................................................................. 32
1.14 Résultats cliniques.......................................................................................................................... 40
1.15 Conclusions des auteurs des études ............................................................................................. 56
Recommandations relatives à la RCMI dans le cancer du canal anal ..................................... 68

1.16 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines™) : anal carcinoma
(2015) ............................................................................................................................................. 68
1.17 American College of Radiology (ACR) ........................................................................................... 69
1.18 ASCRS practice parameters for anal squamous neoplasms (2012) ............................................. 70
1.19 Cancer Care Ontario Evidence-Based Series (CCO): the role of IMRT in gastrointestinal
cancers (2010) ................................................................................................................................ 70
1.20 Conclusion des recommandations ................................................................................................. 71
Recueil de la position des experts............................................................................................. 73
Synthèse de la position des parties prenantes......................................................................... 77
Conclusion et perspectives ........................................................................................................... 82
Annexe 1. Classification clinique des cancers du canal anal ......................................................................... 86

Annexe 2. Les scores de toxicité .................................................................................................................... 87
Annexe 3. Recherche documentaires ............................................................................................................. 88
Annexe 4. Liste des sites consultés ................................................................................................................ 90
Annexe 5. Résultats des sites consultés ........................................................................................................ 92
Annexe 6. Articles exclus lors de la sélection bibliographique ....................................................................... 94
Annexe 7. Présentation des études analysées ............................................................................................... 96
Annexe 8. Caractéristiques cliniques des patients dans les études analysées ............................................. 98
HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

3
Annexe 9. Présentation des aspects méthodologiques ................................................................................ 108

Annexe 10. Questionnaire d’auto-évaluation relatif à la réunion du groupe de travail du 26 avril 2012 .... 110
Annexe 11. Questionnaire adressé aux représentants des parties prenantes en vue de la préparation
des auditions 111
Annexe 12. Compte-rendu de l’audition de la SFPM du 13 mars 2014 ..................................................... 112
Annexe 13. Compte rendu de l’audition des représentants de l’IRSN, de la SFRP et de l’ASN du 19
juin 2014 117
Annexe 14. Compte rendu de l'audition du représentant de la SFRO du 26 juin 2014 ............................. 124
Annexe 15. Liste des tableaux ................................................................................................................... 132
Références ................................................................................................................................. 133

Fiche descriptive ......................................................................................................................... 140

4
Abréviations et acronymes
ACR ............American College of Radiology

AIHW ..........Australian Institute of Health and Welfare
ASN ............Autorité de Sureté Nucléaire
ASCRS .......American Society of Colon and Rectal Surgeons
CCAM .........Classification commune des actes médicaux
CCO ............Cancer Care Ontario
CDDP ..........cis-diaminedichloroplatine ou cisplatine
CNAMTS.....Caisse nationale de l’assurance maladie des travailleurs salariés
CTCAE........Common Terminology Criteria for Adverse Events
CTV .............Clinical target volume (volume cible anatomoclinique)
DGOS .........Direction générale de l’offre de soins
18F-FDG .....Fludeoxyglucose (18F)
5-FU ............5-Fluorouracile
GTV.............Gross tumor volume (volume tumoral macroscopique)
HAS ............Haute Autorité de Santé
INCa ............Institut national du cancer
IRM .............Imagerie par résonance magnétique
IRSN ...........Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire
ITV ..............Internal target volume (volume cible interne)
MMC ...........Mitomycine C
NCCN..........National Comprehensive Cancer Network
OAR ............Organe à risque
PTV .............Planning target volume (volume cible prévisionnel (planifié))
PICOTS.......Patient, Intervention, Comparator, Outcome, Time, Study design
RCMI. ..........Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
RCP ............Réunions de concertation pluridisciplinaire
RTOG..........Radiation Therapy Oncology Group
SEER ..........Surveillance Epidemiology and End Results program
SFPM ..........Société française de physique médicale
SFRO ..........Société française de radiothérapie oncologique
SFRP ..........Société Française de Radioprotection
TEP-FDG ....Fluoro-désoxy-2-glucose hybride par émission de positons tomographie
TEP-TDM ....Tomographie par émission de positons

5
Résumé
Objectifs
L’objectif de ce rapport était d’évaluer les données de sécurité et d’efficacité cliniques du traite-
ment du cancer du canal anal par Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
(RCMI), en vue de sa prise en charge par l’Assurance Maladie, le comparateur étant la radiothéra-
pie conformationnelle en trois dimensions (RTC-3D).
Méthode
La stratégie de recherche documentaire a privilégié les études comparatives randomisées et les
revues systématiques ; à défaut, les études comparatives non randomisées et les études prospec-
tives, et enfin les études rétrospectives et les séries de cas.
L’évaluation de la RCMI dans le cancer du canal anal a été fondée sur l’analyse critique des don-
nées cliniques issues de : 1 série de cas prospectives, 10 séries de cas rétrospectives dont quatre
comparatives avec contrôle historique et 4 recommandations de bonne pratique. Les résultats de
cette analyse ont été discutés par un groupe de travail pluridisciplinaire composé de 16 experts
(6 radiothérapeutes, 2 radiophysiens, 2 oncologues médicaux, 3 gynécologues obstétriciens,
2 chirurgiens digestifs, 1 radiologue) et de 2 représentants des associations de patients. Le recueil
de l’avis des professionnels a été complété par une consultation de 5 parties prenantes (l’ASN,
l’IRSN, la SFPM, la SFRO et la SFRP).
Résultats
Les éléments clés qui sont ressortis de cette évaluation sont les suivants :
• une littérature insuffisamment probante ;
• la conviction ferme des professionnels de l’intérêt de cette technique dans le cancer du canal
anal ;
• une pratique qui s’est imposée en France. Selon le rapport d’enquête de l’observatoire national
de radiothérapie, il s’agit, avec le col de l’utérus, de la 3e indication la plus répandue après res-
pectivement les cancers de la prostate et les cancers des voies aérodigestives supérieures.
La HAS considère, au regard de ces éléments, que la mise en œuvre d’un traitement par RCMI du
cancer du canal anal exige :
• une maturité des centres en termes : d’expérience, de ressources suffisantes, de compétences
spécifiques pour les professionnels concernés (radiothérapeutes, radiophysiciens, dosimé-
tristes, …) et d’organisation garantissant le respect des procédures d’assurance qualité ;
• une information des patientes sur le niveau de connaissances disponible pour cette technolo-
gie et leur implication active dans le recueil de leurs données de suivi en termes de récidive et
de toxicité à long terme ;
• un recueil exhaustif des données de toxicité tardive et du taux de rechutes locales dans le
cadre d’un registre national. Le recueil de ces données et leur exploitation pourraient être mis
en œuvre dans le cadre du suivi du patient traité par irradiation, ce suivi est un des critères
d’agrément définis par l’INCa et doit être satisfait au regard du 3° de l’article R. 6123-88 du
Code de la Santé publique ;
• une identification des cancers radio-induits qui pourrait s’inscrire dans le cadre de la mise en
œuvre du système national de vigilance sanitaire.
Par ailleurs, la HAS estime nécessaire de procéder au recueil de données cliniques (efficacité et
toxicité) dans les situations suivantes :
• si les protocoles (dose totale, dose par fraction, durée du traitement ou débit de traitement) ne
sont pas modifiés par rapport à la RTC-3D : dans le cadre d’une étude contrôlée comparative ;

6
• l’absence de généralisation de la RCMI à l’ensemble des centres de radiothérapie sur le terri-

toire permet ainsi de collecter les données d’efficacité et de tolérance dans les centres prati-
quant la RCMI d’une part et la RTC-3D d’autre part et de réaliser une analyse comparative.
Cette étude pourrait ainsi être réalisée sous la responsabilité de l’INCa qui coordonne
l’observatoire de la radiothérapie ;
• si le traitement des cancers du canal anal par RCMI implique, par rapport à la RTC-3D, une
modalité de traitement qui modifie la dose totale, la dose par fraction, la durée du traitement, le
débit de traitement (i.e. hypofractionnement) : dans le cadre d’études contrôlées randomisées.
Conclusions et préconisations
La HAS donne un avis favorable à l’inscription de la radiothérapie conformationnelle avec modula-
tion d’intensité dans le cancer du canal anal sur la Liste des actes et prestations sous réserve des
considérations citées ci-dessus.

7
Introduction
Dans le cadre du plan cancer 2009-2013 (1), la Haute Autorité de Santé (HAS) a été saisie par la
Société française de radiothérapie oncologique (SFRO)1, afin d’actualiser les indications de « La
radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) » en vue de leur inscription à
la CCAM.
La RCMI a déjà fait l’objet d’une première évaluation technologique en 2006 par la HAS (2), qui
avait émis un avis :
• favorable pour l’inscription de l’acte dans les indications suivantes : tumeurs de la tête et du
cou, tumeurs de la prostate, tumeurs du rachis, irradiation crânio-spinale, tumeurs cérébrales-
base du crâne, et irradiation corporelle totale ;
• défavorable pour l’inscription de l’acte dans les indications suivantes2 : irradiation médullaire
totale, tumeurs des poumons, tumeurs rétro-péritonéales et des membres, métastases os-
seuses multiples, tumeurs en pédiatrie, tumeurs du sein, tumeurs pelviennes (endomètre, col
utérin, rectum), tumeurs du pancréas et des voies biliaires, et tumeurs hépatiques.
L’objectif initial de cette demande de la SFRO était une réactualisation, au regard d’éventuelles
nouvelles données disponibles depuis le rapport de 2006, de l’évaluation de l’ensemble des indica-
tions de la RCMI,
Compte tenu du champ étendu de cette demande, un premier travail de centrage concerté entre la
HAS, l’INCA et la DGOS a identifié les deux indications les plus pertinentes qui pouvaient faire
l’objet d’une évaluation : les cancers du col de l’utérus et du canal anal.
La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) est une procédure de haute
technicité. Elle consiste à faire varier la forme du faisceau d’irradiation au cours d’une même
séance pour s’adapter aux contraintes de forme et de volume de l’organe à traiter. Cette technique
représente un avantage pour les régions difficiles à traiter du fait de la complexité des structures
anatomiques voisines et/ou de la proximité de tissus très sensibles où les tumeurs sont très
proches d’organes vitaux, et parfois les entourent.
Dans le cas des cancers pelviens, la RCMI présenterait les principaux intérêts suivants :
• optimiser la répartition de la dose pour un volume complexe ;
• épargne des tissus sains (intestins, rectum, vessie, peau et os pelvien) ;
• diminuer le taux d’effets secondaires pendant l’irradiation.
L’objectif de ce rapport est l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité cliniques de la RCMI dans le

traitement du cancer du canal anal3 tel que défini dans la note de cadrage (4). Le comparateur
étant la radiothérapie conformationnelle en trois dimensions (RTC-3D).
1
Avec le soutien de l’INCa, la DGOS et de la Cnamts.
2
Certaines indications listées ici étaient considérées comme validées mais ont fait l’objet d’un service attendu insuffisant
en raison d’une absence et/ou d’un manque de littérature. D’autres indications étaient considérées comme non validées
mais pouvant faire l’objet de recherche et d’une réévaluation ultérieure, dont les cancers pelviens.
3
Un premier rapport d’évaluation de la sécurité et de l’efficacité cliniques de la RCMI dans le traitement du cancer du col
de l’utérus a déjà été réalisé (3), il est consultable sur le site de la HAS (www.has-sante.fr).

8
Contexte
1.1 Source d’information

Ce chapitre de contexte a été rédigé à partir d’une revue non systématique de la littérature ayant
inclus des :
Publications Anaes/HAS
• Évaluation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, mai 2003 (5) ;
• Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, décembre 2006 (2).
Publications françaises sur la radiothérapie

• Société française de radiothérapie oncologique. Livre blanc de la radiothérapie en France.
Douze objectifs pour améliorer un des traitements majeurs du cancer, 2013 (6) ;
• Institut national du cancer. Observatoire national de la radiothérapie. Situation fin 2013 et évo-
lution depuis 2009, 2015 (7) ;
• Société française de physique médicale. Contrôles de qualité en radiothérapie conformation-
nelle avec modulation d'intensité, 2010 (8) ;
• Institut national du cancer. Comprendre la radiothérapie, 2009 (9) ;
• Société française de radiothérapie oncologique. Guide des procédures de radiothérapie ex-
terne, 2007 (10).
Ouvrages
• Dillenseger JP, Moerschel E. Guide des technologies de l’imagerie médicale et de la radiothé-
rapie. Quand la théorie éclaire la pratique, 2009 (11).
Revues générales
Des informations issues de 20 revues générales (12-32) et du Thésaurus national de cancérologie
digestive relatives au cancer du canal anal (cancer de l'anus) (33) ont été utilisées dans ce rap-
port, les références sont consultables en fin de document.
Consultation de sites internet des sociétés scientifiques et des organismes internationaux

http://www.snfcp.org/data/Modulegestiondecontenu/02-bibliotheque/0benseignement/diu/65.asp#I-A
http://www.cancer.org/cancer/analcancer/detailedguide/anal-cancer-survival-rates
http://seer.cancer.gov/statfacts/html/anus.html
1.2 Cancer du canal anal

1.2.1 Généralités
Le canal anal mesure de 2,5 à 4 cm, il constitue la partie terminale du tube digestif qui s’étend du
rectum à la peau pileuse à la marge de l’anus. Les tumeurs de la marge anale envahissant le revê-
tement cutané pileux et sont classées, selon l’OMS, avec les tumeurs cutanées (15, 16, 20, 22, 33,
34).
Les mécanismes biologiques de la carcinogenèse sont similaires (24) pour le cancer du canal anal
et le cancer du col de l’utérus. A l’instar du cancer du col de l’utérus, le cancer du canal anal a
pour principale étiologie une infection persistante par les papillomavirus humains (HPV). Dans

9
l’étude française EDITH V, il a été retrouvé un virus HPV chez 96,7 % des patients avec un carci-
nome du canal anal (21).
Les HPV ont la capacité d’infecter les cellules métaplasiques des jonctions des épithéliums mal-
pighiens et glandulaires et d’induire un effet cytopathogène caractéristique avec transformation
des kératinocytes en koïlocytes. Les HPV sont en règle générale responsables de lésions bé-
nignes mais peuvent être à l’origine d’apparition de cancers (18, 20, 24).
L’histoire naturelle du carcinome épidermoïde est habituellement décrite comme comprenant diffé-
rents stades de transformation de l’épithélium malpighien en lésions néoplasiques intra-épithéliales
(Cervical Intraepithelial Neoplasia ou CIN). Selon la hauteur de l’atteinte de l’épithélium, ces lé-
sions sont classées en trois grades : CIN1, CIN2 et CIN3 (35). Au stade CIN1, la clairance virale
est fréquente et plus de la moitié des lésions régressent. Quand l’infection persiste, elle peut en-
traîner des lésions plus sévères (CIN2-3 ou HSIL : High Grade Squamous Intraepithelial Lesion) et
des carcinomes in situ qui risquent d’évoluer vers un cancer invasif s’’ils ne sont pas traités (35).
Le cancer du canal anal évolue très lentement, il s’agit dans la grande majorité des cas d’une
évolution locale de proche en proche et régionale pelvienne lymphatique qui concerne les gan-
glions péri-rectaux, le pédicule hémorroïdaire supérieur, les ganglions inguino-cruraux et plus
rarement les ganglions iliaques internes et iliaques externes. L’extension métastatique viscérale
est plus rare (8 à 12 %), elle concerne principalement les ganglions lomboartiques, le foie et le
poumon. Les métastases osseuses et cutanées sont encore plus rares elles sont observées chez
moins de 2 % des patients (22, 28-30).
1.2.2 Histologie
Carcinome épidermoïde
Il représente le type histologique principal du cancer du canal anal et se présente sous 3 sous-
types :
• à grandes cellules kératinisantes, plus ou moins différenciés (60 à 80 % des cas) ;
• à grandes cellules non kératinisantes (transitionnel) ;
• basaloïde.
Les Adénocarcinomes
Ils représentent environ 10 % des cancers de l’anus et se présentent en 3 sous-types :
• les adénocarcinomes de type rectal sont les plus fréquents ;
• les adénocarcinomes des glandes anales sont très rares ;
• les adénocarcinomes fistulo-végétants sont également très rares, ils se développent dans une
fistule ano-rectale.
Autres carcinomes
• Carcinomes à petites cellules ;
• Carcinomes indifférenciés.
Autres tumeurs
• Sarcomes ;
• Lymphomes ;
• Mélanomes.
http://www.snfcp.org/data/Modulegestiondecontenu/02-bibliotheque/0benseignement/diu/65.asp#I-A

10
Stadification
Le pronostic des cancers de l’anus dépend essentiellement du stade d’évolution locorégional de la
tumeur et de son éventuelle extension ganglionnaire. Le système le plus fréquemment utilisé pour
déterminer le stade du cancer de l’anus est la classification TNM (cf. annexe 1), acronyme anglais
qui signifie Tumeur, Nodes (ganglions lymphatiques) et Métastases. La classification TNM prend
en compte 3 critères :
• la taille et la profondeur de la tumeur primitive ;
• l’atteinte ou non des ganglions lymphatiques et nombre de ganglions atteints ;
• la présence ou non de métastases.
1.2.3 Épidémiologie
► Incidence
Le cancer du canal anal est une tumeur relativement rare qui représente 1 à 2 % des cancers
digestifs et 2 à 4 % de l’ensemble des cancers ano-rectaux (15, 18, 19, 32, 33).
En France, d’après les données recueillies entre 1992 et 2005 dans le cadre du réseau FRANCIM
(France Cancer Incidence et Mortalité), l’incidence du cancer anal a été estimée à 1,4/100000
personnes/année en population générale. L’âge médian de diagnostic était compris entre 65 et
69 ans (19). Le cancer de l’anus était prédominant chez la femme, avec un sex-ratio F/H de l’ordre
de 1,5 à 3. Pour les deux sexes, l’incidence augmente avec l’âge à partir de 40 ans environ (19).
Dans certains groupes à risque, notamment les patients infectés par le VIH, l’incidence standardi-
sée est plus élevée. D’après les données du réseau FRANCIM, enregistrées entre 2005-2008,
l’incidence était globalement de 56,3 / 100 000 personnes/année dans cette population et de
95,0/100 000 personnes/année chez les sujets homosexuels masculins. L’âge médian au diagnos-
tic était de 45 ans (19).
► Mortalité
Compte tenu de la rareté du cancer du canal anal, les données françaises de mortalité n’ont pas
pu être documentées dans ce rapport. Le rapport publié par l’Institut de veille sanitaire en 2013
relatif à l’estimation nationale de l'incidence et de la mortalité par cancer en France entre 1980 et
2012, n’a pas fait état de ces données (36).
Les données américaines du programme SEER (Surveillance Epidemiology and End Results pro-
gram) enregistrées sur la période 2008-2012, ont montré un taux annuel de décès de l’ordre 0,2
pour 100 000 patients (37). Les données statistiques australiennes publiées par l’AIHW (Australian
Institute of Health and Welfare) pour l’année 2012 ont montré un taux de décès de 0,3 pour
100 000 patients (38).
► Taux de survie
Les taux de survie à 5 ans pour les patients traités pour un cancer du canal anal sont publiés par
l’American cancer society, les statistiques proviennent de la Base nationale de données sur le
cancer et se basent sur le nombre de cancers diagnostiqués entre 1998 et 1999 (39). Les résultats
en fonction du stade du cancer et de l’histologie de la tumeur sont présentés ci-dessous (Tableau 1).
Tableau 1. Survie à 5 ans en fonction du stade et de l’histologie tumorale
Stade
I II IIIA IIIB IV
Cancers épidermoïdes 71 % 64 % 48 % 43 % 21 %
Cancers non épidermoïdes 59 % 53 % 38 % 24 % 7%

11
1.2.4 Traitement et suivi

Compte tenu du faible risque d’évolution métastatique du cancer du canal anal, les enjeux princi-
paux du traitement sont le contrôle locorégional définitif avec une bonne qualité de vie, le maintien
de la fonction sphinctérienne et la diminution des toxicités aiguës et tardives (14, 15, 29, 32).
Le traitement du cancer du canal anal repose sur la radiothérapie, le plus souvent associée à une
chimiothérapie surtout dans les formes localement avancées. La chirurgie doit être discutée essen-
tiellement en cas d’échec du traitement conservateur initial, de récidives ou de complications se-
condaires au traitement ou devant les formes très évoluées (15, 22, 29).
Pour la plupart des équipes, en particulier en France, la radiothérapie du cancer du canal anal se
déroule en deux séquences (22). Une irradiation externe de 45 à 50 Gy répartie sur 25 séances
pendant 5 semaines est délivrée dans le canal anal et les aires ganglionnaires et inguinales.
Après une période de repos d’une à trois semaine destinée à permettre la régression tumorale et
la cicatrisation des tissus sains irradiés, la deuxième séquence (boost séquentiel) comprend un
complément d’irradiation de 15 à 20 Gy dans la tumeur initiale et les adénopathies atteintes (15,
26). Le complément d’irradiation peut également dans certains cas être réalisé de façon concomi-
tante (boost concomitant) à l’irradiation du grand volume pelvien, en délivrant une dose par fraction
différente selon les différents volumes (14).
Stratégie thérapeutique
En 2010, le Thésaurus national de cancérologie digestive (TNCD) a défini les indications thérapeu-
tique du cancer du canal anal, en fonction du stade de classification TNM (cf. Annexe 1) qui caté-
gorise le degré d’évolution du cancer d’après la taille de la tumeur et son extension au pelvis et
aux organes distants. Les recommandations telles que décrites dans le TNCD sont reportées ci-
dessous (33) :
► Stades T1 N0
La radiothérapie exclusive permettant d’obtenir la conservation du sphincter et un taux élevé de
contrôle loco- régional constitue le traitement de première intention (niveau de preuve A).
► Stade T2 N0 / T2 N1 / T2 N3 / T3
Traitements de références
L’association radio-chimiothérapie est indiquée (niveau de la recommandation : grade A),
qu’elle que soit le stade N1/N3, l’association radio-chimiothérapie concomitante exclusive avec
une association de 5 FU–Mitomycine C reste le traitement de première intention.
Les patients mauvais répondeurs ou dans l’impossibilité de conserver un sphincter fonctionnel se
verront proposer un traitement préopératoire et une amputation abdomino-périnéale.
Options
Radiothérapie exclusive pour les tumeurs « T2 N0 faible » c’est à dire de moins de 3 cm (niveau
de la recommandation : grade B).
Les patients mauvais répondeurs ou dans l’impossibilité de conserver un sphincter fonctionnel se
verront proposer un traitement préopératoire et une amputation abdomino-périnéale.
La réponse à la radiochimiothérapie devant être évaluée au minimum 6 semaines après la fin du
traitement, un délai supplémentaire de 6 semaines est souvent nécessaire avant de décider une
chirurgie.
► Stade T4
L’association radio-chimiothérapie préopératoire suivie 6 semaines plus tard d’une amputation
abdominopérinéale reste le traitement de référence.

12
La chirurgie ne peut être évitée que pour de très rares patients excellents répondeurs aux traite-
ments initiaux conservant un sphincter fonctionnel après le traitement d’induction.
► Tumeurs métastatiques d'emblée
La référence est une chimiothérapie exclusive (niveau de la recommandation : grade D).
Options
Une prise en charge chirurgicale avec une colostomie de décharge peut parfois être indiquée afin
de prendre en charge une incontinence sphinctérienne majeure (niveau de la recommandation :
grade D).
Suivi et surveillance à long terme
Les modalités de suivi des patients traités pour un cancer du canal anal ont été décrits dans plu-
sieurs recommandations de pratique édités par des sociétés professionnelles nationales (33) et
internationales (32, 40-43).
Les recommandations américaines (40, 42), canadiennes (41) et européennes (l’European Society
for Medical Oncology (ESMO), l’European Society of Surgical Oncology (ESSO) et l’European
Society of Radiotherapy and Oncology (ESTRO)) (32) préconisent un début de suivi des patients 6
à 12 semaines après la fin du traitement. Alors que, les recommandations européennes soulignent
que les données suggéreraient plutôt un délai optimal de 26 semaines pour l’obtention d’une ré-
ponse complète.
La durée totale de suivi préconisée par les recommandations américaines (42) et canadiennes
(41) est de 5 ans. Les recommandations européennes ne définissent pas une durée de suivi mais
précisent par ailleurs que 10 % des rechutes surviennent dans les 3 premières années qui suivent
le traitement (32).
1.3 La radiothérapie conformationnelle

Ce chapitre rappelle en préambule les objectifs de la radiothérapie, le contexte général de
l’innovation technologique en radiothérapie. Il souligne la complexité d’utilisation des nouvelles
techniques et les exigences et contraintes qu’elles imposent en matière d’appropriation des tech-
niques par le professionnels et de mise en place de programmes d’assurance qualité. Il décrit la
RTC-3D et la RCMI, les différences principales entre les deux techniques et les exigences spéci-
fiques qui en découlent pour la RCMI.
1.3.1 Préambule
La radiothérapie utilise les radiations ionisantes pour le traitement locorégional des tumeurs.
L’enjeu pour optimiser le traitement étant (44) :
• d’augmenter la dose délivrée à la tumeur afin de cibler la destruction des cellules cancéreuses
tout en diminuant le risque de récidive,
• de réduire la dose délivrée aux tissus sains et aux organes à risque à proximité de la tumeur
pour diminuer la toxicité et les risques de cancers radio-induits ;
• personnaliser le traitement de chaque patient en tenant compte de sa morphologie, de sa pa-
thologie et de sa radiosensibilité.
Au cours des dernières décennies, l‘évolution technologique en radiothérapie s’est significative-
ment accélérée avec l’apparition sur le marché de machines de plus en plus sophistiquées qui
visent à délivrer de façon homogène 100 % de la dose dans 100 % du volume cible et 0 % de
cette dose dans les organes à risque adjacents (11)
Cette évolution a nécessité, la mise au point de systèmes d’imagerie (3D) visant à apporter des
informations plus précises sur le faisceau, sur la dose effectivement délivrée et sur la balistique
des faisceaux afin de mieux faire coïncider le volume irradié et le volume tumoral. Un des objectifs

13
de cette imagerie est de diminuer les marges entre les différents volumes (cf. schéma ci-dessous)
afin de diminuer le volume total irradié, pour cela il s’agit de (2) :
• diminuer les marges entre le volume tumoral macroscopique (GTV) et le volume cible anato-
moclinique (CTV) ;
• diminuer des marges entre le CTV et le volume cible planifié (PTV) ;
• diminuer la marge liée au déplacement du volume cible (ITV) intra ou inter-fractions en amélio-
rant la prise en charge des mouvements d’organes et en contrôlant plus précisément la mise
en place du patient et son repositionnement.
Toutes ces évolutions techniques (machines d’irradiation et imagerie) ont conduit à une complexité
croissante des conditions d’irradiation et à l’intégration d’un nombre important d’informations nu-
mériques et d’opérations associées au pilotage de la machine (44-47).
Si ces évolutions techniques ont contribué, en partie, à améliorer la sécurité des traitements, elles
ont introduit de nouvelles difficultés et de nouvelles contraintes de travail pour ce qui concerne la
maîtrise et l’appropriation des équipements. Selon l’IRSN, du fait d’une augmentation de la virtuali-
té de l’activité (liée aux progrès technologiques - effet « boîte noire »), et d’un renouvellement
rapide des équipements, il existe une plus grande opacité des systèmes (48). Dans un tel con-
texte, une compréhension incomplète, un mésusage des procédures/équipements ou encore un
programme d’assurance qualité inadéquat font partie des situations pouvant affecter le traitement
des patients (45).
1.3.2 Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (RTC-3D)

La RTC-3D est définie comme étant une irradiation transcutanée dans laquelle le volume traité est
adapté au volume cible reconstruit en trois dimensions. La RTC-3D utilise une dose uniforme
d’irradiation avec une distribution de dose qui se conforme à la géométrie de la tumeur (49)
C’est l’association de différents progrès technologiques qui a permis, à la fin des années 1990,
l’avènement de la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle RTC-3D. L’utilisation combi-
née de l’imagerie tridimensionnelle (3D) et des collimateurs multilames motorisés dont le mouve-
ment et la position sont contrôlés par ordinateur a permis l’adaptation de la forme du faisceau de
rayonnement à celle de la tumeur de façon reproductible et avec une précision millimétrique (44).
Le calcul dosimétrique réalisé à l’aide des systèmes de planification de traitement (TPS, Treatment
planning systems) a permis la simulation et donc l’optimisation précise de la distribution de doses
reçues par le volume cible en fonction des configurations d’irradiations prévues (49).
1.3.3 Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle avec modulation

d’intensité (RCMI)
La RCMI est une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle dans laquelle la fluence des
faisceaux est modulée en cours de séance. Le collimateur multilames va permettre de segmenter
plus ou moins finement chaque champ d’irradiation, ce qui n’est pas le cas en RTC-3D où
l’ouverture des lames est constante tout au long de l’irradiation. Le champ d’irradiation est ainsi
décomposé en de multiples segments avec de forts gradients de dose entre les différents seg-
ments (50).
Cette segmentation est obtenue soit en superposant des champs élémentaires statiques soit en
déplaçant de manière dynamique les lames au cours de l’irradiation. Dans ce dernier cas, chacune
des lames est animée par un moteur indépendant et l'ensemble est piloté par ordinateur qui per-
met, grâce à un système de dosimétrie inverse, d'affiner la distribution de la dose (50, 51).
Les intérêts dosimétriques d’une modulation d’intensité consistent en l’obtention d’une distribution
complexe de doses (formes concaves adaptées à l’anatomie), à délivrer de façon plus sélective la
dose prescrite à la tumeur en augmentant la dose dans le volume cible anatomoclinique (CTV) et
en réduisant les doses aux organes à risque habituellement inclus dans le CTV (8, 51-53).

14
Avant de réaliser un traitement par RCMI, les différentes procédures et étapes de planification
suivantes doivent être effectuées (2, 54) :
• Choix du système de contention : La position du patient doit être la mieux adaptée possible au
traitement (confort, reproductibilité, protection des tissus sains) ;
• Acquisition des donnés anatomiques par scanner X (voire IRM) et transfert des images sur le
système de planification du traitement (TPS) ;
• Définition et délimitation des contours correspondant aux volumes tumoraux et aux organes à
risque. Les données sont transférées dans le système de calcul qui va produire les calculs
d’optimisation ;
• Planification optimisée : les doses limites aux organes à risques (contraintes) et les doses au
volume cible (prescription) doivent être précisées :
Optimisation balistique : recherche de la conformation des champs aux structures à irradier avec
les collimateurs mutilâmes (calcul de la position de la table, de l’orientation des faisceaux et de
l’ouverture des lames) ;
Optimisation dosimétrique, utilisation d’un algorithme de calcul de dose qui va donner le nombre
d’Unités Moniteur pour chaque faisceau ;
• Validation du plan de traitement : elle se fait par l’analyse visuelle de la distribution spatiale de
dose, et surtout l’analyse des distributions volumiques de dose en utilisant l’histogramme dose-
volume ;
• Vérification du calcul des Unités Moniteur pour chaque champ et le transfert du plan de traite-
ment vers l’appareil de traitement ;
• Vérification sur fantôme ;
• Délivrance du traitement au patient.
1.3.4 Principales différences entre la RCMI et la RTC-3D

Les principales différences entre la RTC-3D et la RCMI, décrites dans la littérature (5, 50, 55-58)
sont synthétisées dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2. Principales différences entre la RTC-3D et la RCMI

RTC-3D RCMI
Objectifs de dose à la cible et contraintes aux organes
à risque
Dans un premier temps, sont définis par le radiothérapeute
Pas de définition de dose à la tumeur et
les objectifs de dose pour le volume cible et les contraintes
aux organes à risque
de dose pour les organes critiques.
Ceci nécessite une définition précise de la cible et des
organes à risque.
Planification classique « Forward »
Planification inverse
Dans la dosimétrie prévisionnelle classique,
Définition de la dose désirée et recherche a posteriori du
la dose à la tumeur et aux OAR représentent
profil optimal des faisceaux, l'ordinateur calcule les
l'objectif final et non le point de départ du
paramètres de l'irradiation nécessaires pour parvenir aux
plan de traitement.
objectifs définis par le radiothérapeute.
Profil classique des faisceaux connu à
Un logiciel de planification inverse permet par calculs
l’avance et recherche de l’optimisation de la
itératifs d’optimiser la balistique et la fluence des faisceaux
distribution de la dose par rapport à ce profil.
à partir des contraintes prescrites.
Distribution de dose uniforme Distribution de dose hétérogène et complexe
Traite tout le volume cible simultanément. Les techniques de RCMI ne traitent qu'une partie du
Dose uniforme de rayonnement avec une volume cible à un moment donné.
distribution uniforme d’intensité appliquée à La dose est non uniforme, le volume cible peut être traité
tous les volumes de la tumeur. avec plusieurs fractions simultanées d’intensités

15
RTC-3D RCMI
différentes.
Cette décomposition des champs en multiples segments
permet d’obtenir de forts gradients de dose.
La RCMI est capable de générer des distributions de dose
complexes.
Exigences pour la mise en œuvre de la RCMI

Pour sa mise en œuvre, la technique de RCMI, comparée à la RTC 3-D, nécessite :
• tous les outils de la RTC-3D ;
• un système de planification inverse de traitement (logiciel de calcul) ;
• des outils de transferts (réseau) et d’automatisation des traitements ;
• un contrôle qualité rigoureux.
Pour démarrer une activité de RCMI, la maîtrise de la RTC-3D est un prérequis, il est en particulier
indispensable de :
• maitriser les techniques de contention et de repositionnement des patients : la distribution
conformationnelle de la dose et les forts gradients de dose en RCMI imposent une amélioration
de l’immobilisation du patient ainsi que l'évaluation quantitative et un contrôle du mouvement
de la cible et des organes ;
• maitriser les techniques de contourage des volumes cibles et des organes à risque : la RCMI
nécessite une compréhension approfondie de l'anatomie radiologique ainsi que le développe-
ment des représentations 3 et 4-D afin de délimiter correctement à la fois la tumeur, le volume
cible et les organes à risque ;
• définir avec précision les objectifs dosimétriques (dose prescrite et doses limites aux organes à
risque) afin d’éviter le risque d’une dose anormalement élevée aux tissus sains et celui d’une
dose trop faible à la tumeur (8, 58) ;
• mettre en place un système d’assurance qualité spécifique : au regard de ce qui est cité ci-
dessus, l’acquisition des données de base et la validation de l’ensemble des procédures né-
cessaires à la mise en œuvre de la RCMI nécessitent une précision supérieure à celle d’une
radiothérapie conventionnelle et exigent un système d’assurance qualité spécifique, primor-
diale pour la RCMI qui est significativement plus complexe que n’importe quelle autre tech-
nique de radiothérapie.
Le contrôle de qualité spécifique à la RCMI concerne tout d’abord les équipements, notamment le
système de planification inverse et l’accélérateur linéaire d’électrons. Les protocoles sont les mêmes
que pour une RTC-3D, mais les contraintes sont plus strictes et la fréquence des contrôles augmen-
tée ;
Dans son application clinique, la RCMI nécessite également des contrôles de qualité lors des dif-
férentes étapes de sa réalisation (de la préparation du traitement à sa réalisation). Dans toutes ces
étapes, la vérification de la position du patient est un point essentiel et récurrent qui est à vérifier
avant et pendant le traitement (8).
1.3.5 Systèmes actuels de délivrance de la RCMI

RCMI par faisceaux stationnaires
La RCMI par faisceaux stationnaires utilise les lames du collimateur multilames pour moduler le
profil d’intensité de chaque faisceau. Le bras de l’accélérateur reste fixe pendant l’irradiation ; en
général de cinq à neuf faisceaux avec différents angles d’incidence convergents vers un même
point sont utilisés. Le nombre de faisceaux est fonction du niveau des contraintes de doses
imposées au volume cible prévisionnel (PTV), aux organes à risque et aux tissus sains au
voisinage de la tumeur. Plus les volumes cibles présentent une ou des concavités importantes et

16
une proximité des organes à risque, plus le nombre de faisceaux nécessaires pour réaliser une
bonne conformation de la distribution de dose au volume cible augmente (53).
Technique de type « step and shoot »

En RCMI de type step and shoot, la modulation d’intensité résulte de l’addition d’irradiations suc-
cessives réalisées sous plusieurs angles d’incidence à l’aide de faisceaux fixes et homogènes.
Entre deux irradiations successives les lames du collimateur se déplacent pour définir une nou-
velle forme de champ à laquelle est associé un certain nombre d’unités moniteur (UM) à délivrer
(53).
Technique type « sliding window »

En RCMI dynamique de type sliding window : l’irradiation se fait en continu simultanément au
déplacement continu des lames. Le changement de position et la vitesse des lames permettent de
moduler l’intensité en chaque point du volume irradié.
RCMI rotationnelle
Les systèmes de RCMI rotationnelle, associent à la rotation continue du bras, un mouvement con-
tinu des lames du collimateur. Ils permettent de faire varier simultanément : la vitesse de déplace-
ment des lames, la vitesse de déplacement en rotation de la source, le débit de dose et la rotation
du collimateur. Les systèmes de RCMI rotationnelle comprennent l’arcthérapie avec modulation
d’intensité (intensity modulated arc therapy ou IMAT), l’arcthérapie volumétrique avec modulation
d’intensité (volumetric modulated arc therapy ou VMAT). Ils incluent l’arcthérapie dite « hybride »
(HYBRID ARC4) et la RCMI hélicoïdale (TOMOTHÉRAPIE5) (44, 59).
Seules sont traitées dans ce rapport les techniques de RCMI dites « classiques » qui ont fait
l’objet d’une précédente évaluation en 2006. Les autres techniques ne rentrent pas dans le
champ d’évaluation du présent rapport.
1.3.6 Diffusion du traitement du canal anal par RCMI en France

L’Institut national du cancer a publié en 2015 (7), les données issues de l’enquête de
l’Observatoire national de la radiothérapie sur la pratique de la RCMI pour l’année 2013. Le taux
de participation des centres à l’enquête, cabinets privés et établissements publics confondus, était
de 97 % (167 sur 172 centres de radiothérapie).
Quatre-vingt-quatre centres (sur les 151 centres qui ont renseigné l’item) ont déclaré avoir traité le
cancer du canal anal par RCMI en 2013. Il s’agit avec le col de l’utérus de la 3e indication la plus
répandue après respectivement les cancers de la prostate (100 centres) et les cancers des voies
aérodigestives supérieures (93 centres). Par ailleurs, dans près d’un tiers des centres qui ont traité
des patients atteints d’un cancer du canal anal, la RCMI a été utilisée chez 76 à 100 % patients (cf.
Tableau 3).
4
Un traitement par HYBRID ARC combine des arcs dynamiques avec des faisceaux statiques de RCMI avec des inter-
valles spécifiques le long de chaque arc.
5
La TOMOTHERAPY est un appareil dédié à la RCMI, il associe un accélérateur linéaire délivrant une irradiation avec
modulation d'intensité et une fonction scanner intégrée. Le traitement est effectué en mode hélicoïdal : l’accélérateur
effectue une rotation continue dans un anneau pendant que la table de traitement sur laquelle est positionnée le patient
se déplace longitudinalement.

17
Tableau 3. Fréquence d’utilisation de la RCMI dans le cancer du canal anal, d’après l’Institut national
du cancer, 2015 (7)
% des patients traités par RCMI par rapport à

l’ensemble des patients traités pour le cancer Nombre de centre (sur un total de 151 centres)
du canal anal
76 à 100 % 47 (31,1 %)
51 à 75 % 10 (6,6 %)
26 à 50 % 12 (7,9 %)
0 à 25 % 82 (54 %)
1.4 Aspects réglementaires

La RCMI est soumise à plusieurs niveaux de réglementations.
Réglementation relative à la mise sur le marché des dispositifs médicaux
Seuls les dispositifs médicaux marqués CE par leurs fabricants au titre de la directive européenne
93/42/CEE (60), sont susceptibles de pouvoir être achetés en vue de constituer une installation de
radiothérapie ou un élément de cette installation (61). Les équipements utilisés en radiothérapie
sont aujourd’hui des dispositifs médicaux classe IIb6. Toutefois, des initiatives sont en cours afin
de reclasser les équipements de radiothérapie en classe III ce qui correspond au plus haut niveau
de risque (62).
Réglementation relative à l’autorisation d’utiliser des dispositifs de radiothérapie
externe
L’utilisation des dispositifs de radiothérapie externe émettant des rayonnements ionisants néces-
site une double autorisation (61) :
• L’autorisation d’activité de traitement du cancer accordée par l’agence régionale
d’hospitalisation en vertu de l’article L. 6122-1 du code de la santé publique, dans les condi-
tions prévues aux articles R. 6123-86 à R. 6123-89, R. 6123-93 et D. 6124-133 du même code.
• L’autorisation d’utilisation d’accélérateurs d’électrons à usage médical prévue par l’article L.
1333-4 du code de la santé publique. Cette autorisation est délivrée par l’Autorité de sûreté
nucléaire (ASN) dans les conditions prévues par les articles R. 1333-23 et suivants du même
code.
Réglementation applicable en matière de contrôle de qualité et de contrôle de
radioprotection des dispositifs
Les installations de radiothérapie externe sont soumises à un double régime de contrôle. Celui
prévu par l’article L. 5212-1 du code de la santé publique et les articles R. 5212-25 à R. 5212-35,
en vertu de l’arrêté du 3 mars 2003 (63), sur l’ensemble des dispositifs médicaux utilisés pour la
réalisation des actes de radiothérapie.
Ce contrôle est à la fois, interne, réalisé par l’exploitant des dispositifs ou sous sa responsabilité
par un prestataire externe de son choix et externe, réalisé par un organisme de contrôle indépen-
dant agréé par l’ANSM. Dans les 2 cas les contrôles sont réalisés selon des modalités fixées par
décisions du directeur général de l’ANSM. Le contrôle de qualité des dispositifs médicaux a pour
objet le contrôle des caractéristiques et performances de ces dispositifs.
L’installation de radiothérapie externe est également soumise aux contrôles de radioprotection
prévus par l’article R. 231-84 du code du travail (61).
6
L’annexe IX de la directive 93/42/CEE (60) définit les critères de classification des DM en 4 classes, en fonction du
caractère invasif, de la durée d’exposition du patient et de la localisation anatomique. Cette classification a vocation à
proportionner le niveau de contrôle avant mise sur le marché.

18
Réglementation applicables en matière de matériovigilance et de radioprotection

• La déclaration d’événement significatif de radioprotection (ESR) survenus en radiothérapie à
l’Autorité de sûreté de nucléaire (ASN), ainsi qu’au Directeur général de l’Agence Régionale de
Santé dès lors qu’un patient impliqué: articles L.1333-3 et R.1333-109 du CSP ;
• La déclaration des incidents de matériovigilance mettant en cause un dispositif médical de
radiothérapie à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
(ANSM) : articles L.5212-2 et R.5212-14 du CSP.
1.5 Conditions actuelles de la prise en charge par l’Assurance maladie

1.5.1 Pour la RCMI
Tableau 4. Actes de RCMI inscrits à la CCAM
Code Texte
Séances d'irradiation externe avec modulation d'intensité

17.4.2.2
Comprend : irradiation externe avec modulation d'intensité par collimateur multilames
Séance d'irradiation externe par accélérateur linéaire avec modulation d'intensité, sans
contrôle de la position de la cible
Radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI), sans guidage
ZZNL050
Indication : tumeur de la tête et du cou lorsqu'une protection des glandes salivaires est
nécessaire ; tumeur du rachis ; tumeur de la base du crâne et de la voute, à l'exclusion
de gliome de haut grade
Séance d'irradiation externe par machine dédiée produisant des photons avec
modulation d'intensité et contrôle de la position de la cible par imagerie (IGRT)
ZZNL051 Indication : tumeur de la tête et du cou lorsqu'une protection des glandes salivaires est
nécessaire ; tumeur de la prostate ; tumeur du rachis ; tumeur de la base du crâne et de
la voute, à l'exclusion de gliome de haut grade ; irradiation corporelle totale
Séance d'irradiation externe par accélérateur linéaire avec modulation d'intensité, avec
contrôle de la position de la cible
À l'exclusion de : séance d'irradiation externe par machine dédiée produisant des pho-
tons, avec modulation d'intensité par collimateur multilames et contrôle de la position de
ZZNL054 la cible par imagerie (ZZNL051)
Indication : tumeur de la tête et du cou lorsqu'une protection des glandes salivaires est
nécessaire ; tumeur de la prostate ; tumeur du rachis ; tumeur de la base du crâne et de
la voute, à l'exclusion de gliome de haut grade
Source : Ameli, CCAM version 39 applicable au 1er janvier 2015
Tableau 5. Liste des GHM dans le cadre de la RCMI
Code Texte
28Z18Z Radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité, en séances
28Z19Z Préparations à l’irradiation externe par RCMI ou techniques spéciales
Source : Manuel des GHM - Version 11d du 1er mars 2012

19
1.5.2 Pour la radiothérapie conventionnelle

Sont exclus ici les actes liés à la préparation à une irradiation externe.
Tableau 6. Actes pour une irradiation externe « standard » inscrits à la CCAM
Code Texte
17.4.2.1 Séances d'irradiation externe
Séance d'irradiation externe par accélérateur linéaire de puissance égale ou supérieure à 5

ZZNL048 mégavolts (MV), équipé d'un collimateur multilames

ZZNL053
mégavolts (MV), sans système de contrôle du positionnement
Séance d'irradiation externe par machine de puissance inférieure à 5 mégavolts (MV)
ZZNL061 Séance d'irradiation de contact de lésion cutanée À l'exclusion de : séance d'irradiation de
contact endocavitaire (ZZNL066)
mégavolts (MV), équipé d'un système de repositionnement
ZZNL062 À l'exclusion de : séance d'irradiation externe par accélérateur linéaire de puissance égale ou
supérieure à 5 mégavolts (MV), équipé d'un système de repositionnement guidé par imagerie
(IGRT) (ZZNL063)
Séance d'irradiation externe par accélérateur linéaire de puissance égale ou supérieure à
ZZNL063
5 mégavolts (MV), équipé d'un système de repositionnement guidé par imagerie (IGRT)

ZZNL064
5 mégavolts (MV), équipé d'imagerie portale

ZZNL065
5 mégavolts (MV), équipé d'un collimateur multilames et d'imagerie portale
Source : Ameli, CCAM version 39 applicable au 1er janvier 2015
Tableau 7. Liste des GHM pour irradiation externe « standard »
Code Texte
28Z23Z Techniques complexes d'irradiation externe avec repositionnement, en séances
28Z24Z Techniques complexes d'irradiation externe sans repositionnement, en séances
28Z25Z Autres techniques d'irradiation externe, en séances
Source : Manuel des GHM - Version 11d du 1er mars 2012

20
1.6 Nomenclatures et prise en charge à l’étranger

1.6.1 Identification dans les nomenclatures étrangères
Tableau 8. Libellés identifiés dans les nomenclatures étrangères pour une irradiation par RCMI
Nomenclature Code Libellé

IMRT Treatment Planning
77301 Intensity modulated radiotherapy plan, including dose volume
histograms for target and critical structure partial tolerance
specifications
Multileaf collimator (MLC) device(s) for intensity modulated radiation
77338
therapy (IMRT), design and construction per IMRT plan
Américaine 77385
(CPT 2015) IMRT Treatment Delivery
(New code
Intensity modulated radiation treatment delivery (IMRT), includes
effective
guidance and tracking, when performed; simple
01/01/15)
77386
(New code Intensity modulated radiation treatment delivery (IMRT), includes
effective guidance and tracking, when performed; complex
01/01/15)
Dosimetry for Intensity Modulated Radiotherapy treatment plan using
7
MBS 155XX CT image volume dataset(s). The planning process must include the
following
Australienne
(MBS) Radiation oncology treatement with IGRT imaging facilities utilising an
8 Intensity Modulated Treatment Delivery (Fixed or
MBS 152XX
Dynamic Gantry) Mode at each attendance at which treatment is given
using a IMRT Plan (in association with MBS Item XXXX)
Traitement par irradiation externe
Belge (INAMI 444452 Honoraires supplémentaires lors de la prestation 444393 - 444404
2014) (premier planning) pour le calcul de la dose individuelle avec utilisation
444463
d'un programme de modulation d'intensité pour irradiation avec un
collimateur multilames chez des patients de catégorie 3 ou 4
9
08564 Radiothérapie avec modulation d’intensité
Québécoise
(RAMQ 2013) Radiothérapie avec modulation d’intensité par planification
08504
inverse
1.6.2 Prise en charge à l’étranger

Une recherche manuelle a identifié plusieurs documents de polices d’assurances santé améri-
caines qui remboursaient le traitement du cancer anal par RCMI, en 2014 et 2015. Les conclusions
qui ont motivé la décision de prise en charge de quatre des principales compagnies américaines
sont présentées ci-dessous :
7 8
, Une note de cadrage concernant la RCMI a été publiée par l’agence australienne d’évaluation des technologies de
santé : Medical Services Advisory Committee (MSAC) : Assessment 1182 - The use of Intensity Modulated Radiation
Therapy (IMRT) and Image Guided Radiation Therapy (IGRT) in the treatment of cancer.
9
L’acte codé 08504 et l’acte codé 08564 sont mutuellement exclusifs.

21
• Selon HealthNet (64) : « le traitement par RCMI est « médicalement nécessaire pour le cancer
du canal anal » ;
• Selon Excellus (65) : « La RCMI est considérée comme étant utile et donc médicalement ap-
propriée pour les personnes ayant un cancer du canal anal » ;
• Selon BlueCrosss BlueShield of North Carolina (BCBSNC) (66) : « La RCMI peut être considé-
ré comme une approche de radiothérapie médicalement nécessaire pour les patients avec un
cancer de l'anus / canal anal »10 ;
• Selon UnitedHealthcare (67) : «La RCMI est prouvée, elle est médicalement nécessaire pour
traiter les sites primitifs du cancer anal ».
1.7 RCMI dans le cancer du canal anal

1.7.1 Intérêts revendiqués
La tolérance aigüe, en particulier muqueuse et cutanée, de l’association radiochimiothérapeutique
utilisée dans le traitement des cancers du canal anal est souvent mauvaise, compte tenu des
larges volumes de tissus radiosensibles devant être irradiés (6).
Sur un plan balistique, la RCMI permettrait une bonne couverture du volume cible en forme de U,
qui comprend le canal anal et les aires ganglionnaires inguinales, iliaques internes et externes
(30). Elle permettrait de délivrer une dose homogène sur le volume cible tout en préservant
l’intestin grêle, le gros intestin, les têtes iliaques et les têtes fémorales (26). Elle permettrait égale-
ment le traitement des patients présentant une atteinte ganglionnaire lomboartique, les techniques
classiques irradiant de larges volumes pelviens et abdominaux s’accompagnent d’une toxicité plus
importante (17, 30).
Ainsi, l’intérêt clinique potentiel de l’utilisation de la RCMI dans le cancer du canal anal, résiderait
dans la diminution des toxicités aigües et tardives d’ordre gastro-intestinal, cutané, uro-génital et
hématologique (notamment dans le cas d’une chimiothérapie concomitante).
La toxicité aigüe peut nécessiter une interruption de l’irradiation ou une diminution des doses de
chimiothérapie, ce qui dans les deux cas est potentiellement délétère pour le contrôle tumoral qui
reste l’objectif principal du traitement. En diminuant la toxicité aigüe, la RCMI permettrait de réduire
les interruptions de traitement et améliorerait ainsi l’efficacité (17, 26, 27).
Par ailleurs, sous réserve d’une délinéation adéquate, la RCMI offrirait la possibilité d’escalade de
dose, elle permettrait potentiellement un meilleur contrôle locorégional de la tumeur sans augmen-
ter le risque de complications liées au traitement (12, 17, 25, 27, 30).
1.7.2 Difficultés potentielles

L’une des difficultés de la RCMI, dans le traitement du cancer du canal anal, est le mouvement des
organes dans la région pelvienne. Les structures pelviennes peuvent varier en forme, en taille et
en position pendant et entre les séances d’irradiation. Ces variations sont dues à la respiration et
au remplissage et la plénitude de la vessie et du rectum qui modifient la position quotidienne des
OAR (intestin grêle, rectum, vessie et os pelvien) (23). L’utilisation de fortes doses avec un gra-
dient de doses étroit, signifie qu’un changement dans le positionnement du patient ou une erreur
de définition de la cible ou des volumes de traitement risquent d’induire un sous-dosage de la
tumeur avec l'échec clinique qui en résulte ou déplacer le volume cible en dehors de la région des
doses élevées et y substituer un organe à risque (12, 13, 23, 31). La RCMI nécessite par consé-
quent une délinéation minutieuse et précise des volumes cibles et des zones à risque.
10
L’acte est remboursé depuis mai 2010,

22
Méthode d’évaluation
La méthode d’évaluation utilisée dans ce rapport par la HAS repose sur :
• l’analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique ;
• la position argumentée de professionnels de santé et de représentants de patients réunis dans
un groupe de travail ;
• la consultation de parties prenantes.
1.8 Recherche et sélection documentaire

1.8.1 Bases automatisées de données bibliographiques
Recherches sur bases
de données • Medline
11
Recherches • Sites internet d’agence d’évaluation de technologies de santé ; site internet

12
complémentaires d’organismes professionnels ; références des publications identifiées
• Recherche initiale sur Medline : 01/01/2006 au 16/01/2012. Une veille

bibliographique a été conduite au-delà. Les périodes de veille étaient :
13 02/2012 ; 04/2012 ; 09/2012 ; 01/2013 ; 04/2013 ; 06/2013 ; 07/2013;
Période de recherche
01/2015 ;
• Recherche initiale sur sites internet : 02/2012 ; 03/2012. Une veille biblio-
graphique a été conduite en 01/2015
1.8.2 Critères de sélection (formulation PICOTS14)

Études cliniques
Patient • Sujets présentant un cancer du canal anal
Intervention • Radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité
Comparateur • Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (RTC-3D)
• Sécurité clinique : diminution des effets secondaires (aigus et tardifs), de

15
grade 3 à 4 selon le CTCAE (cf. annexe 2) au niveau des organes à
Critères de jugement risque
(cliniques) • Efficacité clinique : contrôle tumoral, taux de survie globale, taux de réci-
dive, taux de rechute, taux d’échec, survie sans progression, survie sans
maladie, survie sans colostomie
Délai de suivi • Aucun critère de délai n’a été imposé
• En priorité : étude comparative randomisée et revue systématique ;

Schéma d’étude • A défaut : études comparatives non randomisées, études prospectives ;
• A défaut : études rétrospectives, série de cas
11
L’équation de recherche est présentée en annexe 3.
12
La liste des sites consultés ainsi que les résultats sont présentés en annexes 4 et 5.
13
Cette période de recherche documentaire vise à actualiser l’évaluation publiée en décembre 2006 par la HAS.
14
Acronyme pour « Patient, Intervention, Comparator, Outcome, Time, Study design ».
15
Common Terminology Criteria for Adverse Events.

23
Recommandations, guidelines, rapports de technologie de santé
Documents traitant de la RCMI dans le cancer du canal anal en pratique

Recherche spécifique
courante
Critère d’inclusion Documents statuant sur la place de la RCMI dans le cancer du canal anal
1.8.3 Diagramme de sélection bibliographique

L’ensemble du processus de sélection est résumé dans le schéma ci-dessous. Ce diagramme
inclut les critères d’exclusion des études (cf. Figure 1).
Résultats
Au total, 15 documents ont été retenus pour répondre aux questions du champ de l’évaluation. Les
documents non sélectionnés sont présentés avec motifs d’exclusion en annexe 6. Ces documents
proviennent soit de la recherche manuelle16, soit de la deuxième étape de sélection bibliogra-
phique.
Les documents sélectionnés sont les suivants :
Études comparatives
• 4 études comparatives rétrospectives avec contrôle historique (68-71) ;
Etudes non comparatives

• 1 série de cas prospective (72) ;
• 6 séries de cas rétrospectives (73-78) ;
Recommandations
• 4 recommandations (32, 40, 79, 80).
16
Cette recherche comprend la recherche de références à l’aide des listes bibliographiques des articles.

24
Figure 1. Processus de sélection bibliographique et synthèse des résultats
Recherche bibliographique
Medline Sites internet et autres Veille
Titres et résumés Articles in extenso Résumés et articles in extenso

n = 173 n = 23 n = 45
Première étape de sélection
Publications sélectionnées (in extenso) Publications non sélectionnées

n = 26 n = 215
Type de documents sélectionnés Motifs d’exclusion (cf. annexe 6 pour la liste des 18
– 22 études originales publications issues de la recherche manuelle et non
sélectionnées)
– 4 recommandations
– Ne traite pas du champ d’évaluation
– Ne statue pas sur la place de la RCMI
– Documents type étude de cas, revues
narratives, lettres, commentaires,
éditoriaux
Deuxième étape de sélection (uniquement sur articles in extenso)
Publications sélectionnées Publications non sélectionnées

n = 15 n = 11
Type de documents retenus avec extraction des Motifs d’exclusion (cf. annexe 6 pour la liste des 11
données publications non sélectionnées)
– 1 série prospective – Ne traite pas du champ d’évaluation
– 10 séries de cas rétrospectives (dont 4 – Résultats groupés (i.e. cancers pelviens)
avec contrôle historique) – Publications traitant des applications
– 4 recommandations particulières de la RCMI
Synthèse
n = 15 documents avec extraction des données
n = 11 études originales n = 4 recommandations
Pour traiter les questions principales portant sur la Pour apprécier l’utilisation de la RCMI pour traiter le
sécurité et de l’efficacité cliniques de la RCMI dans le cancer du canal anal dans la pratique courante
cancer du canal anal

25
1.8.4 Études cliniques en cours
• Évaluation médico-économique comparant la Radiothérapie Conformationnelle avec

Modulation d’Intensité (RCMI) réalisée par, Tomothérapie Hélicoïdale (HI ART) et Arc thérapie
dynamique (RAPIDARC, VMAT) dans les cancers pelviens avec irradiation ganglionnaire
(prostate, col utérin, canal anal)
Étude française, promoteur Centre René Gauducheau, référence clintrials.com NCT01325961,
120 patients à recruter, date de fin 2015.
Il s’agit d’une étude comparative, non randomisée, multicentrique, dont l’objectif principal est
d’évaluer les différences de coût entre deux techniques de RCMI dans le cancer de la prostate, du
col de l’utérus et du canal anal. Parmi les critères secondaires d’évaluation, se trouvent des para-
mètres cliniques tels que la toxicité au niveau de la peau et de la muqueuse et les facteurs pronos-
tiques de toxicité et d’efficacité.
• Functional Outcomes Following Anal Cancer Treatment (FOFACT)

Étude américaine, promoteur Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, référence
clintrials.com NCT01853059, 18 patients à recruter, date de fin prévue aout 2014.
Il s’agit d’une étude prospective observationnelle dont l’objectif primaire est de mesurer la qualité
de vie chez des patients atteints d’un cancer du canal anal et traités par RCMI et chimiothérapie
concomitante.
• BrUOG 276 : A Phase I/II Evaluation of ADXS11-001, Mitomycin, 5-fluorouracil (5-FU) and
IMRT for Anal Cancer
Étude américaine, promoteur Brown University, référence clintrials.com NCT01671488, 25 patients
à recruter, date de fin prévue mai 2018.
Il s’agit d’une étude de phase I/II dont l’objectif est d’évaluer chez les patients atteints d’un cancer
anal et traités par ADXS11-001 Mitomycine, 5-FU et RCMI, le nombre d'événements indésirables
et le taux de réponse clinique complète à 6 mois.
1.9 Groupe de travail

1.9.1 Constitution
Pour constituer le groupe de travail, les différentes spécialités suivantes ont été sollicitées pour
participer à cette évaluation effectuée de façon concomitante avec celle du col de l’utérus17 : radio-
thérapie, physique médicale, oncologie médicale, radiologie, médecine générale, gynécologie
chirurgicale, gynécologie médicale, gastroentérologie, chirurgie digestive, et coloproctologie.
Le groupe de travail a été constitué par des professionnels de santé, indiqués par les organismes
professionnels suivants :
• Collège français de chirurgie générale, viscérale et digestive :
Fédération de chirurgie viscérale et digestive (FCVD) ;
Société française de chirurgie viscérale et digestive (SFCD) ;
• Collège national des gynécologues et des obstétriciens français (CNGOF) ;
• Conseil national professionnel d’hépato-gastroentérologie (CNP-HGE) :
Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD) ;
Société nationale française de coloproctologie (SNFCP) ;
17
Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité dans le cancer du col de l’utérus (évaluation terminée,
rapport publié et consultable sur le site de la HAS (3) (www.has-sante.fr).

26
Société nationale française de gastroentérologie (SNFGE) ;

• Conseil national de cancérologie :
Fédération française des oncologues médicaux (FFOM) ;
Société française de radiothérapie oncologique (SFRO) ;
Société française de chirurgie oncologique (SFCO) ;
• Fédération nationale des collèges de gynécologie médicale (FNCGM) ;
• Société de chirurgie gynécologique et pelvienne (SCGP) ;
• Société française d'oncologie gynécologique (SFOG) ;
• Société française de physique médicale (SFPM) ;
• Société française de radiologie (SFR).
Le Collège de la médecine générale, avait également été sollicité mais n’a pas indiqué de noms.
Le groupe de travail a été complété par des représentants associatifs :
• Association nationale des malades du cancer de la prostate (ANAMACaP) ;
• Collectif K.
1.9.2 Composition
Les membres ayant participé au groupe de travail sont :
• Monsieur le Professeur David AZRIA, Oncologue radiothérapeute, Institut du Cancer de Mont-
pellier, Montpellier, Hérault ;
• Madame Fabienne BIDAULT, Radiophysicienne, Centre Georges François Leclerc, Dijon,
Côte-d’Or ;
• Monsieur le Docteur Pierre Etienne CAILLEUX, Oncologue radiothérapeute, SCP CAILLEUX &
BRETAUDEAU-CORT37, Chambray-les-Tours, Indre-et-Loire ;
• Monsieur le Professeur Olivier CHAPET, Oncologue radiothérapeute, Centre hospitalier Lyon
Sud HCL, Pierre Bénite, Rhône ;
• Madame le Docteur Frédérique CVITKOVIC, Oncologue médical, Institut Curie Hôpital René
Huguenin, Saint-Cloud, Hauts-de-Seine ;
• Monsieur le Docteur Jérôme DELEFORTRIE, Gynécologue obstétricien, Polyclinique de
l'Atlantique, Saint-Herblain, Loire-Atlantique ;
• Monsieur le Docteur Eric FRANCOIS, Oncologue médical, Centre Antoine Lacassagne, Nice,
Alpes-Maritimes ;
• Monsieur le Professeur Jean-Pierre GERARD, Oncologue radiothérapeute, Centre Antoine
Lacassagne, Nice, Alpes-Maritimes ;
• Monsieur le Docteur Frédéric GUYON, Gynécologue obstétricien, Institut Bergonié, Bordeaux,
Gironde ;
• Monsieur Grégory HANGARD, Radiophysicien, Institut Claudius Regaud, Toulouse, Haute-
Garonne ;
• Madame le Docteur Pascale MARIANI, Chirurgien digestif, Institut Curie, Paris ;
• Monsieur le Docteur Jean MENARD, Radiothérapeute, Hôpital Saint-Louis, Paris ;
• Monsieur Jacques MOREAU, Vice-Président ANAMACaP, Laval, Mayenne ;
• Monsieur le Professeur Yann PARC, Chirurgien digestif, Hôpital Saint-Antoine, Paris ;
• Monsieur le Docteur Benjamin SCHIPMAN, Oncologue radiothérapeute, Hôpital privé Sainte-
Marie, Chalon-sur-Saône, Saône-et-Loire ;
• Madame Françoise SELLIN, Vice-Présidente Collectif K, Paris ;
• Monsieur le Docteur Vincent SERVOIS, Radiologue, Institut Curie, Paris ;
• Madame le Docteur Estelle WAFO, Gynécologue obstétricienne, Centre Hospitalier de Marne-
la-Vallée, Jossigny, Seine-et-Marne.

27
1.9.3 Déclaration d’intérêts

Les déclarations publiques d’intérêts (DPI) des membres du groupe de travail ont toutes été analy-
sées selon le « Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des conflits d’intérêts » de la HAS
(81). Aucun des membres du groupe de travail n’a déclaré d’intérêt majeur en relation avec le sujet
de cette évaluation. Ces DPI sont consultables sur le site de la HAS (www.has-sante.fr).
1.9.4 Recueil de la position argumentée du groupe de travail

Le groupe de travail s’est réuni le 26 avril 2013 (cf. participants 2.2.2), le compte rendu in extenso
de la réunion est intégré dans la rubrique « recueil de la position des experts » (cf. chapitre 5). Il
restitue les échanges qui ont eu lieu entre les différents intervenants, les avis exprimés, notam-
ment sur l’analyse de la littérature, la place qu’occupe ou que devrait occuper la RCMI, en France,
dans le traitement du cancer du canal anal. Il a été validé par tous les membres du groupe de
travail, à l’exception d’un seul expert.
En fin de réunion, un questionnaire relatif à la méthode d’interrogation du groupe de travail (ques-
tionnaire d’auto-évaluation) a été complété par les différents participants. Le questionnaire et la
synthèse des réponses des participants sont reportés en annexe 10 de ce document.
1.10 Audition des parties prenantes

1.10.1 Justification de l’intégration de cette étape au processus général d’évaluation
La décision de réaliser une audition des parties prenantes est intervenue pendant le processus
d’évaluation, à l’issue de la réunion du groupe d’experts. Cette modalité supplémentaire
d’interrogation des professionnels s’est substituée à l’étape « groupe de lecture », initialement
prévue et validée par le collège de la HAS, lors de la phase de cadrage de ce sujet (4). Cette déci-
sion a été motivée par une position ferme des experts du groupe de travail, qui devant l’absence
de données cliniques robustes (études prospectives comparatives) ont avancé, sur la base de leur
expérience, les arguments suivants :
1. la réalisation d’études cliniques comparatives RCMI vs RTC-3D n’est pas nécessaire pour
prouver que la RCMI fait mieux en termes de sécurité que la RTC-3D.
• Les experts partent du raisonnement physique que la technique de RCMI permet : de mieux
délivrer les doses choisies aux organes cibles, de s’adapter aux volumes concaves et de dimi-
nuer l’irradiation aux organes avoisinants. Ces améliorations dosimétriques permettraient d’en
tirer une conclusion sur les bénéfices attendus pour les patients, sans pour autant nécessiter la
réalisation d’études cliniques ;
• les connaissances de la RTC-3D sont transposables à la RCMI et il n’y a pas lieu de faire des
études comparatives contrôlées.
2. la réalisation d’études cliniques comparatives RCMI vs RTC-3D pour les cancers du canal
anal est difficile pour plusieurs raisons :
• hétérogénéité des patients (stades de cancer et comorbidités) ;
• difficulté à recruter un nombre suffisant de patients pour assurer la puissance statistique né-
cessaire ;
• le postulat que la RCMI améliore le ratio risque/bénéfice pour les patients rend difficile, sur le
plan éthique, de proposer des études cliniques comparatives ;
• la réalisation d’études cliniques prendrait un temps trop important et les résultats intervien-
draient après la diffusion de la RCMI, voire après l’émergence de technologies encore plus
performantes ;
• difficulté à trouver un financement pour les études contrôlées.
3. la réalisation d’études cliniques comparatives RCMI vs RTC-3D organe par organe n’est pas
nécessaire ; il faut considérer les organes de la région pelvienne dans leur ensemble :

28
• il existe aujourd’hui suffisamment de données cliniques sur la prostate, notamment en termes

de sécurité, pour permettre une extrapolation aux effets indésirables potentiels de toute la ré-
gion pelvienne.
La HAS a jugé nécessaire de discuter ces différents arguments, dans le cadre d’auditions des
principales sociétés savantes et institutions concernées (la Société française de radiothérapie
oncologique (SFRO), la Société française de physique médicale (SFPM), l’Autorité de sûreté nu-
cléaire (ASN), l’Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire (IRSN) et la Société française de
radioprotection (SFRP).
L’interrogation de ces différentes parties prenantes avait, outre l’objectif d’apporter à la HAS un
éclairage sur les différents arguments évoqués plus haut, celui d’engager une réflexion plus large
sur l’évaluation des progrès technologiques en radiothérapie. Cette réflexion commence par la
définition :
• du caractère incrémental ou innovant d’une nouvelle technologie ;
• des standards d’évaluation selon les différents cas ;
• de la place des études dosimétriques dans l’évaluation d’une nouvelle technologie ;
• de la place des études cliniques dans l’évaluation d’une nouvelle technologie.
1.10.2 Méthode de consultation des parties prenantes

Chacune des parties prenantes a été sollicitée pour désigner un représentant. Les auditions se
sont déroulées entre le 13 mars et le 26 juin 2014 dans les locaux de la HAS. Les représentants
de la SFPM et de la SFRO ont été entendus dans le cadre d’auditions individuelles de 2 heures
environ. Les représentants de l’ASN, de l’IRSN et de la SFRP, en raison de leurs préoccupations
communes pour la sûreté nucléaire et la radioprotection, ont été réunis au sein d’une même audi-
tion de 3 heures environ.
Les questions abordées, au cours des auditions ont été préalablement adressées aux différentes
instances (cf. annexe 11).
Chacune des auditions a fait l’objet d’un compte rendu qui a été adressé à la personne auditionnée
pour qu’elle puisse en vérifier la conformité avec ses propos. Les comptes rendus in extenso sont
disponibles en annexes 12, 13 et 14.
Une synthèse des principaux éléments de réponse, apportés par les différentes instances, figure
en chapitre 6 de ce document.

29
Sécurité et efficacité cliniques de la RCMI dans le cancer

du canal anal
1.11 Présentation des études

Les 11 études sélectionnées et analysées ont évalué la sécurité et/ou l’efficacité clinique de la
RCMI dans le cancer du canal anal (cf. Tableau 17, Annexe 7). Parmi ces 11 études, 4 études (68-
71) ont rapporté de manière rétrospective des données comparatives (contrôle historique), avec
une autre technique de radiothérapie. Dans ce rapport, il a été entendu par radiothérapie conven-
tionnelle (RC), l’ensemble des techniques de radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle
sans modulation d’intensité.
Le schéma des études analysées, leurs effectifs et la période de recrutement des patients sont
décrits ci-dessous :
Schéma d’étude Effectifs Période de recrutement

Études rétrospectives comparatives
RC : 1991-2007 ; RCMI : 2005-
Dasgupta et al., 2013 (69) N = 45 (RCMI) ; N = 178 2010
Chuong et al., 2013 (68) (RC) RC et RCMI : 2000-2011 ;
18
Dewas et al., 2012 (70) N = 52 (RCMI) ; N = 37 (RC) RC : 2004-2018 ; RCMI : 2004-

Bazan et al., 2011 (71) N = 24 (RCMI) ; N = 27 (RC) 2010
N = 29 (RCMI) ; N = 17 (RC) RC : 1993-2002 ; RCMI : 2003-
2009
Série de cas prospective
Han et al., 2014 (72) N=58 2008-2010
Séries de cas rétrospectives

Call et al., 2014 (73) N = 148 NR
Mitchell et al., 2014 (74) N = 82 2007-2011
DeFoe et al., 2012 (75) N = 78 2003-2009
Vieillot et al., 2012 (76) N = 39 2007-2011
Pepek et al., 2010 (77) N = 47 2006-2008
Salama et al., 2007 (78) N = 53 2000-2006
RC : radiothérapie conventionnelle.
1.12 Description des études

1.12.1 Caractéristiques démographiques
Sur les 11 études, 9 sont originaires d’Amérique du Nord (8 USA et 1 Canada) (68, 69, 71-75, 77,
78) et 2 sont françaises (70, 76). L’âge médian des patients dans les études était compris entre 55
et 61 ans et correspond à celui de la population habituellement atteinte par ce cancer. La popula-
tion féminine était dominante dans l’ensemble des études avec un taux compris entre 53 % et
79,5 % (soit un sex-ratio femme/hommes compris entre 1.14 et 3.87), à l’exception de l’étude de
Bazan et al. (71) qui comptait 47 % de femmes (cf. Annexe 8, Tableau 18).
18
Dans cette étude la période de recrutement de chaque série (RC ou RCMI) n’a pas été précisée.

30
1.12.2 Caractéristiques cliniques et histopathologiques

La répartition histologique constatée dans les études paraît refléter celle qui est décrite dans la
littérature (cf. § 1.2.2), les cancers prédominants sont les carcinomes épidermoïdes. Ils représen-
taient 100 % des cas étudiés dans 6 études, 64 % et 84 % dans deux autres études, les trois der-
nières études ne renseignaient pas cette donnée (cf. Annexe 8, Tableau 18).
Les taux d’atteinte ganglionnaire étaient très variables selon les études (cf. Annexe 8, Tableau
18) :
• 31,1 à 76 % des patients ne présentaient pas d’envahissement ganglionnaire N0 ;
• 9 à 40 % patients avaient un envahissement ganglionnaire N1 ;
• 6,4 à 22 % des patients avaient un envahissement ganglionnaire N2 ;
• 3 à 10,8 % des patients avaient un envahissement ganglionnaire N3.
Concernant le stade des cancers, défini d’après la taille de la tumeur et son extension au pelvis et
aux organes distants (cf. Annexe 1), la répartition était hétérogène dans les études. Les patients
étaient atteints d’un cancer allant du stade I au stade IV. L’incidence du stade I était comprise
entre 5 et 13 % avec une valeur médiane19 toutes études confondues de 9 %. Les stades II et III
étaient les plus fréquents avec une incidence médiane20, toutes études confondues, respective-
ment de 44,9 % (20-58) et de 37 % (20,6-70). Seules trois études ont inclus des patients au stade
IV, avec des incidences de 2, 6 et 7 %. Trois études ne renseignaient pas cette donnée (cf. An-
nexe 8, Tableau 18).
L’incidence des patients VIH positifs était variable, elle était comprise entre 6 et 19 % selon les
études (cf. Annexe 8, Tableau 18).
1.12.3 Interventions
Chirurgie antérieure
Trois séries de cas comptait des patients chez lesquels une chirurgie pré-irradiation avait été réali-
sée, 25 % dans l’étude de Mitchell et al., 2014 (74), 33 % (3 patients) dans l’étude de Vieillot et al.,
2012 (76) et 33 % dans l’étude de Pepek et al., 2010 (77).
Radiothérapie
• L’irradiation par RCMI
Les modalités et les doses médianes d’irradiation sont très variables d’une étude à l’autre. Les
doses médianes totales sont, en règle générale, adaptées au stade tumoral et sont comprises
entre 45 et 59,4 Gy. Le schéma de fractionnement et les doses par fraction sont très variables
d’une étude à l’autre (cf. Annexe 8, Tableau 19).
Trois études ont opté pour une fraction de dose fixe et une augmentation du nombre de fractions
en fonction du stade du cancer, il s’agit des études de Han et al. (72) et Pepek et al. (77) (1,8
Gy/fraction) et de l’étude de Mitchell et al. (74) (2 Gy/fraction).
Deux études ont utilisé une modalité de traitement avec un nombre de fraction standard (25 frac-
tions) et des doses par fraction qui varient en fonction de la dose totale à distribuer. Il s’agit de
l’étude de Bazan et al. (71) qui a utilisé des doses de 1,6 et 1,8 Gy par fraction et de l’étude de
Salama et al. (78) qui a utilisé 3 différentes doses 1,65, 1,8 et 2 Gy.
Deux autres études ont opté pour un schéma faisant varier simultanément la dose par fraction et le
nombre total de séances (fractions), il s’agit des études de Dasgupta et al. (69) et de Vieillot et al.
(76). Dans la première, 3 différentes doses par fractions (1,8 ; 2 et 2,12 Gy) ont été utilisées avec
19 20
, Calculée à partir des valeurs brutes des études.

31
un nombre total de fractions de 25 ou de 28 selon la dose totale à distribuer. Dans la deuxième, la

dose totale d’irradiation est réalisée en 25, 32 ou 35 séances de 1,8 ou 2 Gy par fraction.
Dans l’étude de Chuong et al. (68), le nombre de fractions total n’a pas été précisé et les doses
par fraction sont de 1,8 Gy ou 2 Gy.
Trois études n’ont pas renseigné le schéma de traitement (70, 73, 75).
• L’irradiation par RC
L’irradiation par RC a été décrite dans les 4 études qui comparaient la RCMI à la RC. La dose
totale médiane était de 54 Gy dans l’étude de Bazan et al. (71) et de 59,4 Gy dans les études de
Dewas et al. (70) et de Chuong et al. (68). Dans l’étude de Dasgupta et al. (69) la dose médiane
n’était pas renseignée, les doses utilisées étaient comprise entre 45 et 50,4 Gy. Seule l’étude de
Chuong et al. (68) précisait la dose par fraction (1,8 Gy), aucune des trois autres études ne ren-
seignait cette donnée.
Chimiothérapie concomitante
Une chimiothérapie concomitante, a été utilisée dans toutes les études. La quasi-totalité des
études (hormis l’étude de Mitchell et al., 2014 (74)) ont utilisé en priorité une association Fluoropy-
rimidine-Mitomycine C chez 70 à 98 % des patients. Une association Fluoropyrimidine-Cisplatine a
été utilisée selon les études chez 2 à 11 % des patients, excepté dans l’étude de de Mitchell et al.,
2014 (74) où il s’agissait du traitement principal (75 % de patients) (cf. Annexe 8, Tableau 19).
L’étude de Vieillot et al., 2012 (76) ne précisait pas la proportion des patients traités par l’une ou
l’autre des deux associations citées plus haut.
Une minorité de patients ont été traitées avec d’autres modalités de traitement chimiothérapeu-
tique qui sont les suivantes :
• associations de diverses molécules :
5-FU plus Cisplatine plus mitomycine (73) ;
Fluorouracil plus Cisplatine plus cetuximab (73) ;
Fluoropyrimidine plus Leucovorin (75) ;
Capécitabine plus oxaliplatine (77) ;
Cisplatine plus etoposide (77) ;
Vincristine plus ifosfamide/mesna/etoposide (77) ;
• administration d’une seule molécule :
Fluoropyrimidine seule (69-72, 74, 77, 78) ;
Mitomycine C seule (69) ;
Vincristine (77) ;
Xeloda (75).
Suivi
Le suivi médian des patients dans les séries RCMI était compris entre 14 et 34 mois (inférieur à
24 mois dans 6 études) (cf. Tableau 11), il était plus long dans les séries des patients traités par
radiothérapie conventionnelle, 60 mois dans l’étude de Dewas et al. (70) 73,2 mois dans l’étude de
Dasgupta et al. (69) et 61,9 mois dans l’étude de Chuong et al. (68). Le rythme et la fréquence du
suivi était variable selon les études (cf. Tableau 9).
1.13 Analyse méthodologique des études

Schéma et effectifs des études
Sur les 11 études analysées, une seule était prospective (72) et 10 rétrospectives dont 6 séries de
cas (73-78) et 4 études rétrospectives comparatives avec un groupe contrôle historique (68-71).

32
La majorité des études analysées avaient des effectifs faibles à moyens. Hormis la série rétrospec-
tive de Call et al., 2014 (73) qui comptait 148 patients et l’étude de Dasgupta et al., 2013 (69) qui
comptait 223 patients (dont 178 traités par RTC-3D et 45 traités par RCMI) ; 3 études portaient sur
moins de 50 patients (71, 76, 77) et 6 études avaient un effectif compris entre 51 et 78 patients
(68, 70, 72, 74, 75, 78) (cf. Tableau 11).
Définition des objectifs

Les objectifs des 11 études analysées étaient suffisamment clairs pour identifier que l’étude re-
cueillait des données cliniques de sécurité et/ou d’efficacité (cf. Annexe 7, Tableau 17). Mais au-
cune étude n’apportait plus de précisions sur les critères primaires et secondaires soumis à
l’évaluation.
Choix de la population cible

Les objectifs des 11 études étaient clairement définis. La population cible était celle habituellement
traitée par l’irradiation conventionnelle pour un cancer du canal anal.
Les critères d’inclusions étaient décrits pour toutes les études. Les critères d’exclusion n’ont été
précisés que pour 4 études (71-74) (cf. Annexe 7, Tableau 17).
Critères d’évaluation de la sécurité clinique

Toutes les études sauf celle de Dasgupta et al. (69) (qui n’avait pas pour objectif d’évaluer la toxi-
cité) ont recueilli pour les données de toxicité au moins l’une des quatre catégories suivantes :
toxicité dermatologique (DERMA), toxicité gastro-intestinale (GI), génito-urinaire (GU) et hémato-
logique (HEMA). La gravité des effets secondaires21 aigus et tardifs a été appréciée au moyen de
l’échelle de toxicité CTCAE22 (cf. Tableau 11).
Seules les toxicités de grade 3 et 4 ont été consignées dans ce rapport.
Critère d’évaluation de l’efficacité clinique

Les onze études analysées, ont évalué l’efficacité clinique de la RCMI à partir des paramètres
cliniques suivants : le contrôle local régional (contrôle LR), la survie sans colostomie (SSC), la
survie sans progression (SSP), la survie sans maladie (SSM), la survie globale (SG).
Aucune définition quantitative de ces paramètres n’a été clairement précisée dans les études. (cf.
Tableau 10).
Dans les six études (68-70, 72, 75, 78) qui définissent la période de suivi relative à l’évaluation de
la survie (survie globale, survie sans colostomie, survie sans maladie,…), il apparait une variabilité
quant à au point de départ du suivi qui, selon les études, commence soit à partir :
• du premier jour de traitement (72) ;
• de la date de fin de traitement (69, 75) ;
• de la date du diagnostic histopathologique (68, 70, 78).
Notion « d’arrêt de traitement » et « d’interruption de traitement » dans les études

Huit études ont rapporté le taux de patients qui avaient interrompu le traitement pour toxicité et la
durée médiane d’interruption (69-72, 74, 75, 77, 78).
21
La toxicité aigüe regroupe les conséquences qui se font ressentir dans les quelques jours après le traitement et
jusqu’à 6 mois après, tandis que la toxicité tardive regroupe les effets secondaires qui apparaîtront entre 6 mois et
30 ans après la fin de l’irradiation.
22
Common Terminology Criteria for Adverse Events (Annexe 2).

33
Seules, quatre études ont rapporté le taux de patients qui avaient arrêté le traitement (70, 71, 73,
76). Toutefois, les définitions retenues pour qualifier la « fin de traitement » n’étaient pas claires et
ne permettaient pas de discriminer entre une interruption ou un arrêt de traitement.
Consignation des décès et des perdus de vues

La majorité des études (8 études) ont renseigné le taux des patients vivants au dernier suivi et les
décès associés au traitement anticancéreux (cf. tableau 13).
Cohérence des résultats avec les objectifs définis

Les résultats présentés dans les études concernaient globalement des données d’efficacité et/ou
de sécurité. Il est cependant difficile de juger de la cohérence de ces résultats avec les objectifs
fixés du fait de l’absence d’une définition précise de ces derniers dans les études.
Synthèse des principales limites méthodologiques identifiées dans les études analysées
Les études analysées dans ce rapport, sont de faible niveau de preuve, elles présentent les limites
méthodologiques suivantes :
• Il s’agit en majorité séries de cas rétrospectives, monocentriques de faible effectif ;
• les objectifs ne sont pas clairement définis (en termes d’objectifs primaires et secondaires) (cf.
Annexe 7, Tableau 17) ;
• les patients sont hétérogènes notamment en termes de stade de cancer (cf. Annexe 8, Ta-
bleau 18) ;
• les paramètres d’évaluation de l’efficacité ne sont pas définis de manière précise (cf. Tableau
10) ;
• dans les études multicentriques de DeFoe et al. (75) et de Call et al. (73), les populations et les
modalités de traitement (radiothérapie et chimiothérapie) sont hétérogènes entre les différents
centres ;
• dans l’étude prospective de Han et al. (72) les résultats de patients présentant un cancer anal
sont compilés avec ceux des patients présentant à la fois un cancer anal et périanal ;
• la période de recueil des événements tardifs et des données d’efficacité clinique (récidive et
survie) n’est pas adaptée, le suivi est inférieur à 24 mois dans 6 études (cf. Tableau 11) ; ceci
introduit une sous-estimation des résultats obtenus ;
• manque de précision de l’estimation des résultats (IC95 %).
Les quatre études rétrospectives qui comparent des séries de cas de patients traités par RCMI à
des séries de cas traités par RC (contrôle historique) (68-71), présentaient, outre les éléments
cités plus haut, des biais et limites spécifiques :
• Biais de sélection : différence dans le pronostic de base des patients entre les deux séries.
Dans les études de Bazan et al. (71), Dasgupta et al. (69) et Chuong et al. (68), les patients
traités par RCMI présentaient une extension ganglionnaire plus importante que celle des pa-
tients traités par RC du fait de l'utilisation systématique du PET Scan pour le diagnostic dans le
groupe RCMI ;
• Biais d’exécution : l’évolution dans le temps des pratiques de diagnostic et de traitement a
introduit une différence entre les deux séries en termes de modalités d’exécution. Dans l’étude
de Dasgupta et al. (69) les doses d'irradiation et de modalités de traitement chimiothérapeu-
tique sont différentes entre les deux groupes. Dans l’étude de Chuong et al. (68) les doses
d'irradiation sont différentes entre les deux groupe et il existe en plus une hétérogénéité entre
les patients de la série RCMI du fait de l’évolution dans le temps d’un traitement RCMI, boost
séquentiel dans un premier temps puis RCMI avec boost intégré ;
• Déséquilibre d’effectifs dans les études de Bazan et al. (71), Dasgupta et al. (69) et Chuong et
al. (68) ;

34
• Différence de durée de suivi médian, plus longue dans le groupe contrôle historique par rap-
port au groupe traité par RCMI dans les études de Dasgupta et al. (69), Dewas et al. (70) et
Chuong et al. (68).
Il convient par ailleurs de noter, qu’une grande hétérogénéité existe entre les études analysées
dans ce rapport pour ce qui concerne :
• les populations étudiées, (sex-ratio, stades de cancer) ;
• les traitements (doses d’irradiations, schéma de fractionnement, doses par fraction et régimes
de chimiothérapie) ;
• la durée de suivi médian (14 à 52 mois) des patients ;
• le rythme de suivi des patients ;
• les modalités d’évaluation de l’efficacité.

35
Tableau 9. Modalités de suivi des patients dans les études analysées et échelle d’évaluation des effets secondaires
Auteur, année de Échelle d’évaluation des effets

Rythme de suivi des patients
publication, pays (réf) secondaires aigus et/ou tardifs
Call et al., 2014 (73) Pas de description de suivi « standard » dans cette étude du fait de la compilation des
évalués à l’aide du CTCAE (v3.0)
Etats-Unis données rétrospectives provenant de diverses institutions
suivi hebdomadaire pendant le traitement
Han et al., 2014 (72)
évalués à l’aide du CTCAE (v3.0) Suivi tous les mois pendant 3 mois puis tous les 3 mois pendant 2 à 3 ans et ensuite tous
Canada
les 6 mois
Suivi toutes les 6 semaines après traitement jusqu’à obtention d’une réponse complète
Dasgupta et al., 2013 Pas de recueil des données de Puis tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 5 ans et ensuite
(69) Etats-Unis sécurité dans cette étude annuellement
Examens (clinique, iconographique, histopathologique)
Chuong et al., 2013 (68) suivi tous les 3 à 6 mois pendant 5 ans puis annuellement
Etats-Unis examens (clinique, biologique, et iconographique)
Mitchell et al., 2014 (74) suivi à 3 mois et à 6 mois pour la première année, tous les 3 à 4 mois pour 2 ans, ensuite
Etats-Unis tous les 6 mois
examens (clinique, biologique, et iconographique)
Dewas et al., 2012 (70) un effet tardif était défini comme survenant après 6 mois après la fin du traitement
France suivi tous les 3 mois pour la première année, ensuite tous les 4 mois pour 3 ans
examens (clinique, histopathologique)
DeFoe et al., 2012 (75) suivi 1 mois après le traitement, tous les 3 mois pour 2 ans, ensuite tous les 6 à 12 mois par
Etats-Unis la suite
examens (clinique, histopathologique/biologique, et iconographique)
Vieillot et al., 2012 (76) suivi tous les 3 mois pour la première année, ensuite tous les 6 mois
France un effet tardif était défini comme survenant à 3 mois ou plus tard après la fin du traitement
de radiothérapie

36
Auteur, année de Échelle d’évaluation des effets

Rythme de suivi des patients
publication, pays (réf) secondaires aigus et/ou tardifs
Bazan et al., 2011 (71) évalués à l’aide du CTCAE (v3.0)
suivi hebdomadaire suivi tous les 2 à 3 mois pour la première année, puis tous les 3 à 4 mois durant les 2 et 3
Etats-Unis
ans après traitement
Pepek et al., 2010 (77)
évalués à l’aide du CTCAE (v3.0) Non renseigné
Etats-Unis
Salama et al., 2007 suivi tous les 3 mois pour les deux premières années, puis tous les 6 à 12 mois après
(78) Etats-Unis traitement
examens (clinique, histopathologique/biologique, et iconographique)
CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events; RTOG : Radiation Therapy Oncology Group.

37
Tableau 10. Critères d’évaluation de l’efficacité clinique dans les études analysées
Auteur, année de
Définition des critères d’évaluation de l’efficacité dans les études
publication, pays (réf)
Han et al., 2014 (72) Calculs de survie : calculés à partir de la date du premier jour de traitement jusqu’au décès ;
Canada Survie sans colostomie : calculée de la date du premier jour de traitement par RCMI jusqu’à la date de réalisation de la
colostomie ou décès ;
Survie sans récidive locale : calculée à partir de la date du premier jour de traitement par RCMI jusqu’à l’apparition de la
récidive tumorale secondaire ;
Survie sans récidive locorégionale : calculée à partir de la date du premier jour de traitement par RCMI jusqu’à l’apparition
de la récidive locorégionale ;
Survie sans récidive à distance : calculée à partir de la date du premier jour de traitement par RCMI jusqu’à la date
d’apparition de la métastase à distance ou décès ;
Survie sans progression : calculée à partir de la date du premier jour de traitement par RCMI jusqu’à la date d’apparition de
la récidive locale, de la récidive locorégionale, de la récidive à distance ou décès, de la colostomie ou décès ;
Durée de suivi moyenne : calculée à partir de la date du premier jour de traitement par RCMI ;
Maladie persistante : échec dès le premier jour de traitement
Call et al., 2014 (73),
Absence de définition des critères d’évaluation
Etats-Unis
Chuong et al., 2013 (68) Survie globale : calculés à partir de la date de la première biopsie jusqu’au décès ;
Etats-Unis Survie sans colostomie : calculée à partir de la date de la première biopsie jusqu’à la réalisation de la colostomie ;
Contrôle locorégional : calculé à partir de la date de la première biopsie jusqu’au diagnostic d’une rechute locorégionale ;
Survie sans maladie : calculée à partir de la date de la première biopsie jusqu’à la première récidive ou décès ;
Survie sans métastase : calculée à partir de la date de la première biopsie jusqu’à l’apparition de métastase à distance
Dasgupta et al., 2013 Récidive locorégionale définie comme une maladie persistante ou récidivante au niveau du canal anal ou ailleurs au niveau
(69) Etats-Unis du pelvis ou des ganglions inguinaux ;
Récidive à distance définie comme le développement de la maladie en dehors du pelvis et des ganglions inguinaux ;
Calculs de survie : calculés à partir de la date de fin de traitement jusqu’au décès ;
Survie sans colostomie : calculée de la date de fin de traitement à la date de la réalisation de la colostomie ;
Survie sans récidive locale : calculée de la date de fin de traitement à la date d’échec local ;
Survie sans récidive à distance : calculée à partir de la date de fin de traitement jusqu’à la date de récidive à distance
Mitchell et al., 2014 (74) Récidive locale est définie comme une maladie persistante ou récidivante au niveau du site tumoral primaire (avec ou sans
Etats-Unis métastase) ;
Récidive locorégionale définie comme le développement de la maladie (avec ou sans métastase) au niveau du site tumoral

38
Auteur, année de
Définition des critères d’évaluation de l’efficacité dans les études
publication, pays (réf)
primaire ou au niveau du pelvis et de la région inguinale
Réponse complète : définie comme l’absence de toute tumeur résiduelle ;
Réponse partielle : réponse au traitement ≥ 30 % ;
Dewas et al., 2012 (70)
Maladie stable : réponse au traitement ≤ 30 % ;
France
Survie globale, survie sans colostomie, survie sans maladie, survie sans récidive locale régionale : calculées de la date
du diagnostic jusqu’au décès ou jusqu’aux dernières nouvelles du patient.
Réponse clinique : définie comme absence de preuve radiographique ou clinique de tumeur résiduelle ;
DeFoe et al., 2012 (75) Calculs de survie : calculés à partir de la date de fin de traitement jusqu’au décès ;
Etats-Unis Survie sans colostomie : calculée de la date de fin de traitement à la date de la réalisation de la colostomie ;
Survie sans récidive locale : calculée de la date de fin de traitement à la date d’échec local
Vieillot et al., 2012 (76)
Absence de définition des critères d’évaluation
France
Bazan et al., 2011 (71) Échec locorégional : défini comme la présence d’un signe clinique de progression au siège primitif de la tumeur, de ganglions inguinaux, de
Etats-Unis ganglions pelviens ou encore d’une biopsie positive prélevée au siège primitif de la tumeur ;
Maladie persistante mais stable au siège de la tumeur primitive non définie comme un échec locorégional en absence de biopsie positive
Pepek et al., 2010 (77) Récidive locorégionale définie comme une maladie persistante pelvienne ou une maladie récidivante incluant un envahissement des
Etats-Unis ganglions inguinaux ou iliaques
Salama et al., 2007 Survie sans colostomie : calculée de la date du diagnostic à la date de la réalisation de la colostomie ou à la date du décès ;
(78) Etats-Unis Survie sans récidive locale : calculée de la date du diagnostic à la date de traitement pour un échec local, avec censure des données des
patients décédés ou perdus de vue

39
1.14 Résultats cliniques

1.14.1 Toxicité
Seules 10 études ont rapporté les résultats de toxicité, l’étude de Dasgupta et al. (69) n’avait pas
pour objectif de recueillir ces données. Dans ce chapitre, sont reportés les résultats portant sur les
toxicités aiguës et tardives de grade 3 à 4. La nature des événements est très peu explicitée dans
les études, ils sont regroupés dans la majorité des études dans une catégorie générique (i.e. toxi-
cité GI, GU,...). En conséquence, dans le présent rapport, les résultats sont décrits pour chaque
étude par type de toxicité : gastro-intestinales (GI), génito-urinaire (GU), dermatologiques
(DERMA) et hématologique (HEMA) et sont présentés en fonction du type d’étude. Les résultats
sont également présentés sous forme de tableaux en fin de chapitre (tableau 11).
Toxicité gastro-intestinale de grade 3-4
Étude rétrospectives comparatives RCMI vs RC (contrôle historique)

Chuong et al., 2013 (68) ont comparé un groupe contrôle historique de 37 patients traités par RC
et un groupe de 52 patients traités par RCMI. Les caractéristiques des patients étaient similaires
pour les deux groupes (cf. annexe 8 tableau 17) mais le stade tumoral était significativement plus
avancé dans le groupe RCMI avec une incidence de stade III de 46,2 % vs 21,6 % dans le groupe
RC (p=0,011). La dose médiane d’irradiation était significativement plus élevée chez les patients
traités par RC (RCMI 56 Gy vs RC 59,4 Gy p=0,038). Chez les patients traités par RCMI, la tech-
nique a évolué dans le temps, les premiers patients (19 %) ont été traités par une technique de
boost séquentiel, les patients suivants (81 %) avec une technique de boost intégré « dose pain-
ting ». La durée de suivi médian des patients était différente entre les deux groupes, 19 mois (3,5-
125,5) pour la RCMI vs 61,9 (7,6-133,6) mois pour la RC.
Une tendance à la diminution de la toxicité GI aigüe (grade 3 et 4) est apparue dans le groupe
RCMI, mais elle n’était pas significativement différente entre les deux groupes, 9,6 % pour la RCMI
vs 29,7 % pour la RC (p=0,06). La toxicité tardive GI (grades 3 et 4), était significativement plus
élevée pour la RC 24,3 % vs 5,8 % pour la RCMI (p=0,012).La nature des événements de toxicité
n’a pas été précisée dans cette étude.
Outre le caractère rétrospectif de recueil des données, les deux groupes sont différents en
termes : d’effectif, de stade tumoral, de doses de traitement et de durées médianes de suivi des
patients. De plus, la courte durée de suivi des patients traités par RCMI risque de sous-estimer le
taux réel des événements tardifs. Compte tenu de ces limites, il n’est pas possible de conclure.
Dewas et al., 2012 (70) ont comparé un groupe contrôle historique de 27 patients traitées par RC à
un groupe de 24 patients traités par RCMI. Les caractéristiques des patients et des tumeurs
étaient similaires entre les deux groupes (cf. annexe 8 tableau 17). L’irradiation a été délivrée en
2 séquences (CTV123 et CTV224) avec des doses d’irradiation médiane significativement similaires
pour les deux groupes. Pour le CTV1 la dose médiane était de 36 Gy : RCMI (30,6 ; 45) et RC
(30 ; 45). Pour le CTV2 la dose médiane était de 59,4Gy : RCMI (30,6-66,6) et RC (32,4-66,6). La
durée de suivi médian était différente entre les deux groupes, 23 mois (15,6-38,4) pour la RCMI vs
60 (45,6-69,6) pour la RC.
Les toxicités GI aigüe (diarrhée) et tardive (hémorragie rectale) (grade 3 et 4) n’étaient pas signifi-
cativement différentes entre les deux groupes. Toxicité GI aiguë : RCMI 4,2 % vs RC 3,7 % (p=1)
et toxicité GI tardive : RCMI 0 % vs RC 3,9 % (p=1), le délai moyen d’apparition de la toxicité GI
tardive n’a pas été précisé. Les auteurs ont expliqué la faible toxicité constatée dans le groupe RC
par rapport aux taux publiés dans la littérature par le fait que leur technique de radiothérapie con-
23
Première séquence de traitement.
24
Deuxième séquence de traitement.

40
ventionnelle utilisait 4 champs, ce qui la rendait plus conformationnelle que les techniques utilisées
par les autres équipes (2 champs).
Les principales limites méthodologiques de cette étude sont le caractère rétrospectif de recueil des
données et la différence entre les deux groupes en termes de durées médianes de suivi qui rend
incertaine la comparaison du taux d’événements tardifs entre les deux séries. De plus, la courte
durée de suivi des patients traités par RCMI risque de sous-estimer le taux réel des événements
tardifs.
Bazan et al., 2011 (71) ont comparé un groupe contrôle historique de 17 patients traitées par RC
et un groupe de 29 patients traités par RCMI. Les caractéristiques des patients et des tumeurs
n’étaient pas significativement différentes entre les deux groupes même si le stade tumoral sem-
blait plus avancé chez les patients du groupe RC (cf. annexe 8 tableau 17). La dose médiane
d’irradiation était de 54 Gy pour les patients des deux séries RCMI (45-62,4) et RC (45-59,4). La
durée de suivi médian était différente entre les deux groupes, 26 mois (3-117) pour le groupe RC
vs 32 (1-77) pour le groupe RCMI. La nature des événements de toxicité n’a pas été précisée dans
cette étude.
La toxicité GI aigüe (grade 3 et 4) était de 7 % pour le groupe RCMI vs 29,7 % pour le groupe RC,
mais le degré de significativité n’a pas été renseigné ; La toxicité tardive (grade 3 et 4) n’a pas été
renseignée.
Outre le caractère rétrospectif de recueil des données, les principales limites de cette étude sont le
très faible effectif et la différence de durée de suivi entre les deux groupes. Les auteurs ont conclu
qu’une étude avec un effectif plus important et une durée de suivi plus longue, était nécessaire
pour confirmer les résultats de cette étude, notamment pour la toxicité tardive
Série de cas
Prospective monocentrique
Han et al., 2014 (72), ont observé sur une série de 54 patients traités à une dose d’irradiation
comprise entre 45 et 63 Gy (selon le stade d’avancement clinique) et suivis sur une durée médiane
de 34 mois (2,8-51,6), une toxicité GI aigüe chez 10 % des patients (5 % diarrhée et 5 % proctite).
Les résultats de toxicité GI tardive n’ont pas été renseignés.
Les résultats de cette étude sont à considérer avec réserve du fait de la compilation par les au-
teurs de résultats de patients présentant un cancer anal avec ceux des patients présentant à la
fois un cancer anal et périanal.
Rétrospectives multicentriques
Call et al., 2014 (73), ont observé sur une série de 148 patients, traités par RCMI à une dose
d’irradiation médiane de 51,25 Gy (43,2-61,20) et suivis sur une durée médiane de 26,8 mois (0-
74) des taux de toxicité GI aigüe de 11 % et de toxicité tardive de 3 %. La nature des événements
de toxicité n’a pas été précisée dans cette étude.
Pepek et al., 2010 (77) ont observé sur une série de 47 patients, traités par RCMI à une dose
d’irradiation médiane de 54 Gy (37,8-64) et suivis sur une durée médiane de 14 mois (3-33), une
toxicité GI aigüe chez 13 % des patients (diarrhée 9 %, nausée 2 %, vomissements 2 %). Le taux
de toxicité tardive n’a pas été renseigné.
Salama et al., 2007 (78) ont observé sur une série de 53 patients, traités par RCMI à une dose
d’irradiation médiane de 51,5 Gy (32-60,9) et suivis sur une durée médiane de 14,5 mois (5,2-
102,8) une toxicité GI aigüe chez 15,1 % des patients, la nature des événements de toxicité n’a
pas été précisée dans cette étude. Le taux de toxicité tardive n’a pas été renseigné.
DeFoe et al., 2012 (75) ont observé, sur une série de 78 patients, traités par RCMI à une dose
d’irradiation médiane de 55,8 Gy (45 ; 67,6) et suivis sur une durée médiane de 16 mois (0-72) la
toxicité GI aigüe était de 27,7 %.

41
Les résultats de ces quatre études sont à prendre avec beaucoup de réserve du fait de leur nature
rétrospective, multicentrique qui introduit inévitablement une hétérogénéité dans les protocoles de
traitement et dans les données recueillies dans les différents centres. De plus dans les deux
études de Pepek et al. (77) et Salama et al. (78) la durée de suivi est trop courte pour permettre
d’estimer le taux réel de toxicité tardive.
Rétrospectives monocentriques
Mitchell et al., 2014 (74) ont observé, sur une série de 65 patients, traités par RCMI à une dose
d’irradiation médiane de 54 Gy (50-212,8) au niveau du site tumoral primaire et suivis sur une
durée médiane de 19 mois (1-49), une toxicité GI aigüe chez 9 % des patients (essentiellement
diarrhée et vomissement mais les taux ne sont pas précisés). Le taux de toxicité tardive était de
3 %, il s’agissait de toxicité rectale. A l’instar des deux études précédentes, la durée de suivi est
trop courte pour permettre d’estimer le taux réel de toxicité GI tardive.
Vieillot et al., 2012 (76), ont observé sur une série 39 patients, traités par RCMI à des doses mé-
dianes de 45 Gy (40-45) au niveau du PTV1 et de 63 Gy (40-65) au niveau du PTV2 (boost de
14,4 à 20 Gy) et suivis sur une durée médiane de 24 mois (3-52) des taux de toxicité GI aigüe de
10 % et de toxicité tardive de 7 %, la nature des événements de toxicité n’a pas été précisée dans
cette étude.
La nature des événements de toxicité GI aigue et tardive était très peu explicitée dans les
études. Quand ils étaient décrits (5 études sur 10), il s’agissait pour la toxicité aigüe de : diar-
rhée, de nausée et de vomissements, dans la majorité des cas.
Le taux de toxicité GI aigue (de grade 3 et 4) était compris entre 4 % et 27,7 % selon les
études, avec toutefois un taux prédominant inférieur à 10 %.
Dans l’étude de DeFoe et al. (75) qui retrouve un taux de 27,7 %, les auteurs n’expliquent
pas les raisons de ce taux important.
La toxicité GI tardive (grade 3-4) était très peu documentée, probablement du fait de la
courte durée de suivi dans les études. Seules 4 études ont rapporté des taux compris entre 3
et 7 % d’événements sans toutefois en préciser la nature.
Concernant la comparaison de la RCMI à la RTC-3D, sur la base des données rétrospec-
tives de trois études ayant comparé des séries ayant traité les patients par RCMI à des sé-
ries historiques ayant traité des patients par RC.
Une première étude n’a pas montré pas de différences entre les deux groupes, elle présen-
tait comparée à la littérature un taux relativement faible d’événements GI aigues (4 %) dans
le série de patients traités par RC. Ce faible taux a été justifié par les auteurs par l’utilisation
d’une technique de radiothérapie conventionnelle avec irradiation par 4 champs (au lieu de
2), plus conformationnelle que celles utilisées dans les autres études ce qui permettrait selon
les auteurs une meilleure épargne des OAR (70)
Deux études (68, 71) ont montré une tendance à la diminution de la toxicité aigüe GI (grades
3-4), en faveur des patients traités par RCMI mais les limites méthodologiques de ces études
ne permettent pas de conclure de manière probante
Toxicité génito-urinaire de grade 3 à 4
Étude rétrospectives comparatives RCMI vs RC (contrôle historique)
Dans l’étude de Chuong et al., 2013 (68) décrite plus haut (cf. § toxicité GI) aucune différence
significative en termes de toxicité GU aiguë n’a été observée entre les patients traités par RC
(n=37) et les patients traités par RCMI (n=51), RC 5,4 % vs RCMI 0 % (p=0,09). Aucune toxicité
GU tardive n’a été observée chez les patients des deux groupes. Il faut souligner cependant que
dans cette étude, la dose médiane d’irradiation était significativement plus élevée chez les patients
traités par RC 59,4 Gy vs 56 Gy RCMI (p=0,038) et que la durée de suivi médian plus courte dans

42
le groupe RCMI 19 mois (3,5-125,5) vs 61,9 mois (7,6-133,6) pour le groupe RC, ne permet pas
une estimation précise du taux d’événements tardifs.
Dans l’étude de Dewas et al., 2012 (70) décrite plus haut (cf. § toxicité GI), aucune toxicité aiguë
n’a été rapportée pour les deux groupes de patients. Quant à la toxicité tardive, 12,5 % des
patients du groupe RC (n=27) ont déclaré une impuissance sexuelle contre 0 % dans le groupe
RCMI (n=24), mais la différence n’était pas significative (p=1). Ces résultats sont incertains du fait
de la différence de durée de suivi médian entre les deux groupes, 23 mois (15,6-38,4) pour le
groupe RCMI vs 60 mois (45,6-69,6) pour le groupe RC.
Série de cas
Dans la cohorte prospective de Han et al., 2014 (72), sur 54 patients traités à une dose
d’irradiation comprise entre 45 et 63 Gy (selon le stade d’avancement clinique) et suivis sur une
durée médiane de 34 mois (2,8-51,6), aucune toxicité GI aigüe ou tardive n’a été observée.
Dans l’étude de DeFoe et al., 2012 (75) sur 78 patients, traités par RCMI à une dose d’irradiation
médiane de 55,8 Gy (45 ; 67,6) et suivis sur une durée médiane de 16 mois (0-72) la toxicité GU
aigüe était de 0 %.
Dans l’étude de Pepek et al., 2010 (77) sur 47 patients, traités par RCMI à une dose d’irradiation
médiane de 54 Gy (37,8-64) et suivis sur une durée médiane de 14 mois (3-33), la toxicité GU
aigüe était de 2 %.
Dans les deux études de Call et al., 2014 (73) et Salama et al., 2007 (78) décrites plus haut (cf.
toxicité GI) le taux de toxicité GU aigüe était de 0 %.
Aucune des quatre études analysées ci-dessus n’a renseigné ou observé une toxicité GU tardive,
ce qui pourrait être expliqué par les courtes durées de suivi des patients dans ces études.
Rétrospectives, monocentriques
Mitchell et al., 2014 (74) ont observé, sur une série de 65 patients, traités par RCMI à une dose
d’irradiation médiane 54 Gy [50-212,8] et suivis sur une durée médiane de 19 mois [1-49] une
toxicité GU aigüe chez 2 % des patients. Le taux de toxicité tardive était de 0 %.
Vieillot et al., 2012 (76), ont observé, sur une série 39 patients, traités par RCMI avec des doses
médiane de 45 Gy (40-45) au niveau du PTV1 et de 63 Gy (40-65) au niveau du PTV2 (boost de
14,4 à 20 Gy) et suivis sur une durée médiane de 24 mois (3-52) une toxicité GU aigüe chez 5 %
des patients. Le taux de toxicité tardive était de 0 %.
La toxicité GU aigue (grades 3 et 4) est rare, 5 études ont rapporté un taux de 0 %,

3 études un taux inférieur à 5 %, 2 études n’ont pas renseigné cette donnée.
La toxicité tardive (grades 3 et 4) était également très peu documentée, 4 études n’ont
pas renseigné cette donnée et 6 études ont rapporté un taux de 0 %.
Concernant la comparaison de la RCMI à la RTC-3D, sur la base des données rétros-
pectives des deux études ayant comparé des séries ayant traité les patients par RCMI
aux séries historiques ayant traité les patients par RC, ces études ont montré :
• pour la première, une tendance à la diminution des événements aigus en faveur de
la RCMI (68) ;
• pour la seconde, une tendance à la diminution du taux d’impuissance dans la série
traitée par RCMI (70).
Mais, compte tenu des limites méthodologiques de ces études, il n’est pas possible de
conclure de manière probante.

43
Toxicité hématologique de grade 3 à 4

Du fait de l’utilisation systématique d’une radiochimiothérapie dans cette population cible, la
toxicité HEMA est importante, elle a été rapportée dans 10 études. La majorité des études ont
compilé les différents événements hématologiques (7 sur 10) (71, 73-78), 1 étude a rapporté
uniquement les résultats relatifs à la neutropénie (70) et 2 études ont identifié individuellement les
événements (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie) (68, 72).
Études rétrospectives comparatives RCMI vs RC (contrôle historique)

Dans l’étude de Chuong et al., 2013 (68) décrite plus haut (cf. § toxicité GI) aucune différence
significative n’a été observée entre les patients traités par RC (n=37) et les patients traités par
RCMI (n=51) en termes de toxicité HEMA ; pour la leucopénie : RCMI 28,8 % vs. RC 37,8 %
p=0,372, pour l’anémie : RCMI 13,5 % vs RC 18,9 % p=0,486, et pour la thrombocytopénie : RCMI
21,2 % vs RC 8,1 % p=0,559. Il convient cependant de rappeler que, dans cette étude, la dose
médiane d’irradiation était supérieures dans le groupe RC, 59,4 Gy vs 56 Gy pour la RCMI
(p=0,038).
Dans l’étude de Dewas et al., 2012 (70) décrite plus haut (cf. § toxicité GI), pour des modalités de
traitement comparables entre les deux groupes en termes de chimiothérapie et de dose
d’irradiation médiane, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes pour
la survenue de la neutropénie : RCMI 4,2 % vs RC 3,7 % p=1.
Dans l’étude de Bazan et al., 2011 (71) décrite plus haut (cf. § toxicité GI), pour des modalités de
traitement comparables en termes de chimiothérapie et de dose médiane d’irradiation, le taux de
toxicité HEMA était de 21 % dans le groupe RCMI vs 29 % dans le groupe RC, mais le degré de
significativité n’a pas été renseigné par les auteurs.
Séries de cas
Dans la cohorte prospective de Han et al., 2014 (72), sur 54 patients traités à une dose
d’irradiation comprise entre 45 et 63 Gy (selon le stade d’avancement clinique) et une
chimiothérapie à base de Fluoropyrimidine-Mitomycine C, la toxicité HEMA a été observée chez
41 % des patients.
médiane de 55,8 Gy (45-67,6) et une chimiothérapie à base de Fluoropyrimidine associée à la
MMC ou au CDDP, la toxicité HEMA a été observée chez 42,9 % des patients.
médiane de 54 Gy (37,8-64) et une chimiothérapie à base de Fluoropyrimidine-Mitomycine C, la
toxicité HEMA a été observée chez 24 % des patients.
Dans l’étude de Call et al., 2014 (73) sur 148 patients, traités par RCMI à une dose d’irradiation
médiane de 51.25 Gy (43,2-61,20) et une chimiothérapie à base de Fluoropyrimidine associée à la
MMC ou au CDDP, la toxicité HEMA a été observée chez 41 % des patients.
Dans l’étude de Salama et al., 2007 (78) sur 53 patients, traités par RCMI à une dose d’irradiation
médiane de 51,5 Gy (32-60,9) et une chimiothérapie à base de Fluoropyrimidine associée à la
MMC ou au CDDP, la toxicité HEMA a été observée chez 58,5 % des patients.
Dans l’étude de Mitchell et al., 2014 (74) sur une série de 65 patients, traités par RCMI par « boost
intégré » à une dose d’irradiation médiane de 54 Gy (50-212,8), la toxicité HEMA a été observée
chez 3 % des patients. Les auteurs ont expliqué ce faible taux de toxicité hématologique par la
nature de l’association chimiothérapeutique utilisée, majoritairement à base de Fluoropyrimidine et

44
CDDP (75 % des patients), alors que dans les autres séries publiées, l’association la plus courante
était la Fluoropyrimidine plus la MMC.
Dans l’étude de Vieillot et al., 2012 (76), sur une série 39 patients, traités par RCMI avec « boost
séquentiel » à des doses médiane de 45 Gy (40-45) au niveau du PTV1 et de 63 Gy (40-65) au
niveau du PTV2 (de 14,4 à 20 Gy), et une chimiothérapie à base de Fluoropyrimidine associée à la
MMC ou au CDDP, la toxicité HEMA a été observée chez 25 % des patients.
La toxicité HEMA était importante dans les études, avec des taux compris entre 21 et
43 %, deux études ont rapporté des taux inférieurs à 5 % et une étude un taux de
58,5 % :
• dans l’étude de Dewas et al. (70) qui a observé un taux de 4,2 %, les auteurs n’en
documentent pas la cause de même qu’ils ne renseignent pas les différents stades
de cancer de la population étudiée, il faut néanmoins noter que dans cette série
20 % des patients n’ont pas eu de chimiothérapie ;
• dans l’étude de Mitchell et al. (74), le taux de 3 % est expliqué par l’utilisation d’une
association chimiothérapeutique à base de 5Fu et Cisplatine, différente de celle
des autres études qui ont utilisé majoritairement une association 5FU et Mitomi-
cyne ;
• dans l’étude de Salama et al. (78), le taux de toxicité HEMA était de 58,5 !%. Les
auteurs ont expliqué que ce taux particulièrement élevé était dû au fait que dans
cette série, les patients avaient été traités sans épargne de la moelle osseuse des
crêtes iliaques. Ils ont conclu qu’en réduisant la dose de rayonnement à la moelle
osseuse, la toxicité hématologique pouvait être davantage réduite.
Concernant la comparaison entre la RCMI et la RTC-3D, aucune différence significa-

tive n’a pu être démontrée entre les deux techniques en termes de toxicité HEMA.
Toxicité dermatologique de grade 3 à 4
Dans l’étude de Chuong et al., 2013 (68) décrite plus haut (cf. § toxicité GI) une différence
significative en termes de toxicité DERMA aiguë a été observée entre les patients traités par RC
(n=37) et les patients traités par RCMI (n=51), RC 64,9 % vs RCMI 11,5 % (p=0,001). Aucune
toxicité DERMA tardive n’a été observée chez les patients des deux groupes. Il faut souligner
cependant que dans cette étude, la dose médiane d’irradiation était significativement plus élevée
chez les patients traités par RC 59,4 Gy vs 56 Gy RCMI (p=0,038) et que la durée de suivi médian
plus courte dans le groupe RCMI 19 mois (3,5-125,5) vs 61,9 mois (7,6-133,6) pour le groupe RC,
ne permet pas une estimation précise du taux d’événements tardifs.
Dans l’étude de Dewas et al., 2012 (70), pour des doses d’irradiation médiane significativement
similaires entre les deux groupes, la toxicité DERMA aiguë était comparable entre les deux
groupes RCMI 37,5 % vs RC 35,3 % p=0,756. La toxicité tardive n’a pas été renseignée.
Dans l’étude de Bazan et al., 2011 (71), pour une dose médiane d’irradiation similaire pour les
deux groupe le taux de toxicité DERMA aiguë était de 21 % dans le groupe RCMI vs 41 % dans le
groupe RC mais le degré de significativité n’a pas été renseigné par les auteurs. La toxicité tardive
n’a pas été renseignée.
Série de cas
Dans la cohorte prospective de Han et al., 2014 (72) sur 54 patients traités à une dose
d’irradiation comprise entre 45 et 63 Gy (selon le stade d’avancement clinique) et suivis sur une

45
durée médiane de 34 mois, la toxicité DERMA aiguë était de 46 %. La toxicité tardive n’a pas été
renseignée.
médiane de 55,8 Gy (45-67,6) et suivis sur une durée médiane de 16 mois, le taux de toxicité
DERMA aiguë était de 29 %. La toxicité tardive n’a pas été renseignée.
médiane de 54 Gy (37,8-64) et suivis sur une durée médiane de 14 mois, le taux de toxicité
DERMA aiguë était de 0 %. La toxicité tardive n’a pas été renseignée.
médiane de 51,25 Gy (43,2-61,2) et suivis sur une durée médiane de 26,8 mois, le taux de toxicité
DERMA aiguë était de 20 % et celui de la toxicité tardive était de 1 %.
médiane de 51,5 Gy (32-60,9) et suivis sur une durée médiane de 14,5 mois, le taux de toxicité
DERMA aiguë était de 37,7 %. La toxicité tardive n’a pas été renseignée.
Dans l’étude de Mitchell et al., 2014 (74) sur une série de 65 patients, traités par RCMI à une dose
d’irradiation médiane 54 Gy (50-212,8) au niveau du site tumoral primaire, et suivis sur une durée
médiane de 19 mois, le taux de toxicité DERMA aiguë était de 17 % et celui de la toxicité tardive
était de 0 %.
Dans l’étude de Vieillot et al., 2012 (76) sur une série 39 patients, traités par RCMI avec des doses
14,4 à 20 Gy) et suivis sur une durée médiane de 24 mois, le taux de toxicité DERMA aiguë était
de 42 % et celui de la toxicité tardive était de 0 %.
La toxicité DERMA aigue (grades 3-4) était importante dans les études, il s’agissait
dans la majorité des cas de toxicité cutanée (dermite aigue). Les taux dans les études
étaient compris entre 20 et 46 %.
Une seule étude a observé un taux de 0 % pour les grades (3 et 4), expliqué par les
auteurs comme étant dû à la variabilité qui peut exister entre les essais en termes :
d’échelles de toxicité utilisées, de doses de rayonnement, de méthodes de planification
des traitements et/ou des volumes traités, de traitements chimiothérapeutiques utilisés
ou enfin par la part de subjectivité due à l’évaluateur.
La toxicité DERMA tardive a été très peu décrite, 3 études ont rapporté un taux de 0 %,
une étude un taux de 1 % et 6 études n’ont pas renseigné cette donnée.
Concernant la comparaison de la RCMI à la RTC-3D, sur la base des données recueil-
lies des trois études ayant comparé des séries ayant traité les patients par RCMI aux
séries historiques ayant traité les patients par RC :
• La première étude (68), a montré une diminution significative de la toxicité DERMA
aigüe (grades 3-4), en faveur des patients traités par RCMI mais les limites métho-
dologiques de cette étude ne permettent pas de conclure de manière probante ;
• La deuxième (70) a enregistré un taux comparable entre les deux techniques. Les
auteurs ont justifié cette absence de différence par leur utilisation d’une technique
de radiothérapie conventionnelle, plus conformationnelle (4 champs au lieu de 2),
ce qui épargnerait plus les OAR et diminuerait les taux de toxicité ;
• La troisième est la seule à avoir montré une tendance claire à la diminution de la
toxicité DERMA mais le degré de significativité n’a pas été renseigné dans cette
étude.

46
Au regard de ces éléments, il n’est pas possible de conclure de manière probante

quant au gain attendu de la RCMI en matière de diminution de la toxicité DERMA.
1.14.1 Durée, interruptions et arrêts de traitement

Dans l’étude rétrospective de Chuong et al., 2013 (68), le traitement chimiothérapeutique associé
à la RCMI semblait être mieux tolérée avec 7,7 % d’interruptions dans le groupe RCMI vs 29,7 %
dans le groupe RC (p=0,009). La durée médiane d’interruption du traitement était similaire pour les
deux groupes (RCMI 8 jours vs RC 12,2 jours, p =0,2123). La durée globale de traitement était
significativement plus courte dans le groupe RCMI 38,5 jours vs 49 dans le groupe RC (p<0,0001).
Mais il convient de rappeler que dans cette étude, la dose totale d’irradiation était significativement
plus élevée chez les patients traités par RC (RCMI 56 Gy vs RC 59,4 Gy p=0,038).
Dans l’étude de Dewas et al., 2012 (70), pour des modalités de traitement comparables en termes
de chimiothérapie et de dose médiane d’irradiation (cf. § toxicité GI), le traitement a été arrêté pour
toxicité chez 4 patients (11,1 %) dans le groupe RC et chez 5 patients (20,8 %) dans le groupe
RCMI. 23 patients (85 %) traités par RC ont nécessité une interruption du traitement vs 6 patients
(20 %) traités par RCMI (p<0,0001). La durée médiane d’interruption du traitement chez les pa-
tients des 2 groupes était de 2 semaines (initialement programmé). La durée globale de traitement
était significativement plus courte dans le groupe RCMI 47 jours vs 59 dans le groupe RC
(p=0,0007).
Dans l’étude de Bazan et al., 2011 (71), pour des modalités de traitement comparables en termes
de chimiothérapie et de doses médianes d’irradiation (cf. § toxicité GI), le traitement a été arrêté
pour toxicité chez 3 patients (18 %) dans le groupe RC vs 2 (7 %) dans le groupe RCMI. 15 pa-
tients (88 %) traités par RC ont nécessité une interruption du traitement vs 10 patients (34,5 %)
traités par RCMI (p=0,001). La durée médiane d’interruption était significativement plus longue
chez les patients traités par RC vs ceux traités par RCMI (12 jours vs 1,5 jours, p<0,0001). La
durée globale de traitement était significativement plus courte dans le groupe RCMI 40 jours vs 57
dans le groupe RC (p<0,0001).
Série de cas
Dans la cohorte prospective de Han et al. 2014 (72), sur 54 patients traités à une dose d’irradiation
comprise entre 45 et 63 Gy (selon le stade d’avancement clinique), le traitement a été interrompu
pour toxicité chez 26 patients (soit 45 %), principalement pour dermatite (23/26 patients), la durée
médiane d’interruption du traitement était de 8 jours (1-15) et le délai médian avant arrêt de
traitement était 24 fractions (1-33). La durée globale de traitement n’a pas été renseignée.
médiane de 55,8 Gy (45 ; 67,6), 67 % ont interrompu le traitement, la durée médiane d’interruption
était de 7 jours. La durée médiane globale de traitement était de 50 jours (17-105).
médiane de 54 Gy (37,8-64), 8 patients (18 %) ont interrompu le traitement, la durée médiane
d’interruption était de 5 jours. La durée globale de traitement n’a pas été renseignée.
médiane de 51.25 Gy (43,2-61,2), le traitement a été arrêté chez 2 patients, les interruptions de

47
traitement n’ont pas été renseignées. La durée médiane globale de traitement était 40 jours (NR-
NR)25
médiane de 51,5 Gy (32-60,9), 42 % des patients ont eu une interruption de traitement. La durée
d’interruption n’a pas été renseignée. La durée médiane globale de traitement était de 42 jours
(NR-NR)
d’irradiation médiane 54 Gy (50-212,8), 6 patients soit 9 % ont arrêté le traitement et 91% des
patients restant ont complété le traitement prévu sans interruption. La durée globale de traitement
n’a pas été renseignée.
Dans l’étude de Vieillot et al., 2012 (76) sur une série 39 patients, traités par RCMI à des doses
médiane de 45 Gy (40-45) au niveau du PTV1 et de 63 Gy (40 ; 65) au niveau du PTV2 (boost de
14,4 à 20 Gy), 97 % ont complété le traitement de radiothérapie. Le nombre d’interruptions et la
durée moyenne d’interruption n’ont pas été renseignés. La durée médiane globale de traitement
était 50 jours (21-69).
Dans les études qui ont traité des patients par radiochimiothérapie basée sur la RCMI,
• le taux médian d’interruption des traitements était compris entre 7,7 % et 45 % ;
• la durée médiane d’interruption des traitements a été renseignée dans 6 études,
elle était comprise entre 1.5 jours et 8 jours, excepté dans la série de patients chez
lesquels un arrêt systématique de 2 semaines avait été prévue initialement dans le
protocole de traitement (70) ;
• la durée totale médiane des traitements était en général comprise entre 38,5 et 50
jours.
Concernant la comparaison de la RCMI à la RTC-3D, sur la base des données recueil-

lies des trois études ayant comparé des séries ayant traité les patients par RCMI aux
séries historiques ayant traité les patients par RC, il est apparu :
• que le traitement à base de RCMI était, pour deux études sur trois (68, 71), mieux
toléré que le traitement à base de RC avec des taux d’interruptions de traitements
significativement inférieurs dans les séries RCMI (7,7 % vs 29,7 % et 7 % vs
18 %) ;
• que la durée médiane du traitement était, pour deux études sur trois (68, 71), signi-
ficativement plus courte dans les séries RCMI (8 vs 12,2 jours) et (1,5 vs 12 jours).
Dans la troisième étude la durée d’interruption était préalablement programmée à 2
semaines quelle que soit la technique utilisée.
1.14.2 Efficacité clinique

L’efficacité clinique a été évaluée selon les études à partir des critères cliniques suivants :
• Récidive locale et à distance ;
• Contrôle local et régional ;
• Survie sans maladie ;
• Survie sans progression ;
• Survie sans colostomie ;
• Survie globale.
25
(NR-NR) bornes supérieures et inférieures de l’intervalle non renseignées.

48
La définition de ces critères n’a pas été précisée dans la majorité des études (cf. tableau 12), de
même qu’ils n’ont pas tous été évalués dans l’ensemble des études.
Les résultats sont décrits dans ce chapitre par critère d’efficacité clinique, ils sont également pré-
sentés sous forme de tableau en fin de chapitre (tableau 9-10).
1.14.1 Récidive locorégionale et récidive distance

L’étude de Dasgupta et al., 2013 (69) est la seule dans ce rapport qui ne rapporte que les données
d’efficacité. Les auteurs ont émis l’hypothèse que le traitement conformationnel par RCMI dimi-
nuait la toxicité du traitement mais pouvait par ailleurs augmenter le taux de récidive locorégionale.
Ils ont ainsi comparé les résultats de contrôle local et les résultats de survie entre un groupe con-
trôle historique de 178 patients traités par RC à un groupe de 45 patients traités par RCMI. Les
caractéristiques démographiques des deux groupes étaient comparables (cf. annexe 8 tableau 18)
mais les patients du groupe RCMI avaient un stade d’envahissement ganglionnaire significative-
ment plus avancé (p=0,02). Les doses médianes d’irradiation étaient significativement plus éle-
vées dans le groupe RCMI 54 Gy (50-56) vs RC 45 Gy (45-50,4) (p<0,01). Le traitement chimio-
thérapeutique était principalement à base de fluoropyrimidine plus mitomycine-C chez 98 % des
patients traités par RCMI vs 80 % des patients traités par RC (p<0,01), de plus 60 % des patients
traités par RC avaient une tumeur basaloïde vs 6 % des patients traités par RCMI (p<0,01) ce qui
a nécessité un traitement chimiothérapeutique d’induction chez ces derniers. La durée de suivi
médian était différente entre les deux groupes, 27,6 mois (4-68) pour les patients traitées par
RCMI vs 73,2 mois (4 ; NA26) mois pour les patients traités par RC (p=NR).
Dans le groupe RC, 24 % des patients ont présenté une récidive locale et 13 % une récidive à
distance vs respectivement 11 % et 12 % dans le groupe RCMI. Le degré de significativité n’a pas
été renseigné pour ces résultats.
Pour neutraliser les facteurs de confusion entre les deux groupes, les auteurs ont utilisé la tech-
nique d’ajustement par score de propension. Or, si cette technique permet de modéliser la relation
entre le traitement étudié et les caractéristiques des patients afin d’aboutir à des groupes de pa-
tients comparables, elle ne permet pas de supprimer les autres biais et limites qui résident dans le
caractère rétrospectif du recueil des données et la différence entre les deux groupes en termes :
d’effectif, de stade tumoral, de modalités de traitement radiothérapeutique et chimiothérapeutique
et de durées médianes de suivi. Toutes ces limites rendent les différences pouvant être observées
entre les deux groupes incertaines.
Dans l’étude de Dewas et al., 2012 (70) pour des modalités de traitement comparables en termes
de chimiothérapie et de dose médiane d’irradiation (cf. § toxicité GI), 4 patients sur 24 (16,7 %)
traités par RCMI ont présenté une récidive locale vs 3 patients sur 27 patients (11 %) traités par
RC. 3 patients traités par RCMI (12,5 %) ont présenté une récidive régionale (lymphatique) contre
1 patient (3,7 %) traité par RC. Le degré de significativité de ces résultats n’a pas été renseigné
par les auteurs.
Dans l’étude de Bazan et al., 2011 (71), pour des modalités de traitement comparables en termes
de chimiothérapie et de doses médianes d’irradiation (cf. § toxicité GI), 2 patients sur 29 (7 %)
traités par RCMI ont présenté une récidive locale vs 7 sur 17 patients (41 %) traités par RC. Le
degré de significativité de ces résultats n’a pas été renseigné par les auteurs.
Dans ces deux dernières études, les résultats comparatifs de récidive locale et à distance sont
soumis à une grande incertitude du fait de la nature rétrospective du recueil des données, du faible
effectif et des différences entre les deux groupes RCMI et RC en termes : d’effectifs, de facteurs
pronostiques potentiels et de durée de suivi des patients.
26
La valeur indiquée pour la borne supérieure de l’intervalle est erronée (23 mois), n’est pas conforme à la valeur mé-
diane renseignée.

49
Série de cas
Dans l’étude de Han et al., 2014 (72), sur 54 patients traités à une dose d’irradiation comprise
entre 45 et 63 Gy (selon le stade d’avancement clinique) et suivis sur une durée médiane de
2 ans, 16 % ont présenté une récidive locorégionale; Les résultats de cette étude sont à considérer
avec réserve du fait de la compilation par les auteurs de résultats de patients présentant un cancer
anal avec ceux des patients présentant à la fois un cancer anal et périanal.
Dans l’étude de Salama et al., 2007 (78) sur une série de 53 patients, traités par RCMI à une dose
d’irradiation médiane de 51,5 Gy (32-60,9) et suivis sur une durée médiane de 14,5 mois (5,2-
102,8), 7 patients ont présenté une récidive locale (13 %) et 4 patients (7,5 %) une récidive à dis-
tance.
Dans l’étude de DeFoe et al., 2012 (75) sur 78 patients traités par RCMI à une dose d’irradiation
médiane de 55.8 Gy (45-67,6) et suivis sur une durée médiane de 16 mois (0-72), 7 patients
(9,7 %) ont présenté une récidive locale et 5 patients une récidive à distance.
Les résultats de récidive locale et régionale présentés dans ces deux études sont à prendre avec
beaucoup de réserve du fait de leur nature rétrospective, multicentrique qui introduit inévitablement
une hétérogénéité dans les protocoles de traitement et dans les données recueillies dans les diffé-
rents centres. De plus la durée de suivi des patients dans ces deux études est trop courte27 pour
permettre d’estimer le taux réel de récidive.
d’irradiation médiane 54 Gy (50 ; 212,8) au niveau du site tumoral primaire, et suivis sur une durée
médiane de 19 mois (1-49), 4 patients (6 %) ont présenté une récidive locale et 4 patients (6 %)
une récidive à distance.
14,4 à 20 Gy), et suivis sur une durée médiane de 24 mois (3-52), 7 patients (18 %) ont présenté
une récidive locale et 2 patients (5 %) une récidive à distance.
A l’instar des deux études précédentes, la courte durée de suivi médian dans ces études ne per-
met pas d’estimer le taux réel de récidive dans les séries.
1.14.2 Contrôle local, contrôle régional

La présentation des résultats de contrôle local et/ou régional est très hétérogène selon les études.
Huit études ont compilé les données de contrôle local et de contrôle régional sous le dénominatif
de contrôle locorégional (LR) (68-71, 75-78). Deux études ont présenté les résultats obtenus pour
le contrôle local et/ou le contrôle régional (73, 74) et une étude n’a pas renseigné ces données
(72). Aucune étude n’a donné une définition précise (quantitative) de ce qui est entendu par con-
trôle local et/ou contrôle régional.

Dans l’étude de Dasgupta et al., 2013 (69) décrite plus haut (cf. § 3.4.1), le contrôle LR à 2 ans
n’était pas significativement différents (p=0,2) entre les patients traités par RCMI (n=45) et les
patients traités par RC (n=178), il était respectivement de 87 % [IC95 % : 72-94] vs 82 % [IC95 % :
75-86]. Les auteurs ont conclu que le contrôle locorégional n’était pas altéré par l’utilisation de la
27
10 % des récidives surviennent le plus souvent dans les 3 ans (32).

50
RCMI. Or, toutes les limites décrites plus haut ne permettent pas de comparer les résultats des
deux groupes.
Dans l’étude de Chuong et al., 2013 (68) décrite plus haut (cf. § toxicité GI), aucune différence
significative en termes de contrôle LR à 3 ans n’a été observée entre les patients traités par RC
(n=37) et les patients traités par RCMI (n=52), RCMI 91,9 % [IC95 % : NR] vs RC 90,8 % [IC95 % :
NR] (p>0,1). De même qu’aucune différence significative n’a été observée en analyse multivariée
le risque relatif était de RR=1,236 [IC95 % : NR] (p=0,811). Il convient de souligner que la dose
médiane d’irradiation était significativement plus élevée dans le groupe traité par RC (RCMI 56 Gy
vs RC 59,4 Gy p=0,038) de même que l’incidence du stade clinique III était plus élevée dans le
groupe RCMI. Dans un tel contexte, les données comparatives de contrôle local et/ou régional
sont à considérer avec réserve.
Dans l’étude de Dewas et al., 2012 (70) décrite plus haut (cf. § toxicité GI), aucune différence
significative (p=0,43), en termes de contrôle LR à 2 ans n’a été observée entre les patients traités
par RC (n=27) et les patients traités par RCMI (n=24), RCMI 63 % [IC95 % : NR] vs RC 76,5 %
[IC95% : NR] les doses d’irradiation médiane étaient significativement similaires entre les deux
groupes.
Dans l’étude de Bazan et al., 2011 (71) décrite plus haut (cf. § toxicité GI), le contrôle LR à 3 ans
était plus important chez les patients traités par RCMI (n=29) que chez les patients traités par RC
(n=17), RCMI 92 % [IC95 % : NR] vs RC 57 % [IC95 % : NR] (p<0,01), pour des doses d’irradiation
médianes significativement similaires entre les deux groupes.
Les mêmes réserves que celles émises plus haut (cf. récidive locale/régionale) quant à
l’acceptabilité des données comparatives de ces études sont à rappeler pour les résultats de con-
trôle local et régional.
Série de cas
médiane de 55.8 Gy (45-67,6), le contrôle LR à 2 ans était de 83,2% [IC95 % : 71,1-91].
médiane de 54 Gy (37,8-64), le contrôle LR à 2 ans était de 90 % [IC95 % : NR]
médiane de 51.25 Gy (43,2-61.20), le contrôle local à 3 ans était de 87 % [IC95 % : 80-92] chez
tous les patients de l’étude. Le taux était plus important chez les patients présentant un stade
tumoral T1-T2 comparés aux patients T3-T4 : T1-T2 : 90 % [IC95 % : 82-95] vs T3-T4 : 79 %
[IC95 % : 63-89] p=0,04. Le contrôle régional à 3 ans était de 97 % [IC95 % : NR] chez tous les
patients. Le contrôle à distance à 3 ans était de 91 % [IC95 % : NR] tous patients confondus. Il
était de 97 % 44 % [IC95% : 89-99] chez les patients sans envahissement ganglionnaire (N0), de
97 % [IC95 % : 82-100] pour les patients N1, de 87 % [IC95 % : 59-97] pour les patients N2 et de
44 % [IC95 % : 18-73] pour les patients N3.
médiane de 51,5 Gy (32-60,9), le contrôle LR à 18 mois était de 83,9 % [IC95 % : 67,7-92,4].
d’irradiation médiane 54 Gy (50-212,8), le contrôle local à 2 ans était de 93 % [IC95 % : NR] Le
contrôle locorégional à 2 ans était de 91 % tous stades confondus, il était de 100 % pour les pa-
tients aux stades Tx-T1, de 96 % pour les patients au stade 2, de 71 % pour les patients au
stade 3 et 80 % pour les patients au stade 4.

51
médiane de 45 Gy (40 ; 45) au niveau du PTV1 et de 63 Gy (40-65) au niveau du PTV2 (boost de
14,4 à 20 Gy), le contrôle LR à 2 ans était de 77 % [IC95 % : NR].
La présentation des résultats de contrôle local et/ou régional était très hétérogène
entre les études. Neuf études ont compilé les données de contrôle local et de contrôle
régional sous le dénominatif de contrôle locorégional (CLR), deux études ont présenté
les résultats individuellement pour le contrôle local et pour le contrôle régional.
Six études ont présenté les données à 2 ans, 2 études les données à 3 ans et une
dernière étude les données à 18 mois.
• Pour le CLR à 2 ans, les résultats étaient en majorité supérieurs à 80 % (77-93),
excepté dans l’étude de Dewas et al. (70) qui a enregistré un taux inférieur (63 %),
les auteurs ont expliqué ce faible taux par la présence dans leur série de 58,3 % de
patients avec un envahissement ganglionnaire et dont 12,5 % ont présenté des ré-
cidives lymphatiques ;
• Pour les deux études qui ont rapporté le CLR à 3 ans, les taux étaient de 92 % ;
• Pour la seule étude qui a rapporté le CLR à 18 mois, le taux était de 84 %.
Dans les deux études qui ont présenté individuellement les résultats de contrôle local
et contrôle régional,
• la première a rapporté les résultats à 3 ans, ils étaient de 87 % pour le contrôle lo-
cal et 97 % pour le contrôle régional ;
• la seconde a rapporté les résultats à 2 ans, ils étaient de 93% pour le contrôle local
et 91 % pour le contrôle régional.
Concernant la comparaison des deux techniques, 4 études ont comparé des séries
ayant traité les patients par RCMI aux séries historiques ayant traité les patient par RC.
Deux études ont comparé les données de CLR à 3 ans et deux autres les données à
2 ans :
• pour le CLR à 2 ans, aucune différence significative n’a été observée entre les pa-
tients traités par RCMI et les patients traités par RC ;
• pour le CLR à 3 ans, la première étude n’a observé aucune différence significative
entre les deux groupes, la deuxième étude de Bazan et al. (71), a montré une diffé-
rence significative (p<0,01) en faveur d’un meilleur contrôle avec la RCMI.
1.14.3 Survie sans maladie (SSM), survie sans progression (SSP)

Compte tenu de la rareté des données de la survie sans maladie (SSM) et de la survie sans pro-
gression (SSP) ces résultats ont été décrits dans le même chapitre. Seules 3 études (68, 71, 72)
ont présenté des données de SSP et 3 études (69, 74, 76), ont présenté des données de SSM.

Dans l’étude de Dasgupta et al., 2013 (69) décrite plus haut (cf. § 3.4.1), aucune différence signifi-
cative (p=0,2) en termes de survie sans maladie n’a été observée entre les patients traités par
RCMI (n=45) et les patients traités par RC (n=178). La SSM locale à 2 ans était de 87 % [IC95 % :
72-94] pour la RCMI vs 82 % [IC95 % : 75-86] pour la RC. La SSM à distance à 2 ans était de
86 % [IC95% : 72-93] pour la RCMI vs 88 % [IC95 % : 82-92] pour la RC (p=0,62) ; L’analyse par
score de propension n’a montré aucune différence significative entre les deux traitements pour la
SSM locale (RR=0,85, p=0,75) ou la SSM à distance (RR=1,23 p=0,71). Il convient de rappeler
que la dose médiane d’irradiation était significativement plus élevées dans le groupe RCMI 54 Gy

52
(50-56) vs RC 45 Gy (45-50,4) (p<0,01) et que le traitement chimiothérapeutique différent entre les

deux groupes. Dans ce contexte les résultats comparatifs sont incertains.
Dans l’étude de Chuong et al., 2013 (68) décrite plus haut (cf. toxicité GI), aucune différence
significative en termes SSP à 3 ans n’a été observée entre les patients traités par RC (n=37) et les
patients traités par RCMI (n=52), RCMI 72,5 % [IC95 % : NR] vs RC 82,3 % [IC95 % : NR] (p>0,1),
de même qu’aucune différence significative n’a été observée en analyse multivariée (RR=2,144
p=0,369). Mais, la dose médiane d’irradiation était significativement plus élevée dans le groupe
traité par RC (RCMI 56 Gy vs RC 59,4 Gy p=0,038) de même que l’incidence du stade clinique III
était plus élevée dans le groupe RCMI. Dans un tel contexte, les données comparatives SSP sont
à considérer avec réserve.
Dans l’étude de Bazan et al., 2011 (71) décrite plus haut (cf. toxicité GI), la SSP à 3 ans était plus
importante chez les patients traités par RCMI (n=29) que chez les patients traités par RC (n=17),
RCMI 84 % [IC95 % : NR] vs RC 57 % [IC95 % : NR] (p<0,01) pour des doses d’irradiation mé-
diane significativement similaires entre les deux groupes.
Série de cas
Dans l’étude de Han et al., 2014 (72) sur 54 patients traités avec une dose d’irradiation comprise
entre 45 et 63 Gy (selon le stade d’avancement clinique) la SSP à 2 ans était de 77 % [IC95 % :
67-89].
Dans l’étude de Mitchell et al., 2014 (74) sur une série de 65 patients, traités par RCMI avec une
dose d’irradiation médiane 54 Gy (50-212,8), la SSM à 2 ans était de 86 % [IC95 % : NR].
Dans l’étude de Vieillot et al., 2012 (76) sur une série 39 patients, traités par RCMI avec des doses
14,4 à 20 Gy), la SSM à 2 ans était de 70 % [IC95 % : NR].
1.14.1 Survie sans colostomie (SSC)
Dans l’étude de Dasgupta et al., 2013 (69) décrite plus haut (cf. § 3.4.1), aucune différence
significative (p=0,10) en termes de SSC à 2 ans n’a été observée entre les patients traités par
RCMI (n=45) et les patients traités par RC (n=178), 97 % [IC95 % : 80-99] pour la RCMI vs 91 %
[IC95 % : 86-94] pour la RC. L’analyse par score de propension n’a montré aucune différence
significative entre les deux traitements (RR=0,212, p=0,61). Mais, la dose médiane d’irradiation
était significativement plus élevée (p<0,01) dans le groupe RCMI 54 Gy (50-56) vs RC 45 Gy (45-
50,4) et le traitement chimiothérapeutique était différent entre les deux groupes. Dans un tel
contexte, les données comparatives de SSC sont incertaines.
Dans l’étude de Chuong et al., 2013 (68) décrite plus haut (cf. toxicité GI), aucune différence
significative (p>0,1) en termes de SSC à 3 ans n’a été observée entre les patients traités par RC
NR], aucune différence significative n’a été observée en analyse multivariée (RR=1,341 p=0,812).
Mais la dose médiane d’irradiation était significativement plus élevée dans le groupe traité par RC
(RCMI 56 Gy vs RC 59,4 Gy p=0,038) de même que l’incidence du stade clinique III était plus
élevée dans le groupe RCMI. Dans un tel contexte, les données ne permettent pas de conclure.
Dans l’étude de Dewas et al., 2012 (70) décrite plus haut (cf. toxicité GI), aucune différence
significative (p=0,12) en termes de SSC à 2 ans n’a été observée entre les patients traités par RC
NR] pour des doses d’irradiation médiane significativement similaires entre les deux groupes.

53
Série de cas
Dans l’étude de Han et al., 2014 (72), sur 54 patients traités à une dose d’irradiation comprise
entre 45 et 63 Gy (selon le stade d’avancement clinique) la SSC à 2 ans était de 84 % [IC 95 % :
75-94].
médiane de 55.8 Gy (45-67.6), la SSC à 2 ans était de 81,2 % [IC 95 % : 68,7-89].
médiane de 54 Gy (37,8 ; 64), la SSC à 2 ans était de 82 % [IC95 % : NR].
médiane de 51.25 Gy [IC95% : 43,2-61.20], la SSC à 3 ans était de 92 % [IC95 % : 86-96] chez
tous les patients de l’étude. Le taux était significativement plus important chez les patients présen-
tant un stade tumoral T1-T2 comparés aux patients T3-T4 : T1-T2 : 96 % [IC95 % : 90-98] vs T3-
T4 : 84 % [IC95 % : 68-93], p=0,02.
médiane de 51,5 Gy (32-60,9), la SSC à 18 mois était de 83,7 % [IC95 % : 69,9-91,6]. Du fait de la
très courte durée de suivi des patients, le taux de colostomie est probablement sous-estimé dans
cette étude.
médiane de 45 Gy (40 ; 45) au niveau du PTV1 et de 63 Gy (40 ; 65) au niveau du PTV2 (boost de
14,4 à 20 Gy), la SSC à 2 ans était de 85 % [IC95 % : NR].
Six études ont présenté les données de SSC à 2 ans, 2 les données à 3 ans et une
dernière étude a présenté les données à 18 mois.
• La SSC à 2 ans, était comprise dans les études entre 82 et 97 %, excepté dans
l’étude de Dewas qui a enregistré un taux inférieur (60,3 %), les auteurs ont expli-
qué ce faible taux par la présence dans leur série de 58,3 % de patients avec un
stade avancé (envahissement ganglionnaire) ;
• la SSC à 3 ans, était de 92 % et de 93,7 % dans les deux études qui ont présenté
cette donnée ;
• le SSC à 18 mois était de 83,7 % dans la seule étude qui a présenté cette donnée.
Concernant la comparaison entre les deux techniques, aucune différence significative

n’a été observée entre les patients traités par RCMI et les patients traités par RC.
1.14.2 Survie globale (SG)
Dans l’étude de Dasgupta et al., 2013 (69) décrite plus haut (cf. § 3.4.1), aucune différence
significative (p=0,91) en termes de SG à 2 ans n’a été observée entre les patients traités par RCMI
(n=45) et les patients traités par RC (n=178), 93 % [IC95 % : 80-98] pour la RCMI vs 90 %
[IC95 % : 84-94] pour la RC. L’analyse par score de propension n’a montré aucune différence
significative entre les deux traitements (RR=1,14, p=0,83). Mais, la dose médiane d’irradiation était
significativement plus élevées dans le groupe RCMI 54 Gy (50-56) vs RC 45 Gy (45-50,4) (p<0,01)
et le traitement chimiothérapeutique était différent entre les deux groupes. Dans un tel contexte,
les données comparatives de SG sont incertaines.

54
Dans l’étude de Chuong et al., 2013 (68) décrite plus haut (cf. § toxicité GI), aucune différence
significative (p>0,1) en termes de SG à 3 ans n’a été observée entre les patients traités par RC
NR], aucune différence significative n’est observée en analyse multivariée (RR=1,24, p=0,72).
Mais la dose médiane d’irradiation était significativement plus élevée dans le groupe traité par RC
(RCMI 56 Gy vs RC 59,4 Gy p=0,038) de même que l’incidence du stade clinique III était plus
élevée dans le groupe RCMI. Dans un tel contexte, les données comparatives de SG sont à
considérer avec réserve.
Dans l’étude de Dewas et al., 2012 (70) décrite plus haut (cf. § toxicité GI), aucune différence
significative en termes de SG à 2 ans n’a été observée entre les patients traités par RC (n=27) et
les patients traités par RCMI (n=24), RCMI 88,5 % vs RC 81,1 % (p=0,212) pour des doses
d’irradiation médiane significativement similaires entre les deux groupes.
Dans l’étude de Bazan et al., 2011 (71) décrite plus haut (cf. § toxicité GI), la SG à 3 ans était
significativement plus importante (p<0,01) chez les patients traités par RCMI (n=29) que chez les
patients traités par RC (n=17), RCMI 88 % [IC95 % : NR] vs RC 52 % [IC95 % : NR] pour des
doses d’irradiation médiane significativement similaires entre les deux groupes.
Série de cas
Dans l’étude de Han et al., 2014 (72) sur 54 patients traités à une dose d’irradiation comprise entre
45 et 63 Gy (selon le stade d’avancement clinique) la SG à 2 ans était de 90 % [IC 95 % : 82-98].
médiane de 55.8 Gy (45-67.6), la SG à 2 ans était de 86,9 % [IC 95 % : 75-93,4].
médiane de 54 Gy (37.8-64), la SG à 2 ans était de 85 % [IC95 % : NR]
médiane de 51.25 Gy (43,2-61.20), la SG à 3 ans était de 87 % [IC95 % : 79-92] chez tous les
patients de l’étude. Le taux de SG à 3 ans était nettement inférieur chez les patients avec un stade
d’envahissement ganglionnaire N0 : 90 % [IC95 % : 79-96], N1 : 91 % [IC95 % : 77-97], N2 : 92 %
[IC95 % : 60-99] et N3 : 48 % [IC95 % : 19-79].
médiane de 51,5 Gy (32 ; 60,9), la SG à 18 mois était de 93,4 % [IC95 % : 80,6-97,8].
d’irradiation médiane 54 Gy (50-212,8), la SG à 2 ans était de 96 % [IC95 % : NR].
14,4 à 20 Gy), la SG à 2 ans était de 89 % [IC95 % : NR].
Sept études ont présenté les données à SG à 2 ans, 3 les données à 3 ans et une der-
nière étude a présenté les données à 18 mois.
• La SG à 2 ans, était comprise dans les études entre 85 et 96 % ;
• La SG à 3 ans, était de 86 %, de 87 % et de 88 % dans les trois études qui ont
présenté cette donnée ;
• Le SG à 18 mois était de 93,4 % dans la seule étude qui a présenté cette donnée.

55
Concernant la comparaison entre les deux techniques, sur les 4 études qui ont compa-
ré les séries ayant traité les patients par RCMI et des séries historiques ayant traité les
patients par RC, seule l’étude de Bazan et al. (71), a montré une augmentation signifi-
cative de la survie globale à 3 ans en faveur des patients traités par RCMI.
1.15 Conclusions des auteurs des études
Auteur, année de
publication, pays (réf) Conclusions des auteurs
Type d’étude
Han et al., 2014 (72), ”Le traitement RCMI pour les patients atteints de cancer du canal anal et
Canada périanal diminue la toxicité aiguë de grade 3 (hématologique, GI et GU) par
rapport aux techniques 2D et 3D classiques sans compromettre le contrôle
locorégional.
L’évaluation de la toxicité tardive et des résultats d’efficacité à long terme est
en cours”.
Call et al., 2014 (73), « La RCMI semble être sûr et efficace dans le traitement du carcinome
Etats-Unis épidermoïde du canal anal. La RCMI associée à la chimiothérapie a entraîné
un excellent contrôle local, la toxicité sévère était acceptable ».
Dasgupta et al., 2013 (69), ”Nos données basées sur l'analyse des scores de propension, suggèrent que
Etats-Unis les résultats, en particulier pour le contrôle locorégional, ne sont pas
compromis avec la RCMI vs la RTC-3D ».
Chuong et al., 2013 (68), « Il s’agit de la plus grande étude clinique comparant la RTC-3D à la RCMI
Etats-Unis pour le cancer anal. Les résultats à long terme ne diffèrent pas
significativement entre les deux techniques, cette étude n'a pas confirmé le
bénéfice de survie suggéré précédemment pour la RCMI. Néanmoins, une
nette diminution des effets secondaires sévères et des interruptions de
traitement ont été observés avec la RCMI ».
Mitchell et al., 2014 (74), « Notre étude a montré que l'utilisation de la RCMI avec « boost intégré » dans
Etats-Unis le cancer anal est tolérée avec des faibles taux de toxicité aiguë et tardive, et
conduit à d’excellents résultats pour le contrôle local et la survie.
D'autres études sont nécessaires pour évaluer la toxicité à long terme et la
qualité de vie après RCMI du cancer anal ».
Dewas et al., 2012 (70), « Notre étude, souffre des limites classiques relatives à une analyse
France rétrospective. Des études complémentaires, concernant l'utilisation de la RCMI
en tant que norme de traitement du cancer anal, sont nécessaires.
La RCMI permet de réduire le temps de traitement (notamment en évitant les
interruptions) sans impact sur le pronostic. Néanmoins, un suivi plus long est
nécessaire pour déterminer si, comparée à la RTC-3D, la RCMI a un impact
sur la toxicité tardive, le contrôle local et la survie ».
DeFoe et al., 2012 (75), « Les premiers résultats semblent confirmer que la RCMI utilisée
Etats-Unis simultanément avec la chimiothérapie pour le traitement du carcinome anal est
efficace et bien toléré. Un suivi plus long doit être réalisé pour évaluer la
durabilité de ces résultats préliminaires ».
Vieillot et al., 2012 (76), « L'utilisation de la RCMI pour le traitement du cancer du canal anal est
France associée à de faibles toxicités aiguës et tardives permettant une
escalade de dose sans interruption de traitement »

56
Bazan et al., 2011 (71), ”Même si cette étude a des limites inhérentes à sa nature rétrospective, à son
Etats-Unis faible nombre de patients et aux déséquilibres potentiels sur les facteurs
pronostiques entre les deux groupes, nos résultats confirment ceux obtenus
par d'autres études portant sur la RCMI pour ce site tumoral.
Un suivi plus long est nécessaire pour déterminer avec précision les effets
tardifs de cette technique relativement nouvelle”
Pepek et al., 2010 (77), « Nos résultats suggèrent, comparés aux témoins historiques, que le
Etats-Unis traitement du cancer anal par chimioradiothérapie à base de la RCMI résulte
en une diminution significative des doses aux tissus normaux et du taux de
toxicité aiguë correspondante et conduit potentiellement à une réduction du
taux d'interruptions de traitement liées à la toxicité. Basés la seule expérience
de notre institution, ces résultats préliminaires semblent encourageants. La
RCMI est en train de devenir le traitement standard pour le cancer anal »
Salama et al., 2007 (78) « Cette analyse montre que le traitement du cancer du canal anal par RCMI et
Etats-Unis chimiothérapie concomitante est associé à des taux favorables de toxicité
aiguë non hématologique tout en maintenant des taux élevés de contrôle local
et de survie sans colostomie »
Conclusion
Toutes les études analysées (11 études, 914 patients) pour ce rapport, ont rapporté des données
relatives à la toxicité aiguë et tardive (grade 3 et 4) et à l’efficacité clinique, à l’exception d’une
étude qui n’a présenté que les données d’efficacité.
La population la plus représentée dans les études correspond aux patients avec un carcinome
épidermoïde du canal anal (785 patients), les autres types histopathologiques sont plus rares. Le
cancer du canal anal apparait prédominant chez la femme avec un sex-ratio qui varie entre 1,14 et
3,87 selon les études.
L’incidence des patients VIH positifs est hétérogène, elle varie entre 6 et 19 % selon les études.
L’analyse en sous-groupe n’a pas été réalisée dans les études, ce qui n’a pas permis de présenter
les données propres à cette population.
En général, les résultats de ces études sont exploratoires, car issus, pour la plupart de séries de
cas rétrospectives (10 études sur 11) d’effectif faibles à moyens, n’excédant pas dans la majorité
des cas 80 patients.
Les populations des études sont hétérogènes, notamment en termes de stade de cancer et de
nature des traitements (doses d’irradiation, schéma de fractionnement, doses par fraction et ré-
gimes de chimiothérapie). La définition du contrôle tumoral, le rythme et la durée médiane du suivi
des patients de même que la modalité de prise en compte des perdus de vue et les définitions
retenues pour la notion de d’interruption ou d’arrêt de traitement sont très variables d’une étude à
l’autre.
Dans la majorité des séries, la durée de suivi médian était trop courte (inférieure à 24 mois dans
6 études) pour permettre une estimation du taux réel de complications tardives et des données
d’efficacité clinique (récidive et survie).
Le caractère généralisable des résultats issus de l’analyse de ces études est donc extrêmement
incertain. Néanmoins, à titre descriptif, les résultats de ces séries montrent une cohérence sur les
points suivants :
• les toxicités précoces de grade 3 et 4 les plus fréquentes étaient gastro-intestinales, dermato-
logiques, hématologiques et génito-urinaires ;
• les effets secondaires tardifs de grade 3 et 4 étaient très peu documentés, ce qui peut
s’expliquer par la courte durée de suivi dans les études ;
• les résultats d’efficacité en termes de contrôle locorégional, de survie sans colostomie et de
survie globale sont assez homogènes ;

57
• le délai moyen d’obtention d’une réponse tumorale n’a pas été documenté dans les études ;
• les facteurs prédictifs de l’efficacité et des complications sont difficiles à appréhender avec
rigueur compte tenu de la qualité des données ;
• aucune étude ne rapporte de données relatives à la survenue des cancers radio-induits, (du
fait des faibles durées de suivi des patients dans ces études).
Concernant la comparaison entre la RCMI et la RTC-3D pour le traitement du cancer du canal
anal, aucune étude contrôlée randomisée n’a été identifié dans la littérature. Seules 4 études ré-
trospectives comparant des séries de patients traités par RCMI à des séries historiques de traite-
ment par RTC-3D ont été analysées. Elles présentaient, outre les faiblesses méthodologiques
décrites plus haut, des limites spécifiques. Les traitements ne sont pas comparables du fait d’une
constante évolution dans le temps des pratiques d’irradiation, d’imagerie et des techniques dia-
gnostiques. Les effectifs sont déséquilibrés entre les deux groupes. Les patients des deux séries
sont différents au regard des facteurs pronostiques de base, avec une extension ganglionnaire
plus importante chez les patients traités par RCMI. La durée de suivi médian était plus longue
dans le groupe RC par rapport au groupe RCMI.
Ainsi, les données issues de ces 4 études ne permettent pas de conclure sur une différence ou
une équivalence en matière d’efficacité et de sécurité entre les deux modalités de traitement.
Les données cliniques identifiée sont rares, de qualité méthodologique incertaine et ne

permettent pas de conclure formellement, quant à la sécurité et à l’efficacité de la
RCMI dans le cancer du canal anal.
Si les études comparatives suggèrent un avantage pour la RCMI, en termes de diminu-
tion de toxicité, en particulier gastro-intestinale et dermatologique et un allègement de
la durée de traitement et de leur taux d’interruptions, elles restent exploratoires. Elles
ne peuvent être à ce stade considérées comme définitivement conclusives, pour ce qui
concerne la comparaison de l’efficacité clinique entre la RCMI et la radiothérapie con-
formationnelle conventionnelle.
Toutes ces données cliniques nécessitent d’être confirmées dans le cadre d’études is-
sues de méthodologie prospective avec un plus grand nombre de patients et une durée
de suivi plus longue, notamment pour :
• déterminer si la RCMI est associée à une amélioration des résultats d’efficacité cli-
nique notamment en termes de survie et de récidive ;
• évaluer le risque de survenue des toxicités tardives ;
• évaluer le risque de survenue des tumeurs radio-induites, théoriquement plus « ac-
cru » avec la RCMI, comparé aux techniques de radiothérapie conventionnelle.

58
Tableau 11. Effets secondaires et efficacité clinique de la radio-chimiothérapie concomitante (par RCMI ou RC) dans les études analysées
SSM,
Auteur, année Suivi
de Nombre de Effets secondaires Échec SSC SSP, SG
Stade Chimio médian
publication, patients de Grade 3-4 Récidive (IC95) contrôle LR (IC95)
pays (réf) (mois)
(IC95)
RCMI vs RTC-3D
(RCMI)
Dasgupta et N=223 NR +/- chimio 27,6 (4- NA récidive locale SSC à 2 ans contrôle LR à SG à 2 ans
(RC)
al., 2013 (69), 45
(RCMI)
Fluoropyrimidine 68) vs 73,2 5 patients
(RCMI)
97 %
(RCMI) 2 ans 90 %
(RCMI)
(84-
28
Etats-Unis (RC) ± MMC (4-NA ) (11 %) vs 43 (80-99) vs 87
(RCMI)
(72- 94) vs 93
(RC)
178 (RC) (RC)
ou patients 91 % (86- 94) vs (80-98)
(RC)
Rétrospective p=NR (24 %*) p=NR 94) 82 % (75- p=0,91
Fluoropyrimidine
monocentrique 86) p=0,2
+ CDDP
ou récidive à p=0,10
distance SSP à 2 ans
CDDP + MMC (RCMI) RCMI)
12% vs 86 (72-
(RC)
13% 93) vs
(RC)
p=NR 88 % (82-
92) p=0,62
(RCMI)
Chuong et al., N= 51 I-IIIB Fluoropyrimidine 19 (3,5- GI précoce NR SSC à 3 ans contrôle LR à SG à 3 ans
2013 (68) 52
(RCMI) + MMC 125,5) 9,6 %
(RCMI)
* vs 93,7
(RCMI) 3 ans 86,1 %
(RCMI)
(RC) (RCMI)
Etats-Unis 37
(RC) ou vs 29,7 % ; p=0,06 (NR) vs. 91,9 (NR) (NR) vs
( RC) ( RC) (RC)
Fluoropyrimidine 61,9
(RC)
(7,6- GI tardif 91,3% vs. 90,8% 91,1 %
+ CDDP 133,6) (RCMI) (NR) p>0,1 (NR) p>0,1 (NR)
Rétrospective 5,8 % vs
consécutive 24,3 %
(RC)
; p=0,012 p>0,1
monocentrique p=NR GU précoce SSP à 3 ans
(RCMI)
0%
(RCMI)
vs 5,4 %
(RC)
; 72,5 %
p=0,09 (NR) vs
(RC)
82,3 %
GU tardif
(RCMI) (RC)
(NR) p>0,1
0% vs 0 % ;
p=0,94
DERMA précoce
(RCMI)
11,5 % vs
28
Les chiffres renseignés dans l’article sont incohérents au regard de la valeur du suivi médian.

59
Auteur, année SSM,

Suivi
pays (réf) (mois)
(IC95)
(RC)
64,9 % ; p<0,0001
DERMA tardif
(RCMI) (RC)
0% vs 0 % ;
p=0,37
HEMA
Leucopénie :
(RCMI)
28,8 % vs
(RC)
37,8 % ; p=0,372
(RCMI)
Anémie : 13,5 %
(RC)
vs. 18,9% ; p=0,486
Thrombocytopénie :
(RCMI)
21,2 % vs
(RC)
8,1 % ; p=0,559
(RCMI)
Dewas et al., N= 51 NR +/- chimio 23 (15,6- GI précoce (diarrhée) récidive locale SSC à 2 ans contrôle LR à SG à 2 ans
(RCMI)
2012 (70) 24
(RCMI)
Fluoropyrimidine 38,4) 4,2 % * vs. 4/24
(RCMI)
60,3 %
(RCMI)
vs 2 ans: 88,5 %
(RCMI)
(RC)
France (RC) + MMC vs 3,7 % ; p=1 (16,7 %*) vs 81,1 %
(RTC-3D)
63 %
(RCMI)
vs vs 81,1 %
(RTC-
27 (RTC-3D) 3D)
ou 60
(RC)
(45,6- GI tardif (saignement 3/27
(RTC-3D)
p=0,12 76,5 % p=0,212
69,6) rectal) (11 %*) p=0,43
Rétrospective CDDP + MMC (RCMI) (RC)
monocentrique p=NR 0% vs 3,9 % ; p=NR
p=1
récidive
DERMA régionale
(RCMI)
37,5 % vs 3/24
(RCMI)
(RC)
35,3 % ; p= 0,756 (12,5 %*) vs
HEMA (neutropénie) 1/27
(RC)
(RCMI) (RC)
4,2 % vs 3,7 % ; (3,7 %*)
p=1 p=NR
GU (Impuissance)
(RCMI) (RC)
0% vs 12,5 % ;
p= 1
Douleur
(RCMI) (RC)
12,5% vs 3,7% ;
p= 0,33

60
Auteur, année SSM,

Suivi
pays (réf) (mois)
(IC95)
RCMI vs RTC-3D
Bazan et al., 32
(RCMI)
(1-77) GI précoce : récidive SSP à 3 SG à 3 ans
N=46 I-IIIB Fluoropyrimidine (RCMI) NR
2011 (71) (RC)
7% vs locale ans (RCMI)
(RCMI) + (MMC ou 26 (3-117) 29 %
(RC)
; p=NR ; GI 88 % vs
Etats-Unis 29 7/17(RC) (RCMI) (RC)
CDDP) tardif : NR 84 % vs 52 %
(RC) (41 %) (RC)
17 GU précoce : NR ; 57 % p<0,01
Rétrospective p<0,01
p=NR GU tardif : NR
monocentrique récidive
DERMA locale contrôle
(RCMI) (RC) LR à 3 ans
21 % vs 41 % ; 2/29(RCMI)
p=NR (7 %*) (RCMI)
92 % vs
HEMA (RC)
(RCMI) (RC)
57 %
21 % vs 29 % ; p<0,01
p=NR
RCMI séries de cas
b
Call et al., 148 NR Fluoropyrimidine 26,8 (0-74) GI précoce : 11 % ; NR SSC à 3 contrôle SG à 3 ans
2014 (73) + MMC GI tardif : 3 % ; ans local à 3
Etats-Unis ou - Tous les ans
GU précoce et - tous les
Fluoropyrimidine tardifs : 0 % ; patients : - tous les patients :
27,9 (1-70,1)
+ CDDP 92 % (86- patients : 87 % (79-
Rétrospective DERMA : précoce
(et autres) 96) 87 % (80- 92)
multicentrique 20 % ; tardifs 1 % ;
- T1-T2 : 92)
HEMA : 41 % - N0 : 90 %
96 % (90- - T1-T2 : (79-96)
98) vs 90 % (82-
- N1 : 91 %
T3-T4 : 95) vs
(77-97)
84 % (68- T3-T4 :
93) 79 % (63- - N2 : 92 %
p=0,02 89) (60-99)
p=0,04 - N3 : 48 %
(19-79)
contrôle
régional à
3 ans
97 % (NR-NR)

61
Auteur, année SSM,

Suivi
pays (réf) (mois)
(IC95)
contrôle à
distance à
3 ans
- tous les
patients
91 %
(NR-NR)
- N0 : 97 %
(89-99)
- N1 : 97 %
(82-100)
- N2 : 87 %
(59-97)
- N3 : 44 %
(18-73)
d b
Han et al., 54 I-III Fluoropyrimidine 34 (2,8-51,6) GI précoce : 9 % récidive SSC à 2 SSP à 2 SG à 2 ans
2014 (72) + MMC - diarrhée : 5 %, régionale à ans ans 90 % (82-98)
Canada 2 ans
38,6 (16,3- - proctite : 5 %
51,6)
c 16 % (6-25) 84 % (75-94) 77 % (67-89)
GU précoce : 0 % ;
Prospective DERMA : précoce
monocentrique 46 %
HEMA : 41 %
Mitchell et al., 65 I-IIIB Fluoropyrimidine 19(1-49) GI : précoce : 9 % ; définition partielle de critères d’évaluation de l’efficacité clinique†
2014 (74) + CDDP ; autres tardif : 3 %*
récidive non renseigné contrôle à 2 SG à 2 ans
Etats-Unis DERMA : précoce : locale ans 96 %
17 % ; tardif : 0 %
4 patients site tumoral
Rétrospective HEMA : précoce : (6 %*) primaire :
monocentrique 3 % ; tardif : 0 % 93 %
GU : précoce : 2 % ;
Ψ récidive à
GU tardifs : distance locorégional :
- Dysfonction 4 patients - 91 % tous

62
Auteur, année SSM,

Suivi
pays (réf) (mois)
(IC95)
érectile : 5/14 (6 %*) stades
hommes (36 %) confondu
- Dyspareunie : 9/36 s
femmes (25 %) - Tx-T1 :
100 %
- T2 : 96 %
- T3 : 71 %
- T4 : 80 %
SSM à 2
ans
86 %
DeFoe et al., 78 I-IV Fluoropyrimidine 16(0-72) GI : précoce : récidive SSC à 2 contrôle LR SG à 2 ans
2012 (75) + (MMC ou 27,7 % ; tardif : NR locale ans à 2 ans 86,9 %
Etats-Unis CDDP) GU : précoce NR ; 7 patients 81,2 % (68,7- 83,2 % (71,1- (75-93,4)
tardif : NR (9,7 %) 89) 91)
Rétrospective DERMA : précoce : récidive
multicentrique 29 % ; tardif : NR régionale
HEMA : précoce : 3 patients
42,9 %; tardif : NR (4,2 %)
récidive à
distance
5 patients
(6,9 %)
Vieillot et al., 39 II-IV Fluoropyrimidine 24(3-52) GI : précoce : 10 % ; absence définition de critères d’évaluation de l’efficacité clinique†
2012 (76) + (MMC ou tardif : 7 %
CDDP) récidive SSC à 2 SSM à 2 SG à 2 ans
France GU : précoce : 5 % ; locale 7/38 ans ans 89 %
tardif : 0 % patients 85 % 70 %
Rétrospective DERMA : précoce : (18 %*)
monocentrique 42 % ; tardif : 0 % récidive à
contrôle LR
HEMA : précoce : distance
25 % à 2 ans
2/38

63
Auteur, année SSM,

Suivi
pays (réf) (mois)
(IC95)
patients 77 %
(5 %*)
Pepek et al., GI : précoce : 13 %* ; SSC à 2 contrôle LR SG à 2 ans
47 I-IV Fluoropyrimidine 14(3-33) NR
2010 (77) tardif : NR ans à 2 ans
+/-MMC ; autres 85 %
Etats-Unis GU : précoce : 2 % ;
82 % 90 %
tardif : NR
Rétrospective DERMA : précoce :
multicentrique 0% ; tardif : NR
HEMA : 24 %
Séries de cas
Salama et al., GI : précoce : récidive SSC à 18 contrôle LR SG à 18
53 I-IIIB Fluoropyrimidine 14,5 (5,2-
2007 (78) 15,1 % ; tardif : NR locale mois 18 mois mois
+/- (MMC ou 102,8)
Etats-Unis GU : précoce : 0 % ; 7/53 patients
CDDP) 83,7 % (69,9- 83,9 % (67,7- 93,4 % (80,6-
tardif : NR (13 %*)
91,6) 92,4) 97,8)
Rétrospective DERMA : précoce :
multicentrique 37,7 % ; tardif : NR récidive à
HEMA : 212,5 %* distance
4/53
patients
(7,5 %*)
CDDP: Cisplatine ; Chimio : chimiothérapie ; DERMA : dermatologique ; GI: gastrointestinal ; GU: génito-urinaire ; HEMA : hématologique ; LR : locorégional ; MMC : mitomycine C ; NR : Non renseigné ; RC : radiothérapie conven-
tionnelle ; SSC : survie sans colostomie ; SG : survie globale ; SSP: survie sans progression ; SSM : survie sans maladie. Notes : (*) Données calculées à partir des données brutes. (†) Aucun résultat n’a été présenté pour des
toxicités précoces. Pour les toxicités tardives, le calcul des taux ne porte pas sur le même dénominateur contrairement aux autres calculs. Ces chiffres étant incertains n’ont pas été extraits ici. (‡) Données non extraites car résultats
groupés avec des données de toxicités non hématologiques, (†) Les résultats d’efficacité pour ces études ne sont pas (ou au mieux partiellement) accompagnés de définition des critères servant à évaluer l’efficacité du traitement
(c.à.d. critères définissant la survie sans maladie, la rechute, etc.). †† Pas de description de suivi « standard » dans cette étude du fait de la compilation des données rétrospectives provenant de diverses institutions. Ψ sur la base
du retour de suivi de 50 patients (14 hommes et 36 femmes) sur l’ensemble des 65 patients de l’étude. (b) pour l’ensemble des patients de l’étude, (c) pour les patients restés en vie, (d) 15 patients avaient un cancer anal avec une
extension périanale.

64
Tableau 12. Durée médiane des traitements par RCMI ou RC
Auteur, année de publication, pays (réf) Durée médiane des traitements (en p
jours)
RCMI (min; max) RC (min; max)
Call et al., 2014 (73) Etats-Unis 40 (NR)
Han et al., 2014 (72) Canada NR
Dasgupta et al., 2013 (69) Etats-Unis 40 (37-45) 39 (35-45) p=0,62
Chuong et al., 2013 (68) Etats-Unis 38,5 (NR) 49 (NR) p<0,0001
Mitchell et al., 2014 (74) Etats-Unis NR
Dewas et al., 2012 (70) France 47 (NR) 59 (NR) p=0,0007
DeFoe et al., 2012 (75) Etats-Unis 50 (17-105).
Vieillot et al., 2012 (76) France 50 (21-69).
Bazan et al., 2011 (71) Etats-Unis 40 (NR) 57 (NR) p<0,0001
Pepek et al., 2010 (77) Etats-Unis NR
Salama et al., 2007 (78) Etats-Unis 42 (NR)

65
Tableau 13. Patients ayant complété le traitement prévu et décès associé au traitement anticancéreux
Auteur, année de
% patients vivants Décès liés aux
publication, pays Arrêt ou interruption de traitement pour toxicités
au dernier suivi traitements
(réf)
Call et al., 2014 (73) • 2 patients ont arrêté le traitement

NR NR
Etats-Unis • Les interruptions de traitement n’ont pas été renseignées
• Le traitement était arrêté pour toxicité chez 26 patients (45 %), principalement pour
Han et al., 2014 (72) dermatite (23/26 patients) e
83 % 1
Canada • La durée médiane d’arrêt de traitement était de 8 jours (1-15)
• Le délai médian avant arrêt de traitement était 24 fractions (1-33)
Dasgupta et al.,
2013 (69) • Le taux d’arrêt ou d’interruption de traitement n’a pas été renseigné NR NR
Etats-Unis
• 29,7 % traités par RC ont nécessité une interruption du traitement vs 7,7 % traités par
RCMI (p=0,009)
Chuong et al., 2013
(68) Etats-Unis • La durée médiane d’interruption du traitement n’était pas significativement différente NR 0
entre les patients traités par RC vs ceux traités par RCMI (8 jours vs 12,2 jours,
p=0,2123)
Mitchell et al., 2014 • 91 % des patients ont complété le traitement prévu sans interruption, 6 patients soit 9 % a
96 % 0
(74) Etats-Unis ont eu un arrêt de traitement
• Le traitement était arrêté pour toxicité chez 9 patients (17,6 %) : 4 patients (11,1 %) dans
le groupe RTC-3D et 5 (20,8 %) dans le groupe RCMI
Dewas et al., 2012
• 23 patients (85 %) traités par RC ont nécessité une interruption du traitement vs 6 66,6 % NR
(70) France
patients (20 %) traités par RCMI (p < 0,0001)
• La durée d’interruption du traitement était de 2 semaines (initialement programmée)
DeFoe et al., 2012
•
b
La durée médiane d’interruption de traitement était de 7 jours 79,1% 0
(75) Etats-Unis
Vieillot et al., 2012
•
c
97 %* ont complété tout le traitement de radiothérapie 81 %* 1
(76) France
Bazan et al., 2011 • 3 patients traités par RC et 2 patients traités par RCMI n’ont pas complété le traitement d
74 % 0
(71) Etats-Unis • 15 patients (88 %) traités par RC ont nécessité une interruption du traitement vs 10

66
Auteur, année de
% patients vivants Décès liés aux
publication, pays Arrêt ou interruption de traitement pour toxicités
au dernier suivi traitements
(réf)
patients (34,5 %) traités par RCMI (p=0,001)
• La durée médiane d’interruption était significativement plus longue pour les patients
traités par RC vs ceux traités par RCMI (12 jours vs 1,5 jours, p < 0,0001)
Pepek et al., 2010 • 8 patients (18 %) ont nécessité une interruption de radiothérapie
85 % 0
(77) Etats-Unis • la durée médiane d’interruption était de 5 jours
Salama et al., 2007
• 42 % des patients ont eu une interruption de traitement. 80,4 % 0
(78) Etats-Unis
NR : non renseigné. Notes : (*) Données calculées à partir des données brutes, (a) Il y a eu 2 décès dans cette étude (métastases). (b) Il y a eu 7 décès dans cette étude: 1 accident cérébro-vasculaire et 1 cause inconnue et
5 maladies métastatiques. (c) Décès associé à la toxicité de la chimiothérapie. (d) Un décès associé à un choc septique dans le groupe RCMI. (e) décès associé à un événement coronaire pendant l’épisode d’arrêt pour dermatite.

67
Recommandations relatives à la RCMI dans le cancer du

canal anal
1.16 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN

Guidelines™) : anal carcinoma (2015)
Les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 2015 (40) por-
taient sur la prise en charge thérapeutique et le suivi des patients atteints d’un cancer du canal
anal.
Ces recommandations ont reposé sur une analyse des données de la littérature et sur avis
d’experts, mais la méthode d’élaboration n’est pas décrite (i.e. stratégie de recherche et critères de
sélection de la littérature, mode de fonctionnement des groupes de travail et des comités
d’experts).
L’argumentaire scientifique de ces recommandations s’est appuyé sur 4 études cliniques dont
3 analysées dans la présent rapport HAS (71, 73, 78) et 1 étude (82)29 (annexe 6) qui a été exclue
de cette évaluation car elle appliquait une modalité particulière de RCMI (RCMI avec dose-painting
ou radiothérapie guidée par la biologie), 1 recommandation (83) issue de consensus d’experts sur
le contourage des volumes cibles et 1 abstract.
Le faible nombre d’études analysées et leur qualité méthodologique ne documentent pas claire-
ment le lien avec les recommandations formulées, ce qui laisse supposer qu’elles sont principale-
ment fondées sur avis d’expert.
L’avis d’experts était issu d’un groupe de travail pluridisciplinaire composé de 31 professionnels
représentant les spécialités suivantes : oncologie médicale [16], hématologie [1], radiothérapie
oncologique [3], chirurgie [5], radiologie [3], gastroentérologie [1], anatomo-cytopathologie [1],
médecine interne [1], et des membres représentants des associations de patients. Les modalités
de fonctionnement du comité d’expert n’ont pas été pas décrites.
Les recommandations émises par les experts sur les principes de traitement par radiothérapie
dans le traitement du cancer du canal anal ont défini la place de la RCMI par rapport à la RTC-3D
et rappelé les exigences spécifiques relatives à la réalisation pratique de ce traitement notamment
en termes de délinéation des volumes.
Le niveau de gradation attribué par le NCCN à ces recommandations est « 2A », grade qui définit
l’intervention comme étant « appropriée », mais qui signifie par ailleurs qu’elles sont basées sur
des études de faible niveau de preuve et sur un consensus uniforme d’experts.
Le NCCN considère que :

La RCMI peut être utilisé à la place de RTC-3D dans le traitement du carcinome anal.
Le NCCN considère que dans sa réalisation pratique, la RCMI exige :
• une expertise ;
• une délinéation minutieuse de la cible afin d’éviter une perte du contrôle local du
fait d’une erreur de définition des marges30.
29
Cf. annexe 6 : articles exclus lors de la sélection bibliographique.
30
Le NCCN renvoie aux volumes cibles cliniques adoptés dans l'essai RTOG 0529 Myerson RJ. Garofalo MC, El Naqa I,
et al. Elective clinical target volumes for conformal therapy in anorectal cancer : a radiation oncology group consensus
panal contouring atlas. Int J Radiat Oncolbiol phys 2009; 74 : 824-830,

68
1.17 American College of Radiology (ACR)

L’American College of Radiology (ACR) a réalisé un consensus d’experts, relatif au traitement du
cancer de canal anal (84-86). La méthode d’élaboration des recommandations de l’ACR (ACR
Appropriateness Criteria®), est conforme aux critères de l'Agency for Healthcare Research and
Quality (AHRQ). Elles reposent sur une méthode de consensus formalisé (adaptation de la mé-
thode DELPHI31), qui s’appuie sur une recherche exhaustive de la littérature et sur la cotation, par
un groupe d’experts, des conclusions issues de l’analyse de la littérature.
L’ACR décrit la méthode générale d’élaboration des recommandations dans un document attenant.
La description est générale, elle n’apporte aucune précision sur la stratégie de recherche de la
littérature, ni sur les critères de sélection adoptés. Les tableaux d’évidence, relatifs à chaque do-
cument de consensus, sont également accessibles sur le site de l’ACR. Ils fournissent une cotation
du niveau de preuve pour chaque étude analysée.
Dans ses conclusions, l’ACR établit une échelle d’évaluation, qui permet de classer de 1 à 9
chaque intervention, en fonction de son adéquation avec une situation clinique donnée. La signifi-
cation des scores est la suivante :
• 1, 2,3 habituellement non appropriée ;
• 4, 5, 6 peut être appropriée ;
• 7, 8, 9 habituellement appropriée.
Ce consensus d’experts de l’ACR avait pour objectif de définir la pratique optimale pour le traite-
ment du cancer épidermoïde du canal anal
Dans le présent rapport, seule la partie définissant la place de la RCMI, en tant que modalité
d’irradiation a été décrite.
L’analyse des tableaux d’évidence des études supportant les recommandations relatives à
l’utilisation de la RCMI, montre les 2 études rétrospectives de Pepek et al. (77) et Bazan et al. (71)
analysées dans le présent rapport ainsi que deux autres articles du Kachnic et al. (82, 87) issus
des données de la série des patients inclus dans l’essai RTOG0529 (82)32. L’argumentaire des
auteurs repose également sur 1 étude dosimétrique qui porte sur les données de 2 patients. Le
document de recommandations a été réalisé par un groupe de travail dédié à la radiothérapie
oncologique des cancers ano-rectaux regroupant 17 experts.
Le comité d’expert a considéré, sur la base de ce faible corpus de la littérature, que la RCMI pou-
vait réduire les doses d’irradiations au niveau des tissus sains et serait donc associée à une dimi-
nution de la toxicité aigüe gastro-intestinale et dermatologique de grade ≥3. En se référant aux
données publiées par Bazan et al. (71) (décrits par ailleurs dans le présent rapport), ils ont égale-
ment souligné la diminution des interruptions de traitement et de la durée totale du traitement ainsi
que l’amélioration de l’efficacité en termes de survie globale à 3 ans, de contrôle locorégional et de
survie sans progression.
Ainsi, tout en soulignant le caractère préliminaire des données de la littérature et en se basant
essentiellement sur l’avis du comité d’experts, l’ACR a considéré que les données disponibles
étaient encourageantes et a conclu :
La RCMI est « habituellement appropriée », pour le traitement du cancer du canal anal ACR
grade 8.
31
La méthode Delphi a pour but de mettre en évidence des convergences d’opinion et de dégager certains consensus
sur des sujets précis, grâce à l’interrogation d’experts, à l’aide de questionnaires successifs.
32
Ces articles ont été exclus de ce rapport du fait de la modalité particulière de RCMI utilisée « RCMI dose painting » ou
guidée par la biologie.

69
1.18 ASCRS practice parameters for anal squamous neoplasms (2012)

Les recommandations publiées en 2012 par l’American Society of Colon and Rectal Surgeons
(ASCRS) (42) sont une mise à jour de lignes directrices antérieures, publiées en 2008. Elles
avaient pour objectif l’élaboration d’une série de recommandations visant à définir les paramètres
d’évaluation et de traitement des tumeurs du canal anal chez la population adulte.
La méthode d’élaboration, reposait sur une revue systématique de la littérature et sur un consen-
sus d’experts. À l’issue de la première étape d’analyse de la littérature, les propositions de recom-
mandations sont soumises à un comité de 31 experts appartenant à la société savante et chargés
de valider et de grader les standards de pratique. La gradation des recommandations est conforme
aux critères de GRADE (Grades of Recommendation Assessment, Development and Evaluation)
définis par Guyatt et al. (88) qui octroient un grade en fonction du niveau de preuves des études
qui supportent les affirmations.
Sur le plan méthodologique, il faut noter que seuls les travaux publiés en langue anglaise ont été
recherchés, les critères d’inclusion et d’exclusion des études n’ont pas été précisés, aucune des-
cription sur les méthodes utilisées pour l’analyse critique des données et pour la recherche du
consensus n’ont été décrites. Ce travail présente donc des faiblesses méthodologiques.
Pour la partie relative au traitement par RCMI, l’argumentaire scientifique des recommandations
s’est appuyé sur les 2 études cliniques de Salama et al. (78) et Pepek et al. (77) analysées dans le
présent rapport HAS et dont la faible qualité méthodologique a été soulignée.
Le faible nombre d’études analysées et leur qualité méthodologique ne documentent pas claire-
ment le lien avec les recommandations formulées, ce qui transparait par ailleurs dans le niveau de
gradation attribué par les auteurs : Grade 2B, qui signifie qu’il s’agit de recommandation faible
fondée sur des preuves de qualité modérée.
La radiochimiothérapie à base de radiothérapie avec modulation d'intensité (RCMI) peut être

envisagé pour réduire la toxicité liée du traitement.
1.19 Cancer Care Ontario Evidence-Based Series (CCO): the role of IMRT in
gastrointestinal cancers (2010)
Les recommandations du Cancer Care Ontario (CCO) de 2010 (89) sont les seules dans ce rap-
port, qui portaient directement sur le rôle de la RCMI dans le traitement des cancer gastro-
intestinaux. Le travail d’évaluation qui a été conduit dans le cadre de ces recommandations visait à
répondre à la question principale suivante :
« Existe-t-il un avantage à l'utilisation de la radiothérapie RCMI par rapport à la RTC-3D ? »
Cette question a été posée pour un certain nombre d’indications gastro-intestinales dont le canal
anal.
La méthode d’élaboration des recommandations du CCO a reposé sur une revue systématique de
la littérature et sur un avis d’experts. Pour la revue systématique, toutes les étapes, allant de la
stratégie de recherche de la littérature aux critères de sélection et à l’analyse critique des données,
ont été décrites. Cette première partie qui visait à produire un rapport avec des propositions de
recommandations a été réalisée par un membre du groupe d’experts de la CCO en charge de la
définition des indications de la RCMI, accompagné d’un méthodologiste. La formulation des con-
clusions et recommandations issues de l’analyse de littérature a été soumise à la validation d’un
groupe d’experts composé de 7 professionnels représentant les deux spécialités suivantes : radio-
thérapie et physique médicale.

70
Pour l’indication de la RCMI dans le traitement du cancer du canal anal, seuls deux articles (90,
91) totalisant 26 patients et portant essentiellement sur des données comparatives dosimétriques
ont été sélectionnés. Aucune étude clinique comparant les deux techniques sur la base des cri-
tères de jugement cliniques n’a été identifiée.
Le CCO a conclu, toutes indications gastro-intestinales confondues y compris le canal anal,
qu’aucune preuve satisfaisant aux critères d’inclusion n’a été obtenue dans cette revue systéma-
tique, par conséquent, il était impossible de proposer des recommandations reposant sur les
preuves.
Néanmoins, les données dosimétriques ont montré que la RCMI était capable de réduire les
doses aux OAR tout en délivrant la dose d’irradiation prescrite au volume cible. Ces données
dosimétriques suggéreraient, selon le CCO, que la RCMI pourrait être une option notamment
pour le canal anal.
Le CCO insiste néanmoins sur l’exigence stricte de mise en place d’un système d’assurance quali-
té rigoureux au niveau des étapes de planification et de réalisation du traitement par RCMI.
Exigences pratiques pour la réalisation de la RCMI, le CCO considère que :

Pour assurer une délivrance adéquate et reproductible du traitement, il faut porter une
attention particulière :
• à la distribution hétérogène des doses (points chauds et froids) au niveau des vo-
lumes cibles et des OAR ;
• aux paramètres physiques de la machine ;
• au contrôle des mouvements des organes ;
• à la reproductibilité du positionnement du patient au cours de la même séance
d’irradiation et entre les différentes fractions (séances).
Le CCO recommande qu’un recueil prospectif des données de contrôle tumoral et de toxicités
de traitement avec une corrélation avec les données dosimétriques, soit réalisé et régulièrement
audité afin de permettre une évaluation critique de l'expérience de traitement par RCMI des pa-
tients sélectionnés avec des cancers gastro-intestinaux.
Le CCO a également conclu que, l’intérêt potentiel de la RCMI, pour améliorer le contrôle local de
la tumeur grâce à l'escalade de dose ou de la technique de « boost intégré » devait être évalué
dans le cadre d’essais bien conçus.
Les méthodes d’élaboration des 5 recommandations sont résumées en annexe 9 (tableau 21).
1.20 Conclusion des recommandations
Les quatre recommandations (3 américaines et 1 canadienne), identifiées dans la litté-

rature, concernant l’utilisation de la RCMI dans le cancer du canal anal, ont été élabo-
rées sur la base d’une analyse de la littérature et sur avis d’experts. Les grades attri-
bués aux différentes recommandations révèlent qu’elles sont fondées sur des preuves
de qualité modérée et qu’elles se basent essentiellement sur l’avis des experts.
Toutes semblent s’accorder sur l’intérêt de la RCMI, pour épargner les tissus sains et
donc réduire la toxicité associée à une irradiation externe.
Les trois recommandations américaines, considèrent que la RCMI est un traitement
approprié pour le cancer du canal anal. Les dernières recommandations de 2015 du
NCCN vont jusqu’à positionner la RCMI à la place de la RTC-3D pour le traitement du
cancer du canal.

71
Les recommandations canadiennes sont beaucoup plus nuancées, si elles considèrent

que la RCMI pourrait être une option de traitement possible pour le cancer du canal
anal, elles soulèvent tout comme le NCCN, les risques d’incertitudes associées à la dé-
livrance optimale d’une irradiation par RCMI dans le canal anal et insistent sur les exi-
gences spécifiques de la RCMI notamment en termes :
• d’expertise des équipes ;
• de soin qu’il faut apporter à la définition des tissus sains et du volume cible ;
• des mesures de précaution qui doivent être prises, à l’égard des mouvements inter-
ou intra-fractionnelles des organes, et à la déformation des tissus mous ;
• du soin qu’il faut apporter à la dosimétrie ;
• de l’importance de l’assurance qualité en physique médicale.
Par ailleurs, ces recommandations préconisent :

• un recueil prospectif régulier des données d’efficacité du traitement en corrélation
avec les données dosimétriques afin de permettre une évaluation critique de l'expé-
rience du traitement par RCMI notamment du cancer du canal anal ;
• la réalisation d’essais cliniques « bien conçus » si une escalade de dose au niveau
du site tumoral devait être envisagée.

72
Recueil de la position des experts

La position des experts a été recueillie dans le cadre d’une même réunion qui couvrait à la fois les
indications col de l’utérus33 et canal anal.
Avis du groupe sur la démarche générale d’évaluation
Certains experts interrogent la pertinence de réaliser ce travail d’évaluation en 2013 car :
• la technique a été adoptée depuis plusieurs années par la communauté médicale. Quelques
experts font appel à des exemples d’avancées technologiques (i.e. la cœlioscopie, les robots
chirurgicaux) qui se seraient imposées en pratique clinique sans démonstration scientifique et
pour lesquelles un retour en arrière serait totalement improbable et inconcevable. Ils ajoutent
qu’il existe beaucoup d’autres exemples de progrès en médecine non validés par des études
cliniques, et qui sont pourtant bien admis dans la pratique avec le statut de traitement de réfé-
rence. Certains experts estiment que la RCMI s’est aujourd’hui imposée en pratique courante
de la même manière et que cette technique a fait ses preuves pratiques (voir ci-dessous). Les
experts reconnaissent, néanmoins, le recul insuffisant à long terme de la RCMI dans les can-
cers pelviens ;
• un raisonnement de nature physique (compréhension de la technique) serait suffisant en soi
pour déduire que les radiations délivrées par RCMI ne peuvent être que plus proche de
l’objectif thérapeutique souhaité (meilleur ciblage, possibilité de s’adapter à des volumes con-
caves), par comparaison avec la RTC-3D ;
• par ailleurs et de plus, des données de sécurité clinique existent pour le traitement par RCMI
du cancer de la prostate. Certains experts se disent en faveur d’une extrapolation de ces don-
nées cliniques quantitativement abondantes. Ces données constituent selon la plupart des ex-
perts du groupe des preuves suffisantes pour démontrer la réduction d’irradiation de
l’ensemble des organes à risque dans la région pelvienne et par conséquent des effets indési-
rables qui en découlent. Suivant ce raisonnement faisant appel à un principe d’extrapolation, il
n’est donc pas nécessaire de dichotomiser les organes du pelvis, l’intérêt de la RCMI étant de
mieux délivrer les doses choisies aux organes cibles tout en diminuant l’irradiation aux organes
avoisinants.
Au total, la position générale du groupe est celle d’un encouragement à considérer les organes de
la région pelvienne dans leur ensemble plutôt que de rechercher des preuves comparatives (RCMI
versus RTC-3D) organe par organe.
Avis du groupe sur l’analyse de la littérature
Les experts s’accordent à dire que la littérature a été sélectionnée exhaustivement pour ce qui
concerne strictement les cancers du canal anal.
Des travaux en cours qui seraient en lien avec le sujet traité et pouvant apporter, éventuellement,
des éléments complémentaires sur la sécurité de la RCMI ont été mentionnés :
• une étude médico-économique comparant la radiothérapie conformationnelle avec modulation
d’intensité (RCMI) réalisé par Tomothérapie Hélicoïdale et Arc thérapie dynamique dans les
cancers pelviens avec irradiation ganglionnaire (prostate, col utérin, canal anal)34,35,36.
Pour les raisons mentionnées au début de ce compte-rendu, certains experts auraient souhaité
que l’argumentaire scientifique soit complété par des données précliniques de la RCMI, telles que
33
Un premier rapport d’évaluation de la sécurité et de l’efficacité cliniques de la RCMI dans le traitement du cancer du
col de l’utérus a déjà été réalisé, il est consultable sur le site de la HAS (www.has-sante.fr).
34
Suite à un échange téléphonique avec le coordinateur de l’étude en mai 2013, la date de publication des résultats est
prévue pour 2015 pour les résultats des critères principaux.
35
Les promoteurs de cette étude sont les fabricants des appareils.
36
Cf. chapitre études cliniques en cours.

73
la dosimétrie, et par des preuves issues de l’utilisation de cette technique dans le cancer de la
prostate afin de conclure sur l’intérêt de la RCMI dans les cancers pelviens (tout organe confondu).
Ceci devrait conduire dans le principe, à une sélection beaucoup plus vaste de la littérature.
Le groupe s’accorde sur le fait que les données cliniques portant sur la RCMI dans les cancers du
canal anal ne représentent qu’un niveau de preuve scientifique très faible. Le groupe s’accorde
que le niveau de preuve repose, en partie, sur un consensus d’expert.
Par ailleurs, des experts font observer que les critères de jugement utilisés dans les études ne
sont au total pas d’une grande pertinence clinique : il conviendrait notamment d’y ajouter des élé-
ments propres à la qualité de vie et à la faculté de délivrer les doses indiquées sans interruption de
traitement pour toxicité.
Connaissances empiriques apportées par le groupe
Tous les experts présents à la réunion pratiquent de la RCMI ou travaillent pour un institut qui
réalise la RCMI. Ils soulignent que l’utilisation de la RCMI dans les cancers pelviens représente
une modification de la technique et non du traitement, avec pour objectif de diminuer la toxicité. Il
n’est pas attendu que la RCMI change la stratégie du traitement. Cependant, il est attendu que la
réalisation de traitements moins toxiques aurait un impact sur l’efficacité générale du traitement.
Les professionnels du groupe disent constater de très nettes améliorations apportées par la RCMI
par comparaison avec la RTC-3D dans les cancers considérés pour cette évaluation. Ces amélio-
rations sont les suivantes :
• bien meilleure tolérance digestive (i.e. diarrhée) ;
• moins de nécessité d’interruption de traitements suite à une toxicité hématologique ;
• la RCMI rend possible la ré-irradiation des tissus irradiés dans certains cas ;
• plus de facilité à traiter les personnes âgées ou certaines personnes fragiles en raison d’une
meilleure tolérance ;
• plus de facilité à irradier les ganglions inguinaux sur un plan technique (possibilité d’obtenir des
doses homogènes) ;
• meilleure technique pour réaliser le boost.
Selon le groupe, les cancers radio-induits sont un problème potentiel important avec la RCMI,
toutefois la question de la toxicité à long terme ne se pose que chez les enfants en raison de leur
plus longue espérance de vie. Cette question s’avère donc secondaire pour le cancer du canal
anal.
Enfin, sur un plan de la mise en œuvre technique, quelques experts constatent une meilleure fluidi-
té du travail (« workflow ») avec l’utilisation de la RCMI. Par rapport à la radiothérapie convention-
nelle, le temps consacré en amont des séances est plus long, mais équivalent pendant les
séances. Il a été également signalé que cette technique permet d’éliminer le problème de jonctions
de champs.
Avis du groupe de travail sur la problématique de la réalisation d’études contrôlées
La position globale du groupe est que la réalisation d’études cliniques contrôlées comparant la
RCMI et la RTC-3D dans le cancer du col utérin se heurterait aux difficultés suivantes, dont le
cumul serait rédhibitoire :
• Difficulté à recruter des patients en nombre suffisant afin d’assurer une puissance statistique
du fait de l’incidence de ces cancers ;
• Hétérogénéité des patients (stades et de comorbidités) ;
• Délai important et irréductible37 pour obtenir des résultats, rendant ces derniers caducs au
moment de la publication (du fait de la rapidité de l’évolution des techniques avec un effet de
retard des connaissances sur les pratiques) ;
37
Environ 5 à 7 ans.

74
• Problème de financement (source) et la diffusion de la technique en pratique courante semble-

raient, selon le groupe, à l’origine de la non-faisabilité d’études contrôlées.
De plus, deux raisons fondamentales de ne pas réaliser d’essais contrôlés sont évoquées dans le
groupe :
• le principe d’irradiation par RCMI est un acquis à travers l’expérience pratique et l’expertise
associée à celle-ci. Toute technique permettant un meilleur ciblage de l’irradiation serait meil-
leure par construction et ne nécessiterait pas de démonstration par des études cliniques. Ainsi,
la RCMI améliorant le ratio risque-bénéfice pour les patients, il ne serait plus éthique au-
jourd’hui de proposer des études cliniques ;
• certains experts estiment que les connaissances de la RTC-3D sont transposables à la RCMI
et qu’il n’y a pas lieu de faire des études contrôlées.
Au total, le groupe estime qu’il est aujourd’hui trop tard pour effectuer des études contrôlées pour
toutes les indications potentielles compte tenu de la vitesse avec laquelle la technique
s’implémente.
Selon les représentants associatifs, la réalisation d’études pourrait restreindre l’accès à la tech-
nique alors qu’ils se positionnent en faveur d’une diffusion plus large avec une mise à disposition
d’appareils pouvant réaliser la RCMI.
Le groupe s’accorde à dire que l’enjeu aujourd’hui n’est plus celui de la production de données de
comparaison entre la RCMI et la RTC-3D dans les cancers du col, mais d’accompagner le déve-
loppement de la RCMI, l’accès équitable à cette dernière, et développer les éléments d’évaluations
des pratiques professionnelles.
Avis du groupe sur la formation
Selon 1 expert du groupe, la formation à la RCMI est rentrée en pratique courante. Aujourd’hui, les
jeunes praticiens ne sont plus nécessairement formés à la RTC-3D et seuls les praticiens plus
anciens auraient les connaissances ou l’expérience de la RTC-3D.
Position du groupe sur la prise en charge faisant appel à la RCMI
Les experts rappellent que la prise en charge du cancer est pluridisciplinaire, le patient bénéficiant
des compétences de toute une équipe. Les compétences des équipes sont étroitement liées à un
seuil d’activité (dans le principe), ainsi une pratique régulière de la RCMI devrait être exigée pour
tout centre réalisant cette technique. Pour améliorer la prise en charge des patients et élargir
l’accès aux soins de qualité, il conviendrait de définir des centres d’expertise et mettre en place
des conventions entre centres. Un système d’hébergement pour les patients à proximité des
centres d’expertise permettra d’améliorer l’accès à ces centres d’expertise. Cet accès est d’autant
plus important lorsque le traitement se déroule en ambulatoire sur quelques semaines comme
c’est le cas avec la radiothérapie.
Le groupe estime que le temps de réalisation des traitements est un problème secondaire par
rapport à la qualité des soins délivrés au patient. Certains experts considèrent que le temps de
réalisation de la RTC-3D est équivalent à celui de la RCMI. La courbe d’apprentissage à la RCMI
(i.e. contourage) est un facteur à prendre en compte pour apprécier la durée de réalisation des
traitements. Il a été avancé que cette durée devrait diminuer avec une maîtrise croissante de la
technique.
Les experts ont rappelé l’importance qu’occupe l’imagerie dans la bonne réalisation d’un traitement
par RCMI.
Les représentants associatifs ont souligné l’importance de cadrer la technique avec des praticiens
formés dans la RCMI. Ils sont également demandeurs d’information portant sur les choix des trai-
tements et l’accès aux soins, et rappellent que les effets secondaires de la radiothérapie consti-
tuent un impact important sur la qualité de vie des patients.

75
Selon les experts, la RCMI nécessite un programme d’assurance qualité (i.e. contrôle rigoureux
des doses et de l’imagerie). L’utilisation de la RCMI dans chaque parcours de soins doit faire
l’objet de réunion concertation pluridisciplinaire (RCP).
Position du groupe sur la technique de référence
Le groupe s’accorde sur le fait qu’être traité par RTC-3D ne constitue pas une perte de chance,
que cette technique reste médicalement pertinente et ne saurait être considérée comme obsolète.
L’usage des techniques de RTC-3D relève donc d’une bonne pratique médicale. Ainsi, selon le
groupe le recours à la RTC-3D est légitime dans les situations où la RCMI n’est pas disponible.
Perspectives
Selon le groupe, la radiothérapie continue à évoluer vers des techniques encore plus précises
limitant au maximum l’irradiation des tissus sains et ainsi les séquelles. L’arcthérapie volumique
avec modulation d’intensité, la radiothérapie adaptative, et la protonthérapie ont fait partie de ces
techniques innovantes qu’il faudra évaluer dans l’avenir. Par ailleurs, est attendu que la
vaccination HPV améliore les stratégies de prévention des cancers qui sont issus du virus HPV
tels que les cancers du col de l’utérus et du canal anal.
Les experts concluent sur la nécessité que la HAS accompagne ces évolutions technologiques.
Dans le cas de la RCMI, il s’agit d’accompagner le développement de l’implémentation de la tech-
nique pour tous les cancers pelviens, notamment ceux du canal anal. Cet accompagnement de-
vrait résider dans la facilitation de l’accès et ne pas dépendre de l’hypothétique réalisation d’études
comparatives dont la pertinence et la faisabilité ont été dénoncées par le groupe. Le groupe af-
firme que les conclusions du rapport qui sera émis par la HAS, fussent-elles défavorables à la
validation scientifique de la pratique de la RCMI dans les cancers du col utérin, ne sauraient modi-
fier des pratiques déjà établies : les professionnels utilisant la RCMI considéreraient l’utilisation de
la RTC-3D comme un « retour en arrière ».

76
Synthèse de la position des parties prenantes

A l’instar du recueil de la position des experts, la position des parties prenantes a été recueillie
dans le cadre des mêmes auditions couvrant à la fois les indications col de l’utérus et canal anal.
Pour cette raison, seule un résumé synthétique sera présenté dans le présent rapport, la version
intégrale est publiée dans le rapport d’évaluation de la RCMI dans le cancer du col de l’utérus38.
La décision de réaliser une audition des parties prenantes est intervenue pendant le processus
d’évaluation à l’issue de la réunion du groupe d’experts. Cette modalité supplémentaire
d’interrogation des professionnels s’est substituée à « l’étape groupe de lecture » initialement
prévu et validé par le collège de la HAS lors de la phase de cadrage de ce sujet.
Cette décision a été motivée par une position ferme des experts du groupe de travail, qui devant
l’absence de données cliniques robustes (études prospectives comparatives) ont avancé, sur la
base leurs expériences, les arguments suivants.
La réalisation d’études cliniques comparatives RCMI vs RTC-3D n’est pas nécessaire pour
prouver que la RCMI fait mieux en termes de sécurité que la RTC-3D ;
• Les experts partent du raisonnement physique que la technique de RCMI permet de mieux
délivrer les doses choisies aux organes cibles, de s’adapter aux volumes concaves et de dimi-
nuer l’irradiation aux organes avoisinants. Ces améliorations dosimétriques permettraient d’en
tirer une conclusion sur les bénéfices attendus pour les patients sans pour autant nécessiter la
réalisation d’études cliniques.
Les connaissances de la RTC-3D sont transposables à la RCMI et il n’y a pas lieu de faire
des études comparatives contrôlées ;
• la réalisation d’études cliniques comparatives RCMI vs RTC-3D pour les cancers du canal anal
est difficile pour plusieurs raisons :
hétérogénéité des patients (stades de cancer et comorbidités) ;
difficulté à recruter un nombre suffisant pour assurer la puissance statistique nécessaire ;
le postulat que la RCMI améliore le ratio risque-bénéfice pour les patients, rend difficile, sur le
plan éthique, de proposer des études cliniques comparatives ;
la réalisation d’études cliniques prendrait un temps trop important et les résultats interviendraient
après la diffusion de la RCMI, voire après l’émergence de technologies encore plus performantes ;
difficulté à trouver un financement pour les études contrôlées ;
• la réalisation d’études cliniques comparatives RCMI vs RTC-3D organe par organe, n’est pas
nécessaire, il faut considérer les organes de la région pelvienne dans leur ensemble :
il existe aujourd’hui suffisamment de données cliniques sur la prostate notamment en termes de
sécurité pour permettre une extrapolation aux effets indésirables potentiels de toute la région pel-
vienne.
La HAS a jugé nécessaire de discuter ces différents arguments, dans le cadre d’auditions des
principales sociétés savantes et institutions concernées (la Société française de radiothérapie
oncologique (SFRO), la Société française de physique médicale (SFPM), l’Autorité de Sureté Nu-
cléaire (ASN), l’Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN) et la Société française de
radioprotection (SFRP).
L’interrogation de ces différentes parties prenantes avait outre l’objectif d’apporter à la HAS un
éclairage sur les différents arguments évoqués plus haut, celui d’engager une réflexion plus large
sur l’évaluation des progrès technologiques en radiothérapie.
38
Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité dans le cancer du col de l’utérus (évaluation terminée,
rapport publié et consultable sur le site de la HAS (www.has-sante.fr).

77
En effet, dans un contexte où le rythme et l’implantation de l’innovation technologique est impor-

tant, il a semblé nécessaire à la HAS de recueillir des éléments d’éclairage sur la notion
d’évolution incrémentale ou innovante d’une technologie en radiothérapie et sur la méthode
d’évaluation à adopter en fonction de chaque cas.
Cette interrogation avait également pour objectif de situer la RCMI dans son contexte d’innovation
et de définir son statut par rapport à la radiothérapie conformationnelle conventionnelle. Cette
démarche est d’autant plus importante que les mêmes interrogations ont été émises sur le plan
international.
La synthèse qui suit reprend les éléments de réponses apportés par les parties prenantes à ces
différentes interrogations.
► Innovation technologique : synthèse
Définition d’une évolution incrémentale

Une évolution incrémentale correspond à un progrès matériel et informatique (logiciel et
al.gorithme de calculs) qui se fait par petits paliers et ne présente pas de rupture avec les tech-
niques existantes :
• elle améliore l’utilisation de la technique sans remettre en cause son efficacité, elle peut aussi
être organisationnelle ;
• elle ne modifie pas la nature du rayonnement ni les paramètres qui conditionnent l’effet du
« principe actif » : dose totale, dose par fraction (par séance), l’étalement dans le temps et le
volume irradié ;
• elle ne suscite pas de nouvelles questions d’ordre radiobiologique ;
• elle ne doit pas remettre en cause simultanément les méthodes de planification, de délivrance
et de contrôle du traitement de radiothérapie.
Standards d’évaluation d’une évolution incrémentale

• Pas d’évaluation en termes de bénéfice/risques ;
• Études dosimétriques comparatives de distribution de dose ;
• Adopter des critères de jugement susceptible de traduire l’impact sur l’organisation de l’équipe
si l’évolution incrémentale est organisationnelle.
Définition du concept d’évidence dosimétrique

« La possibilité de garantir techniquement que la dose planifiée est bien celle qui a été délivrée ».
Principe de substitution/articulation des études dosimétriques aux études cliniques

• Les études dosimétriques sont essentielles mais ne se substituent pas à la validation clinique
qui reste nécessaire dans le cas des innovations technologiques de rupture (non incrémen-
tales) ;
• Les études dosimétriques sont suffisantes dans le cas des évolutions incrémentales.
Exigences à mettre en place avant qu’une nouvelle technologie ne s’implante rapidement et à

large échelle
• Maitriser les processus qui sont complexes, les machines et les nouvelles techniques ;
• Faire évoluer rapidement les recommandations de bonne pratique pour suivre ces évolutions
technologiques ;
• Encourager, en l’absence de référentiels, la mutualisation du savoir-faire en intégrant dans les
équipes des personnes qui ont acquis une expérience dans un centre référent qui pratique
cette technique depuis plus longtemps ;
• Augmenter le nombre des physiciens dans les hôpitaux afin qu’ils puissent travailler sur les
procédures et mettre en œuvre ces techniques ;

78
• Accompagner l’innovation technologique par des thématiques de recherche notamment en

radiobiologie pour répondre à des problématiques spécifiques posées par la nouvelle tech-
nique ;
• Imposer une validation clinique de haut niveau de preuves (études randomisées) dans le cas
de nouvelles technologies qui impliquent une nature de rayonnement différent ou une modalité
de traitement qui modifie la dose totale, la dose par fraction, la durée du traitement ou le débit
de traitement ;
• Imposer un registre de recueil des données de suivi des patients.
► RCMI évolution incrémentale de la RTC-3D ou technologie distincte ?

Sur cette question, les points de vue et les arguments des différentes instances auditionnées sont
différents.
L’ASN, l’IRSN, la SFRP et la SFPM se positionnent à l’encontre du principe d’une évolution

incrémentale
Ces différentes parties prenantes ont décrit les différences et spécificités liées à la RCMI en ma-
tière :
• de distribution de dose (hétérogène, gradients de doses importants) ;
• du processus de traitement qui sont modifiés par rapport à la RTC-3D (planification, contrôles
de qualité machine et patient, délivrance de la dose…) ;
• d’impact multifactoriel sur l’organisation de l’équipe (temps, ressources, de formation et
d’accompagnement) ;
• le rapport de l’ICRU39 cité en référence par les parties prenantes souligne :
la plus grande exigence en matière de maitrise du processus d’assurance qualité en RCMI ;
la nécessite des formations et des stages pour le « personnel » dans des établissements plus ex-
périmentés ;
l’importance de la maturité du centre et de l’équipe.
La SFRO se positionne en faveur du principe d’une évolution incrémentale

La RCMI est la résultante de plusieurs progrès techniques (collimateurs multilames, algorithmes et
logiciels) qui se sont succédés dans le temps et qui ont permis de réaliser des traitements automa-
tisés avec des distributions de doses connues avec de plus en plus de précision et des gradients
de dose de plus en plus étroits.
• Le principe actif en RCMI reste inchangé (la dose totale, la dose par séance et les volumes ne
sont pas modifiés) seule la façon de délivrer l’irradiation a évolué ;
• Sur les aspects organisationnels, la SFRO considère que par principe une nouvelle technique
impose d’adapter les moyens : équipes, appareillages, logiciels. De plus, la mise en place d’un
contrôle qualité est exigible lors de la mise en place d’une nouvelle technique qu’elle soit défi-
nie comme incrémentale ou pas ;
• La SFRO rajoute, que l’ASN veille à ce que les traitements par RCMI soient réalisés dans les
meilleures conditions de sécurité et que par ailleurs la SFRO l’accompagne dans ce sens par
des propositions en matière de référentiels et d’audit de pratique.
► Évidence dosimétrique, en RCMI les études dosimétriques peuvent-elles se
substituer aux études cliniques?
Pour cette question, les arguments et les positions sont plus ou moins nuancés selon les ins-
tances.
39
International Commission on Radiation Units and Measurements. Prescribing, recording, and reporting electron beam
therapy. ICRU report n°71. J ICRU 2004;4(1).

79
Selon l’ASN, l’IRSN, la SFRP et la SFPM, les études cliniques sont indispensables
Le concept d’évidence dosimétrique qui repose sur un résultat calculé par un système informa-
tique, ne constitue pas en soi la seule preuve qu’il n’y aura pas d’effets secondaires cliniques. Le
calcul physique est certes précis mais en en RCMI plusieurs incertitudes sont susceptibles de
survenir de la définition des volumes avant traitement aux variations géométriques inter ou intra-
fractionnelles des organes pendant le traitement. Il peut s’agir d’incertitudes :
• de calcul et de modélisation ;
• de mesures de dose associées ;
• d’utilisation du système ;
• liées à la définition des volumes et au repositionnement du patient
L’ensemble de ces incertitudes, rendent impérative la confirmation clinique afin de vérifier que la
distribution de dose planifiée, puis réalisée, fournit le résultat clinique attendu.
Selon la SFRO, les études dosimétriques sont suffisantes, il n’est pas nécessaire de réaliser des
études cliniques randomisées
• L’évidence dosimétrique s’impose en RCMI et il n’y a aucun argument à faire des essais con-
trôlés randomisés pour la comparer aux techniques conventionnelles de radiothérapie ;
• Les bénéfices de la RCMI sont clairs sur la toxicité et sur l’épargne des tissus sains ;
• L’obligation légale d’utiliser la plus faible dose efficace d’irradiation ionisante, est un argument
en faveur de l’évidence dosimétrique ;
• L’épargne des tissus sains, relève de l’application de ce principe réglementaire.
Dans le cas du traitement par RCMI des cancers du canal anal

Comparée à la RTC-3D, la RCMI ne modifie pas le volume, la dose totale, la dose par fraction et
l’étalement. Les études dosimétriques montrent une meilleure épargne notamment du grêle. Il n’y
a donc pas de nécessité à faire des études cliniques.
► Lorsque les données cliniques ont permis de valider le traitement par RCMI pour un
organe donné, est-t-il possible d’un point de vue radiobiologique d’extrapoler ces
résultats aux organes de la même région anatomique ?
Deux positions institutionnelles assez différentes se dégagent.
L’ASN, l’IRSN, la SFRP et la SFPM se positionnent contre le principe d’extrapolation

• Sur le plan physique :
Le traitement d’un organe donné implique une balistique, une prescription de la dose, des
marges… propres à cet organe ;
La dose délivrée à un organe à risque sera différente selon le type d’organe traité, même si les
traitements concernent la même zone anatomique ;
la dose à l’organe à risque varie selon sa distance à l’organe traité ;
• Sur le plan radiobiologique, il existe des effets différentiels en fonction des tissus :
Deux types d’organisation des organes en « série » et en « parallèle » ;
Dans une même région anatomique les organes répondent différemment à la dose d’irradiation et
aux paramètres (volume, débit …) selon qu’ils sont organisés différemment ;
Au-delà de l’anatomie d’un l’organe, il faut considérer sa radiobiologie propre, du fait : de la na-
ture des tissus, de la nature de la tumeur, éventuellement de son hormonodépendance ;
Selon la localisation du tissu sain irradié, les proportions de cellules proliférantes sont différentes
de même que celle des niches de cellules souches, ce qui rend chaque localisation unique face aux
conséquences des faibles doses sur le tissu sain.
La SFRO se positionne en faveur du principe d’extrapolation (SFRO)

80
Le raisonnement de la SFRO repose sur l’ampleur des effets en fonction des niveaux de doses.
• Sur un plan radiobiologique l’extrapolation est possible tant que le niveau de dose est compa-
rable entre les organes ;
• Les problématiques différentes ne sont pas liées à une radiobiologie différente mais plutôt à
des volumes d’irradiation et des niveaux de doses différents.

81
Conclusion et perspectives
Dans le cadre du Plan cancer 2009-201340, la HAS a été saisie par la Société française de radio-
thérapie oncologique afin d’évaluer la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité
dans le traitement du cancer du canal anal, en vue de son inscription à la CCAM.
La HAS a réalisé en 2006 une première évaluation technologique de la RCMI, elle avait conclu à
un avis favorable pour l’inscription de l’acte dans les indications qui suivent : tumeurs de la tête et
du cou, tumeurs de la prostate, tumeurs du rachis, irradiation crânio-spinale, tumeurs cérébrales-
base du crâne, et irradiation corporelle totale. Les cancers pelviens (endomètre, col utérin, rec-
tum), avaient été considérés comme non validés mais pouvant faire l’objet de recherche et d’une
réévaluation ultérieure.
L’objectif de ce rapport était une réactualisation, au regard d’éventuelles nouvelles données dispo-
nibles depuis le rapport de 2006, des données de sécurité et d’efficacité cliniques du traitement du
cancer de canal anal par RCMI, le comparateur étant la radiothérapie conformationnelle en trois
dimensions (RTC-3D).
À l’issue de l’analyse de la littérature, il apparait que les données cliniques sont issues pour la
plupart d’études rétrospectives monocentriques, non comparatives ou avec comparateur histo-
rique. Les populations sont hétérogènes, notamment en termes de stade de cancer et de nature
des traitements (doses d’irradiation, schéma de fractionnement, doses par fraction et régimes de
chimiothérapie). Les durées moyennes de suivi des patients n’excèdent pas 2 ans dans la majorité
des études (seules trois études ont une durée de suivi supérieures à 2 ans mais n’excédant pas
les 3 ans), ce qui ne permet pas d’estimer les effets secondaires à long terme.
Les données non comparatives issues des séries analysées dans ce rapport ne permettent pas de
conclure de façon formelle à l’efficacité et à la sécurité du traitement du canal anal par RCMI, de
même qu’aucune étude comparative analysée ne permet de conclure sur une différence ou une
équivalence entre la RCMI et la RTC-3D en termes de résultats cliniques.
Les auteurs des études considèrent néanmoins que le gain principal du traitement par RCMI du
cancer du canal anal réside dans la diminution : de la toxicité aigüe, du taux d’interruption des
traitements ainsi que la durée globale des traitements. L’évaluation précise des effets tardifs, de la
qualité de vie et de la survie, doit selon certains auteurs être réalisée dans le cadre d’études cli-
niques avec des durées de suivi plus longues.
Les professionnels du groupe de travail s’accordent sur le constat que les données cliniques pu-
bliées ne représentent qu’un faible41 niveau de preuve scientifique et que les recommandations
existantes reposent sur un consensus d’experts. De même, qu’ils s’accordent sur le fait que ces
études n’apportent pas d’informations sur le recul à long terme de la RCMI dans les cancers pel-
viens, qu’elles ne documentent pas les éléments propres à la qualité de vie ni le gain constaté par
rapport à la diminution des interruptions de traitement pour toxicité.
Cependant, la nécessité de réaliser des études cliniques prospectives randomisées dans le cas du
cancer du canal anal fait débat au sein des différents professionnels concernés.
D’aucuns considérant que la RCMI est une évolution incrémentale de la RTC-3D et que la valida-
tion de son utilisation dans les cancers du canal anal passe par une simple application du concept
«d’évidence dosimétrique», dans la mesure où cette technique n’introduit pas un changement de
40
Ministère de la santé et des sports, Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche. Plan Cancer 2009-2013.
Mesure 22.3 : actualiser les recommandations de bonnes pratiques concernant les techniques de traitement en radiothé-
rapie et leurs indications. Boulogne-Billancourt: Institut national du cancer ; 2009.
http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Synthese_plan_cancer_2009_2013.pdf
41
Le faible niveau de preuve correspond au grade C, conformément au guide d’analyse de la littérature et gradation des
recommandations de la HAS, et signifie que les résultats sont notamment issus d’études comparatives comportant des
biais importants, d’études rétrospectives ou de séries de cas.

82
stratégie du traitement, mais a pour objectif de diminuer la toxicité. D’autres estimant que les effets
cliniques ne peuvent êtes extrapolés sur la seule base de mesures physiques si précises puissent-
elles être.
Par ailleurs, l’éventuelle extrapolation des effets de la RCMI dans le cancer du canal anal sur la
base des connaissances dont on dispose sur le cancer de la prostate ne rallie pas l’ensemble des
parties prenantes auditionnées.
Les uns considérant que le traitement d’un organe implique sur le plan physique : une balistique,
une prescription de doses, des marges… propres à cet organe et que de plus sur le plan radiobio-
logique chaque organe est unique du fait de la nature des tissus, de la nature de la tumeur, éven-
tuellement de son hormonodépendance. Ainsi, les données cliniques qui ont permis de valider le
traitement pour un organe ne peuvent être extrapolés à un autre organe bien que situé dans la
même région anatomique. Le risque d’incertitudes associé à la délivrance optimale d’une irradia-
tion par RCMI dans le cancer du canal anal (avec ou sans envahissement ganglionnaire) est re-
connu du fait du mouvement des organes dans la région pelvienne.
D’autres, considérant que l’extrapolation est possible et que les effets radiobiologiques sont com-
parables tant que le niveau de dose et les volumes irradiés sont comparables entre les organes.
Si les positions restent divergentes, les professionnels et l’ensemble des parties prenantes recon-
naissent que la RCMI s’est imposée aujourd’hui en pratique courante et de leur point de vue, «un
retour en arrière» n’est pas concevable. Les membres du groupe du travail ont néanmoins précisé
que la RTC-3D restait une technique pertinente et n’induisait pas une perte de chance pour le
patient, notamment dans les situations où la RCMI n’était pas disponible.
Alors que les positions semblent s’accorder sur une équivalence des deux techniques en termes
d’efficacité, les professionnels utilisant la RCMI constatent dans leurs pratiques cliniques une amé-
lioration, en particulier, de la toxicité aiguë digestive et cutanée et une diminution des interruptions
de traitements. Ils restent par ailleurs convaincus de l’intérêt de cette technique par rapport à la
RTC-3D dans la minimisation des modifications post-radiques du périnée (paramètre important en
cas d’amputation abdominopéritonéale) et dans l’amélioration de la tolérance notamment chez les
personnes âgées et chez certaines personnes fragiles.
Les professionnels considèrent que la RCMI constitue une meilleure technique pour réaliser le
« boost » et pour faciliter l’irradiation des ganglions inguinaux.
Par ailleurs, si la littérature analysée dans le cadre de ce rapport ne fait pas état des données
relatives aux cancers secondaires radio-induits42, les professionnels comme les instances audi-
tionnées ont souligné ce risque théoriquement plus accru avec la RCMI, qui par l’emploi de mul-
tiples faisceaux dans de multiples directions amène à irradier un plus grand volume de tissus sains
à des doses plus faibles potentiellement significatives sur le plan radiobiologique. Ceci pose la
question du risque de cancer radio-induit notamment pour les jeunes adultes.
Sur le plan organisationnel, tous les professionnels et parties prenantes interrogés confirment
qu’en matière de maitrise de la technique, de ressources et de moyens et en matière d’assurance
qualité, la RCMI impose des exigences supérieures à celles de la RTC-3D.
À l’issue de ce travail de la HAS, il apparait que les bénéfices cliniques de la RCMI dans le traite-
ment du cancer du canal anal sur la toxicité et sur le contrôle local ne sont pas démontrés de façon
formelle mais sont admis et attendus par les professionnels dans le cadre de leur pratique profes-
sionnelle. Le manque de recul sur le long terme a en revanche été reconnu.
42
Probablement du fait des périodes de suivi trop courtes pour permettre d’objectiver ces effets dans les études analy-
sées, néanmoins ce risque a été rapporté dans le rapport HAS de 2006 et est par ailleurs décrit dans plusieurs revues
générales relatives à la RCMI.

83
La haute technicité de la RCMI, sa précision, la complexité de la distribution de dose avec des

gradients de doses très étroits associées aux risques liés à la définition et à la délinéation des
volumes d’intérêt et aux mouvements des organes sont autant de difficultés à maitriser.
Compte tenu de ces éléments et considérant les arguments des professionnels sollicités et la
position exprimée par les parties prenantes qui soulignent la diffusion à large échelle de cette
technique, la HAS considère que la mise en œuvre d’un traitement par RCMI du cancer du
canal anal, exige :
• une maturité des centres en termes : d’expérience, de ressources suffisantes, de compé-
tences spécifiques pour les professionnels concernés (radiothérapeutes, radiophysiciens,
dosimétristes…) et d’organisation garantissant le respect des procédures d’assurance
qualité ;
• une information des patients sur le niveau de connaissance disponible pour cette techno-
logie et leur l’implication active dans le recueil de leurs données de suivi en termes de ré-
cidive et de toxicité à long terme ;
• un recueil exhaustif des données de toxicité tardive et du taux de rechutes locales dans le
cadre d’un registre national. Le recueil de ces données et leur exploitation pourraient être
mis en œuvre dans le cadre du suivi du patient traité par irradiation, ce suivi est un des cri-
tères d’agrément définis par l’INCa et doit être satisfait au regard du 3° de l’article R. 6123-
88 du code de la santé publique ;
• une identification des cancers radio-induits qui pourrait s’inscrire dans le cadre de la mise
en œuvre du système national de vigilance sanitaire.
Par ailleurs, la HAS estime nécessaire de procéder au recueil de données cliniques (efficacité
et toxicité) dans les situations suivantes :
• si les protocoles (dose totale, dose par fraction, durée du traitement ou débit de traitement)
ne sont pas modifiés par rapport à la RTC-3D : dans le cadre d’une étude contrôlée com-
parative. L’absence de généralisation de la RCMI à l’ensemble des centres de radiothéra-
pie sur le territoire permet ainsi de collecter les données d’efficacité et de tolérance dans
les centres pratiquant la RCMI d’une part et la RTC-3D d’autre part et de réaliser une ana-
lyse comparative. Cette étude pourrait ainsi être réalisée sous la responsabilité de l’INCa
qui coordonne l’observatoire de la radiothérapie ;
• si le traitement des cancers du canal anal par RCMI implique par rapport à la RTC-3D, une
modalité de traitement qui modifie la dose totale, la dose par fraction, la durée du traite-
ment le débit de traitement (i.e. hypofractionnement) : dans le cadre d’études contrôlées
randomisées.
La HAS est favorable à l’inscription de la radiothérapie conformationnelle avec modulation

d’intensité dans le cancer du canal anal sur la Liste des actes et prestations sous réserve des
considérations citées ci-dessus.

84
Préconisations et principes généraux pour les futures évaluations

La HAS note l’absence de consensus des parties prenantes sur la transposabilité des béné-
fices et des risques de la RCMI d’un organe à un autre et estime que les éléments disponibles
ne permettent pas de retenir ce principe pour des évaluations futures.
La HAS considère que pour les évolutions technologiques qui s’accompagnent d’évolutions
des protocoles de traitement, d’une modification de la nature du rayonnement ou d’un impact
important sur le plan organisationnel, ces évolutions ne sont pas de nature incrémentale et
justifient des évaluations cliniques. Elles ne devraient pas atteindre des niveaux de diffusions
importants sans être accompagnés, dès leurs premières utilisations, d’un recueil exhaustif de
données cliniques susceptibles d’étayer une généralisation et une reconnaissance par une
inscription à la nomenclature.
La HAS considère, par ailleurs, qu’il est nécessaire d’inclure ces innovations technologiques
dans des thématiques de recherche notamment en radiobiologie pour répondre à des problé-
matiques spécifiques posées par ces nouvelles techniques.

85
Annexe 1. Classification clinique des cancers du canal anal
Trois critères (taille et profondeur de la tumeur, atteinte ou non des ganglions lymphatiques et
nombre de ganglions atteints, présence ou non de métastases) permettent de définir le stade du
cancer selon la classification TNM43. TNM signifie en anglais «Tumor, Nodes, Metastasis» soit
«tumeur, ganglions lymphatiques, métastases».
Classification TNM 2009 - Canal anal
T - Tumeur primitive
Tx Renseignements insuffisants pour classer la tumeur
T0 Pas d'évidence de tumeur primitive
Tis Carcinome in situ
T1 Tumeur inférieure ou égale à 2 cm dans sa plus grande dimension
T2 Tumeur supérieure à 2 et inférieure ou égale à 5 cm dans sa plus grande dimension
T3 Tumeur supérieure à 5 cm dans sa plus grande dimension
Tumeur de n'importe quelle dimension, envahissant un ou plusieurs organes adjacents :
T4
vagin, urètre, vessie (l'envahissement du muscle isolé n'est pas classé T4)
N - Adénopathies régionales
Nx Renseignements insuffisants pour classer les adénopathies régionales
N0 Pas de métastase ganglionnaire lymphatique régionale
N1 Métastases dans un ou plusieurs ganglions périrectaux
N2 Métastase dans un ou plusieurs ganglions iliaques internes et/ou inguinaux unilatéraux
Métastases dans les ganglions inguinaux ou périrectaux et/ou les ganglions iliaques
N3
externes et/ou inguinaux bilatéraux
M - Métastases
M0 Pas de métastase
M1 Métastases à distance
Le stade au moment du diagnostic est généralement exprimé par un chiffre romain allant de 0 à IV.
Stades - Canal anal T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2-3 N0 M0
IIIA T1-3 N1 M0
T4 N0 M0
IIIB T4 N1 M0
tout T N2, N3 M0
IV tout T Tout N M1
43 e
Classification TNM. 7 édition (2010) de l’Union internationale contre le cancer (UICC) et de l’American Joint Com-
mittee on Cancer (AJCC).

86
Annexe 2. Les scores de toxicité
La sévérité des toxicités peut être classée en fonction de l’intensité de leurs conséquences : il
existe des échelles ou des scores validés sur un plan international, utilisés notamment dans le
cadre de la recherche clinique et qui peuvent être adaptés à l’assurance qualité et à la gestion des
risques.
Le Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.0344, système très largement
validé et utilisé, reconnaît cinq niveaux de sévérité des toxicités et complications aigües ou tar-
dives.
Grade 1 (légère) : n’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du patient. Signes ou symptômes
ne nécessitant le plus souvent aucun traitement.
Grade 2 (modérée) : perturbe l’activité quotidienne habituelle du patient. Nécessite le plus sou-
vent un traitement médical ambulatoire sans interruption du traitement par irradiation.
Grade 3 (sévère) : empêche l’activité quotidienne habituelle du patient. Nécessite un traitement
avec hospitalisation et/ou un arrêt du traitement supérieur ou égal à 4 jours.
Grade 4 (très sévère) : menace le pronostic vital. Impose des mesures de réanimation.
Grade 5 (décès) : complication mortelle.
Les effets avérés peuvent avoir essentiellement deux origines :
• des éventuels effets secondaires liés à un risque accepté et pris en compte dans la stratégie
thérapeutique adoptée en concertation avec le patient et ce en dehors de toute erreur de vo-
lume irradié ou de dose délivrée ;
• des effets inattendus ou imprévisibles dus à des doses ou à des volumes irradiés non con-
formes au plan de traitement établi ou à une hyperadiosensibilité inhabituelle et actuellement
imprévisible du patient.
44
La version la plus récente (v4.03), mais non traduite, peut se trouver suivant le lien :
National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0, Bethesda: NCI;
2009. http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf

87
Annexe 3. Recherche documentaires
1 - Bases de données bibliographiques

La stratégie d’interrogation des bases de données précise pour chaque question et/ou types
d’étude les termes de recherche utilisés, les opérateurs booléens et la période de recherche.
Les termes de recherche utilisés sont soit des termes issus de thésaurus (descripteurs), soit des
termes libres (du titre ou du résumé). Ils sont combinés avec les termes décrivant les types
d’études.
La recherche a porté sur les publications en langue anglaise et française
Le tableau 14 présente de façon synthétique les étapes successives de cette interrogation dans la
base de données Medline.
Le nombre total de références obtenues par interrogation des bases de données bibliographiques
est 173.

88
Tableau 14. Stratégie de recherche dans la base de données Medline

Type d’étude / sujet Période
Termes utilisés
Evaluation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité : 01/2006 – 12/2014
Recommandations – sans indication spécifiée
Etape 1 "Radiotherapy, Intensity-Modulated"/de OR ((radiotherap* OR "radiation
therapy") AND intensity-modulat*)) OR imrt)/ti,ab
ET
Etape 2 health planning guidelines/de OR (recommendation* OR guideline*)/ti
OR (practice guideline OR guideline OR Consensus Development
Conference OR Consensus Development Conference, NIH)/pt
Cancer anal / rectal - Meta-analyses et revues systématiques
Etape 3 Etape 1
ET
"Rectal Neoplasms"/de OR ((rectum OR rectal OR anal OR anus) AND
(neoplasm* OR tumor* OR tumour* OR cancer*))/ti
ET
Etape 4 (metaanalysis OR meta-analysis OR "meta analysis")/ti OR ("systematic
review" OR "systematic overview" OR "systematic literature review")/ti,ab
OR "cochrane database syst rev"/journal OR meta-analysis/pt
Cancer anal / rectal - Essais contrôlés
Etape 3
ET
Etape 5 ("Single-Blind Method" OR "Double-Blind Method" OR "Random
Allocation" OR "Cross-Over Studies")/de OR "Randomized Controlled
Trial"/pt
Cancer anal / rectal - Etudes de cohortes
Etape 3
ET
Etape 6 ("Cohort Studies" OR "Longitudinal Studies" OR "Prospective Studies"
OR "Follow-Up Studies")/de OR ("cohort study" OR "cohort studies")/ti
Cancer anal / rectal - Autres essais cliniques
Etape 3
ET
Etape 7 ("Case-Control Studies" OR "Retrospective Studies")/de OR
("Clinical Trial" OR "Comparative Study")/pt OR (versus OR
clinical trial OR retrospective stud* OR comparative stud*)/ti
Cancer anal / rectal - Revues de la littérature
Etape 3
ET
Etape 8 review[title] OR review[Publication Type]
Cancer anal / rectal - Etudes de cas
Etape 3
ET
Etape 9 "Cross-Sectional Studies"/de OR "Case Reports"/pt OR ("case
study" OR "case report")/ti
Cancer anal – « Dosimetric »
Etape 10 "Anus Neoplasms"[Mesh] OR ((anal[TI] OR anus[TI]) AND
(neoplasm*[TI] OR tumor[TI] OR tumors[TI] OR tumora*[TI] OR
tumore*[TI] OR tumori*[TI] OR tumoro*[TI] OR tumoru*[TI] OR
tumour*[TI] OR cancer*[TI]))
ET
Etape 11 dosimetr*/ti,ab
de:descripteur ti:titre ti,ab:titre/résumé pt:type de document *:troncature

89
Annexe 4. Liste des sites consultés
Bibliothèque médicale Lemanissier

Catalogue et index des sites médicaux francophones - CISMeF
Evaluation des technologies de santé pour l'aide à la décision (Fédération hospitalière de France) - ETSAD
Adelaide Health Technology Assessment - AHTA
Agence d’Evaluation des Technologies et des Modes d’Intervention en Santé - AETMIS
Agency for Healthcare Research and Quality - AHRQ
Alberta Health Services
Alberta Heritage Foundation for Medical Research - AHFMR
American College of Physicians - ACP
American College of Radiology - ACR
American Society of Clinical Oncology - ASCO
American Society of Colon and Rectal Surgeons - ASCRS
Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures – Surgical - ASERNIP
Autorité de sûreté nucléaire - ASN
Blue Cross Blue Shield Association -Technology Evaluation Center - BCBS
BMJ Clinical Evidence - BMJ CE
Bristish Columbia Cancer Agency
California Technology Assessment Forum - CTAF
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – CADTH
Canadian Task Force on Preventive Health Care - CTFPHC
Cancer Care Ontario
Centre fédéral d'expertise des soins de santé – KCE
Centre for Clinical Effectiveness – CCE
CMA Infobase
Cochrane Library
CRD databases
European Society for Medical Oncology - ESMO
Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - FNLCC
Guidelines International Network – GIN
Guideline Advisory Committee - GAC
Guidelines and Protocols Advisory Committee - GPAC
Horizon Sanning
Institut national d’excellence en santé et en services sociaux - INESSS
Institut National du Cancer – INCA
Institute for Clinical Evaluative Sciences - ICES
Institute for Clinical Systems Improvement - ICSI
Institute for Health Economics Alberta - IHE
International RadioSurgery Association – IRSA
Medical Services Advisory Committee - MSAC
National Comprehensive Cancer Network - NCCN
National Coordinating Centre for Health Technology Assessment - NCCHTA
National Guideline Clearinghouse – NGC
National Horizon Scanning Centre - NHSC
National Institute for Health and Clinical Excellence - NICE
New Zealand Guidelines Group – NZGG
New Zealand Health Technology Assessment - NZHTA
Oncoline
Oncolor
Ontario Health Technology Advisory Committee - OHTAC
Public Health Agency of Canada - Diseases Prevention and Control Guidelines - PHAC
Radiation Therapy Oncology Group - RTOG
Royal College of Radiologists - Coin Guidelines
SAGE Directory (Standards and Guidelines Evidence)
Santé et Services Sociaux Québec - Pratique clinique en oncologie
Scottish Intercollegiate Guidelines Network - SIGN
Singapore Ministry of Health
Société Française de Physique Médicale - SFPM
Société Française de Radiothérapie Oncologique - SFRO

90
State of the art Oncology in Europe – START

The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care - SBU
Tripdatabase
Veterans Affairs Technology Assessment Program
Veterans affairs, Dep. Of Defense Clinical practice guidelines
West Midlands Health Technology Assessment Collaboration - WMHTA

91
Annexe 5. Résultats des sites consultés
Cette recherche s’est faite en février 2012. Une veille documentaire a été réalisée jusqu’en mois
année (la veille est effectuée jusqu’au passage en commission).
Les tableaux 15-16 présentent la liste des 21 documents (dont 2 issus de la veille) identifiés par
cette recherche. Les documents non sélectionnés sont présentés avec motifs d’exclusion en
annexe 6.
Tableau 15. Documents identifiés par la recherche sur les sites internet français
Organisme français Type de document Titre (année)

Évaluation des technologies de Radiothérapie conformationnelle
santé pour l'aide à la décision bulletin d’agence d’évaluation avec modulation d'intensité /
(ETSAD) tomothérapie (2013)
Observatoire national de la
radiothérapie. Rapport
Institut national du cancer (INCa) rapport d’enquête
d’enquête : situation fin 2012 et
évolution depuis 2007 (2014)
Synthèse des éléments présentés
lors du Comité national de suivi
Institut national du cancer (INCa) rapport synthétique
des mesures pour la
radiothérapie du 7 juillet 2011
Critères d'agrément pour la
Institut national du cancer (INCa) bulletin pratique de la radiothérapie
externe (2008)
Oncolor référentiel Anus (2013)
Société nationale française de Cancer du canal anal (cancer de

chapitre d’un thésaurus
gastroentérologie (SNFGE) l'anus) (2010)
Contrôles de qualité en
Société française de physique radiothérapie conformationnelle
guide de contrôle qualité
médicale (SFPM) avec modulation d’intensité
(2010)
Société française de
Guide des procédures de
radiothérapie oncologique guide des procédures
radiothérapie externe (2007)
(SFRO)

92
Tableau 16. Documents identifiés par la recherche sur les sites internet étrangers
Organisme étranger Type de Titre (année)

document
bulletin d’agence
Alberta Health Services (AHS) Anal canal cancer (2013)
d’évaluation
American College of Radiology
recommandations Anal cancer (2013)
(ACR)
American College of Radiology,
Practice guideline for intensity modulated radiation
American Society of Radiation recommandations
therapy (IMRT) (2011)
Oncology (ACR-ASTRO)
American Society of Colon and Practice parameters for anal squamous neoplasms
recommandations
Rectal Surgeons (2012)
Australia and New Zealand

bulletin d’agence Image-guided intensity-modulated radiotherapy
Horizon Scanning Network
d’évaluation (2010)
(ANZHSN)
rapport de
Belgian Health Care Knowledge
technologie de Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) (2007)
Centre (KCE)
santé
Cancer Care Ontario (CCO) recommandations The role of IMRT in gastrointestinal cancers (2010)
Management of squamous cell cancer of the anal

Cancer Care Ontario (CCO) recommandations
canal (2013)
Organizational standards for the delivery of intensity

Cancer Care Ontario (CCO) recommandations modulated radiation therapy (IMRT) in Ontario
(2008)
European Society for Medical
Oncology (ESMO),
European Society of Surgical Anal cancer: ESMO-ESSO-ESTRO Clinical Practice
Oncology (ESSO), recommandations Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up
European Society of (2014)
Radiotherapy and Oncology
(ESTRO)
Final Decision Analytic Protocol (DAP) to guide the
Medical Services Advisory
note de cadrage assessment of intensity modulated radiation therapy
Committee (MSAC)
for cancer treatment delivery (2013)
National Comprehensive
recommandations Anal carcinoma (2015)
Cancer Network (NCCN)
Anglia Cancer Network Guidelines for the management of anal cancer

recommandations
(AngCN) (2012)
State of the art Oncology in

Europe (StartOncology in rapport Cancer of the anal region (2008)
Europe)

93
Annexe 6. Articles exclus lors de la sélection bibliographique
Documents (issus de la recherche manuelle) exclus après examen in extenso
Ne traitent pas du champ d’évaluation45 (n=15)
Type de document : recommandations (pratique clinique, assurance qualité, etc.)

• Société française de physique médicale (SFPM),
• ACR-ASTRO, 2011 (92) ;
2010 (8) ;
• Société française de radiothérapie oncologique

• Cancer Care Ontario (CCO), 2008 (93) ;
(SFRO), 2007 (10) ;
• European Society for Medical Oncology (ESMO),

• Société nationale française de gastro-entérologie
(SNFGE), 2010 (33) ;
2010 (94)
• StartOncology, 2008 (96)
• Institut national du cancer (INCa), 2008 (95) ;
• European Society for Medical Oncology (ESMO),

European Society of Surgical Oncology (ESSO), Eu-
ropean Society of Radiotherapy and Oncology
(ESTRO) 2014 (32)
Type de document : bulletin et rapport d’agence d’évaluation de technologie de santé

• Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE), 2007
• Évaluation des technologies de santé pour l'aide à la
(98)
décision (ETSAD), 2013 (97) ;
• Australia and New Zealand Horizon Scanning Net-

work (ANZHSN), 2010 (99) ;
Type de document : divers (guide patient, rapport d’enquête, référentiel, etc.)

• Alberta Health Services (AHS), 2011 (100)
Ne statuent pas sur la place de la RCMI dans le cancer du canal anal (n=3)
Type de document : recommandations, référentiels

• Oncolor. Anus. 2013 (103)
• Medical Services Advisory Committee (MSAC), 2013
(59)
• Cancer Care Ontario (CCO), 2009 (41)
Documents (issus de la recherche systématique) exclus après examen in extenso
Ne traitent pas du champ d’évaluation (n=4)
Type de document : études originales

• Hauerstock et al., 2010 (105) ;
• Zampino et al., 2011 (104) ;
• Widder et al., 2008 (107)
• Provencher et al., 2010 (106) ;
45
Certaines des publications listées traitent des données contextuelles.

94
Résultats groupés : cancers pelviens (n = 2)

• Ferrigno et al., 2010 (109)
• Liang et al., 2013 (108)
Applications particulières de la RCMI (RCMI avec dose-painting ou radiothérapie guidée par

la biologie, association à la curiethérapie, traitement des ganglions para-aortiques, faible
dose d’irradiation à des régions cliniquement négatifs,) (n=5)

• Saarilahti et al., 2008 (112)
• Call et al., 2011 (110)
• Kachnic et al., 2013 (82)
• Hodges et al., 2009 (111)
• Kachnic et al., 2012 (87)

95
Annexe 7. Présentation des études analysées
Tableau 17. Présentation des études analysées
Auteur, année de Type d’étude

publication, pays période de recrutement ou Objectifs Critères d’inclusion Critères d’exclusion
(réf) de documentation
Han et al., 2014 (72) étude de cohorte évaluer la toxicité, la qualité de patients atteints de carcinome Patients présentant des signes
Canada prospective monocentrique vie et les résultats cliniques épidermoïde du canal anal et de de métastase ; patients ayant
2008-2010 chez les patients traités par la région péri-anale, traités avec reçu une radiothérapie
RCMI et chimiothérapie ou sans chimiothérapie et chez pelvienne préalable
concomitante pour les cancers qui une RCMI était prévue
anal et péri-anal
Call et al., 2014 (73) série de cas rétrospective évaluer la toxicité et l'efficacité patients présentant un cancer patients avec métastase et
Etats-Unis multicentrique de la RCMI pour le cancer du du canal anal ayant été traités patients avec renseignements
période de recrutement : NR canal anal par RCMI insuffisants pour pouvoir classer
la tumeur
Dasgupta et al., Séries de cas rétrospectives comparer les résultats cliniques patients présentant un NR
2013 (69) monocentriques de patients traités par RCMI carcinome épidermoïde du canal
Etats-Unis RCMI : 2005-2010 avec des celles de patients anal traités par RCMI ou par
traités par RTC-3D, (données RTC-3D
RC : 1991-2007
publiées antérieurement)
Chuong et al., 2013 Séries de cas comparer les résultats cliniques patients présentant un NR
(68) rétrospectives ; chez des patients traités par carcinome épidermoïde du canal
Etats-Unis monocentriques consécutive RCMI et par RTC-3D anal traités par RCMI ou par
RCMI & RC : 2000-2011 RTC-3D
Mitchell et al., 2014 série de cas rétrospective évaluer la toxicité, le contrôle patients présentant un cancer patients présentant une récidive
(74) monocentrique local, et la survie chez des de l’anus et traités par RCMI et et traités antérieurement ;
Etats-Unis 2007-2011 patients traités par la RCMI et chimiothérapie dans le centre patients avec métastase ;
chimiothérapie concomitante participant à l’étude patients traités par des
pour un cancer du canal anal techniques non standards de
radiothérapie ; patients qui n’ont
pas reçu de chimiothérapie.
Dewas et al., 2012 Séries de cas comparer les résultats patients atteints d’un carcinome NR
(70) rétrospectives ; d’efficacité et les toxicités chez épidermoïde du canal anal non
France monocentriques des patients traités par RCMI et métastatique, traités avec ou

96
Auteur, année de Type d’étude

publication, pays période de recrutement ou Objectifs Critères d’inclusion Critères d’exclusion
(réf) de documentation
RCMI : 2008-2010 par RTC-3D sans chimiothérapie
RC : 2004-2008 L’hypothèse étant qu’il est
possible avec la RCMI
d’abandonner les interruptions
de traitement et de maintenir un
niveau de toxicité acceptable et
d’améliorer le contrôle local
DeFoe et al., 2012 série de cas rétrospective présenter les résultats cliniques patients présentant un cancer NR
(75) multicentrique des patients traités par la RCMI de l’anus et traités par RCMI et
Etats-Unis 2003-2009 avec chimiothérapie chimiothérapie dans un réseau
concomitante pour un cancer du de 13 centres attachés à
canal anal l’Université de Pittsburg
Vieillot et al., 2012 série de cas rétrospective, évaluer les résultats cliniques carcinome épidermoïde du canal NR
(76) monocentrique chez des patients traités par la anal confirmé histologiquement
France 2007-2011 RCMI pour un carcinome du et traités par RCMI seule ou
canal anal combinée à une chimiothérapie
concomitante
Bazan et al., 2011 Séries de cas comparer les résultats cliniques patients atteints d’un carcinome traitement réalisé en dehors du
(71) rétrospectives ; d’un traitement, par RCMI ou épidermoïde du canal anal et centre participant à l’étude,
Etats-Unis monocentriques par radiothérapie traités par un traitement définitif présence de métastase,
RCMI : 2003-2009 conventionnelle, chez des de radiochimiothérapie dans le présence de maladie récidivante
patients présentant un centre participant à l’étude
RC : 1993-2002
carcinome épidermoïde du canal
anal
Pepek et al., 2010 série de cas rétrospective évaluer les résultats cliniques et tous patients présentant un NR
(77) monocentrique la toxicité chez des patients cancer du canal anal ou de la
Etats-Unis 2006-2008 traités par RCMI pour un cancer peau périnéale et traités par
de l’anus RCMI
Salama et al., 2007 série de cas rétrospective, rapporter une expérience tous les patients présentant un NR
(78) consécutive, multicentrique multicentrique de traitement de cancer de l’anus et traités par
2000-2006 patients atteints d’un cancer du RCMI et chimiothérapie dans les
Etats-Unis
canal par RCMI et 3 centres participant dans
chimiothérapie concomitante l’étude

97
Annexe 8. Caractéristiques cliniques des patients dans les études analysées
Tableau 18. Caractéristiques démographiques et histopathologiques des études analysées
Envahissement
Sexe
Auteur, an- Type histologique de la tumeur des ganglions
Age médian Nombre de patients Stade I-IV
née de publi- Nombre de patients (%) N0, N1, N2, N3
(%)
cation, pays Années Nombre de patients (%)
† Sous-groupe patients VIH positif Nombre de pa-
(réf) Sex-ratio (F/H)
tients (%)
RCMI vs RTC-3D
Dasgupta et RC : 59 (49-68) RTC-3D RC NR NR RC

al., 2013 (69) RCMI : 56 (52- 114 femmes (64 %) carcinome épidermoïde : 95 N0 : 122
Etats-Unis 66) 64 hommes (36 %) (53,4 %) (68,5 %)
p=0,82 Sex-ratio de 1,78 épidermoïde basaloϊde : N1 : 32 (18 %)
67(37,6 %) N2 : 18 (10,1 %)
épidermoïde kératinisant : 9 N3 : 6 (3,4 %)
(5,1 %)
RCMI
épidermoïde non kératinisant :
34 femmes RCMI
7(3,9 %)
(75,6 %) N0 : 14 (31,1 %)
RCMI
11 hommes N1 : 18 (40 %)
(24,4 %) carcinome épidermoïde : 34
N2 : 8 (17,8 %)
(75,6 %)
Sex-ratio de 3 N3 : 5 (11,1 %)
épidermoïde basaloϊde :
p=0,16 6(13,3 %)
épidermoïde kératinisant : 0
(0 %)
épidermoïde non kératinisant :
5 (11,1 %)
Comparaison basaloïde vs les
$
autres types histologiques p<0,01
+
17 patients (9,6 %) VIH dans le
groupe RC
+
5 patients (11,1 %) VIH dans le
groupe RCMI (p=0,78)

98
Sexe Envahissement
Age médian Nombre de patients Stade I-IV N0, N1, N2, N3
née de publi- Nombre de patients (%)
(%)
(réf) Sex-ratio (F/H) tients (%)
Chuong et al., RC : 55 (31-88) RC RC RC RCMI RC

2013 (68) 32 femmes carcinome épidermoïde 100% I : 5 (13,5 %) I : 10 (19,2 %) N0 : 30 (81,1 %)
Etats-Unis (86,5 %)
RCMI : 59 (36- II : 24 (64,9 %) II : 18 (34,6 %) N1 : 3 (8,1 %)
83) 5 hommes (13,5 %) IIIA : 4 (10,8 %) IIIA : 4 (7,7 %) N2 : 2 (5,4 %)
p=0,181 Sex-ratio de 6,4 IIIB : 4 (10,8 %) IIIB : 20 N3 : 2 (5,4 %)
RCMI (38,5 %) RCMI
RCMI carcinome épidermoïde 100% N0 : 30 (57,7 %)
40 femmes N1 : 7 (13,5 %)
(76,9 %)
Statut HIV non renseigné N2 : 10 (19,2 %)
12 hommes
N3 : 5 (9,6 %)
(23,1 %)
Sex-ratio de 3,33
p=NR
Dewas et al., RC RC RC NR NR RC
2012 (70) 56,1 (40,7- 19 femmes carcinome épidermoïde : 23 N0 : 17 (65,4 %)
France 92,2) (70,4 %) (85,2 %) N1, N2, N3 : 9
8 hommes (29,6 %) autres : 4 (14,8 %) (34,6 %)
Sex-ratio de 2,37
RCMI RCMI RCMI
59,7 (49,8- RCMI carcinome épidermoïde : 22 N0 : 10 (41,7 %)
88,1) 16 femmes (91,7 %) N1, N2, N3 : 14
p=0,25 (66,7 %) autres : 2 (8,3 %) (212,3 %)
8 hommes (33,3 %)
+
Sex-ratio de 2 1 seul patient VIH dans le groupe
p=0,776 RC
Bazan et al., RC RC RC RC RCMI RC

2011 (71) 61 (NR-NR) 8 femmes (47 %) carcinome épidermoïde 100 % I : 4 (24 %) I : 2 (7 %) N0 : 12 (71 %*)
Etats-Unis
9 hommes (53 %) II : 5 (29 %) II : 17 (59 %) N1 : 3 (18 %)
Sex-ratio de 0,88 IIIA : 6 (35 %) IIIA : 7 (24 %) N2 : 2 (12 %)
99
Sexe Envahissement
(%)
IIIB : 2 (12 %) IIIB : 3 (10 %) N3 : 0
RCMI RCMI RCMI Comparaison RCMI

59 (NR-NR) 16 femmes (55 %) carcinome épidermoïde 100 % (stades I-II) et N0 : 22 (76 %*)
(IIIA-IIIB) p=0,40
13 hommes (45 %) N1 : 4 (14 %)
+
p=NS Sex-ratio de 1,23 1 patient VIH dans le groupe RC N2 : 2 (7 %)
+
p=NS 4 patients VIH dans le groupe N3 : 1 (3 %)
RCMI p=0,6
Séries de cas
N0 : 77 (52)
Call et al., N1 : 40 (27)
2014 (73) 56 (32-86) NR NR NR
Etats-Unis N2 : 19 (13)
N3 : 12 (8)
carcinome épidermoïde : 54 N0: 35 (65 %)
Han et al., 29 femmes (54 %) I : 5 (9%)
(100 %) N1 : 5 (9 %)
2014 (72) 56 (39-88) 25 hommes (46 %) II : 25 (54%)
Canada N2 : 9 (17 %)
Sex-ratio de 1,16 + III : 20 (37%)
19 % (10 patients) VIH N3 : 5 (9 %)
carcinome épidermoïde : 65 I : 8 (12,3 %) N0 : 30 (46 %)
Mitchell et al., 47 femmes (72 %)
(100 %) II : 18 (28 %) N1 : 11 (17 %)
2014 Etats- 57 (35-80) 18 hommes (28 %)
Unis (74) IIIA : 9 (14 %) N2 : 6 (9 %)
Sex-ratio de 2,61 +
8 % (5 patients) VIH IIIB : 27 (42 %) N3 : 18 (28 %)
62 femmes I : 8 (10,2 %)
N0 : 50 (64,1 %)
DeFoe et al., (79,5 %) non renseigné II : 35 (44,9 %)
N1 : 12 (15,4 %)
2012 (75) 212 (35-87) 16 hommes IIIA : 16 (20,5 %)
Etats-Unis (20,5 %) + N2 : 5 (6,4 %)
6,4% (5 patients) VIH IIIB : 12 (15,4 %)
Sex-ratio de 3,87 N3 : 8 (10,8 %)
IV : 7 (9 %)

100
Sexe Envahissement
(%)
carcinome épidermoïde : 39 I : 2 (5 %) N0 : 13 (46 %)

Vieillot et al., 31 femmes (79 %)
(100 %) II : 7 (20 %) N1 : 16 (32 %)
2012 (76) 59 (38-85) 8 hommes (21 %)
France IIIA : 27 (70 %) N2 : 10 (22 %)
Sex-ratio de 3,87 +
8 % (3 patients) VIH IV : 2 (5 %) N3 : 0
carcinome épidermoïde : 29
I : 6 (13 %)
Pepek et al., 24 femmes (53 %) (64 %)
55 (17-96) II : 16 (36 %)
2010 (77) 21 hommes (47 %) adénocarcinome : 8 (18 %) non renseigné
Etats-Unis III : 14 (31 %)
Sex-ratio de 1,14 autres : 8 (18 %)
+ IV : 6 (13 %)
13 % (6 patients) VIH
32 femmes I : 4 (7,6 %) N0 : 35 (66,0 %)
Salama et al., (60,4 %)
non renseigné II : 31 (58,5 %) N1 : 8 (15,1 %)
2007 (78) 55 (33-89) 21 hommes +
Etats-Unis (39,6 %) 15,1 % (8 patients) VIH IIIA : 8 (15,1 %) N2 : 5 (9,4 %)
Sex-ratio de 1,52 IIIB : 10 (18,9 %) N3 : 4 (7,6 %)
RC : radiothérapie conventionnelle. (*) Calculé à partir des données brutes de l’article, † (femmes/hommes), $ le carcinome basaloïde peut être une tumeur beaucoup plus agressive, rapidement métastatique qui, de ce fait,
nécessite une chimiothérapie d’induction.

101
Tableau 19. Présentation des interventions thérapeutiques
Auteur, année de RCMI ou radiothérapie conventionnelle Autres modalités de traitement

publication, pays
dose médiane d’irradiation aux tissus chirurgie pré-
(réf) OAR chimiothérapie
malins (Gy) dose par fraction radiochimiothérapie
Séries de cas : RCMI vs RC
Dasgupta et al., 2013 intestins / vessie / RC RC sans objet

(69) Etats-Unis têtes fémorales de 45 à 50,4 Gy selon le stade tumoral Pas de chimiothérapie
(Gy par fraction : NR) concomitante : 4,5 % des patients
chimiothérapie concomitante :
95,5 % des patients
Fluoropyrimidine plus mitomycine-C :
80 % des patients
Fluoropyrimidine seule : 5,1 % des
patients
Fluoropyrimidine plus Cisplatine :
9,6 % des patients
Mitomycine-C seule : 0,5 % des
patients (1 patient)
RCMI RCMI
de 45 à 56 Gy selon le stade tumoral Chimiothérapie concomitante, 100% des
Absence d’atteinte ganglionnaire 45 Gy patients :
(1,8 Gy / fraction) fluoropyrimidine plus mitomycine-C
Tumeurs ≤ 2 cm T1 : 50 Gy (2 Gy / (98 % des patients)
fraction) fluoropyrimidine plus Cisplatine
T1 et N+ : 50 Gy (2 Gy / fraction au site (1 patient)
primaire et 53 Gy (2,12 Gy / fraction
ganglions inguinaux) e
2 cycle de mitomycine-C chez 60 %
Tumeurs ≥2 cm T2 : 56 Gy (2 Gy / des patients
fraction)
Chuong et al., 2013 intestins / vessie / RC RC et RCMI (confondues) Non renseigné
(68) Etats-Unis têtes fémorales / GTV total médian : 59,4 Gy Fluoropyrimidine plus mitomycine-C :
organes génitaux NR* des patients,
GTV Boost médian : 14 Gy

102

publication, pays
(1,8 par fraction par jour) Fluoropyrimidine plus Cisplatine :
†
RCMI NR
GTV total médian : 56 Gy
GTV Boost médian : 10,2 Gy
(1,8 à 2 Gy par fraction par jour)
GTV : RCMI vs RC p=0,038

Dewas et al., 2012 intestins / vessie / RC et RCMI (confondues) RC et RCMI (confondues) Non renseigné
(70) France têtes fémorales 59,4Gy (30,6-66,6) (p=0,99) Pas de chimiothérapie
concomitante : 19,6 % (10 patients)
Traitement délivré en 2 séquences : chimiothérapie concomitante :
46 80,4 % (41 patients, 19 traités par
CTV1 : 30 à 45 Gy (dose par
RC et 21 traités par RCMI)
fraction : NR)
47 Fluoropyrimidine plus mitomycine-C :
CTV2 : jusqu’à 59,4 Gy (dose par
70 % des patients,
fraction : NR)
Fluoropyrimidine seule 1 patient
(1,96 %)
Fluoropyrimidine plus Cisplatine : 8 %
(4 patients)
Chimiothérapie +/- : RCMI vs RC
p=0,081
Bazan et al., 2011 non renseigné RC : 54 (45- 62,4) selon le stade tumoral Pas de chimiothérapie sans objet
(71) Etats-Unis RCMI : 54 (45- 59.4) ; selon le stade concomitante : chez 1 patient
tumoral chimiothérapie concomitante :
volume à bas risque : 40 Gy (1,6 Gy / RC
fraction) fluoropyrimidine seule : 18 % (2
volume à risque intermédiaire : 45 Gy patients)
(1,8 Gy / fraction) Fluoropyrimidine plus mitomycine-C :
volume à haut risque : boost séquentiel 82 % (14 patients)
- tumeurs T1-T2 : + 5,4 Gy
46
Première séquence de traitement.
47
Deuxième séquence de traitement.

103

publication, pays
- tumeurs T3-T4 : + 9-14,4 Gy RCMI
Fluoropyrimidine plus mitomycine-C :
86 % (25 patients),
Induction fluoropyrimidine et
Cisplatine 14 % (4 patients)
Séries de cas
Call et al., 2014 (73) Intestin grêle / gros 51,25 (4,32-61,20) Pas de chimiothérapie non renseigné
Etats-Unis intestins / vessie / Dose médiane / fraction : NR concomitante : 2 patients
organes génitaux chimiothérapie concomitante :
nombre médian de fractions 28 (2-34)
externes / têtes
fluorouracil plus mitomycine-C :
fémorales
76,3 % (113 patients)
fluorouracil plus Cisplatine :
11,4 %(17 patients)
fluorouracil plus Cisplatine, plus
mitomycine-C : 4 % (6 patients)
fluorouracil plus Cisplatine plus
cetuximab : 3,4 % (5 patients)
fluorouracil : 2 % (3 patients)
capecitabine plus mitomycine-C :
(1 patient)
capecitabine plus Cisplatine
(1 patient)
Han et al., 2014 (72) non renseigné RCMI Pas de chimiothérapie non renseigné
Canada Site tumoral primaire : concomitante : 2 patients,
dose médiane NR : de 45 à 63 Gy par chimiothérapie concomitante :
fraction de 1,8 Gy 96,5 % des patients
Tumeurs ≤ 2 cm : 45 Gy (25 fractions) Fluoropyrimidine plus mitomycine-C :
93 % (54 patients),
Tumeurs de 2,1-4 cm : 54 Gy (30
fractions) Fluoropyrimidine seule : 1 patient
Tumeurs > 4 cm : 63 Gy (35 fractions) Fluoropyrimidine plus Cisplatine : 1
patient

104

publication, pays Ganglions lymphatiques : 212,5 Gy (54-
63)
≤ 2 cm : 212,5 Gy (36 Gy en 20
fractions + 22,5Gy en 15 fractions)
>2 cm : 63 Gy (35 fractions)
Sites 54 Gy
Radiothérapie au niveau des sites

d’ablation des ganglions :
54 Gy en 30 fractions
Mitchell et al., 2014 intestins / vessie / RCMI chimiothérapie concomitante : 25 % des patients
(74) Etats-Unis organes génitaux Site tumoral primaire : 54 Gy (50-212,8) 100 % des patients
externes / têtes 5-FU plus Cisplatine : 75 % des
Ganglions envahis :
fémorales patients
≤ 2 cm : 50 Gy (54-63)
Capécitabine plus oxaliplatine : 11 %
2-5 cm : 54 Gy
des patients
>5 cm : 212 Gy
5-FU plus mitomycine : 5 %
2 Gy par fraction en 25, 27 et 29 fractions. (3 patients)
Cisplatine et mitomycine : 1 patient
Volume ganglionnaire non envahi : 45 Gy Capécitabine plus Cisplatine :
(40,5-50,4) 1 patient
Tumeurs Tx-T1 : 43 Gy (25 fractions Capécitabine plus mitomycine :
de 1,72 Gy) 1 patient
Tumeurs T2 : 45 Gy (27 fractions de 5-FU seule : 5 % (3 patients)
1,67 Gy)
Tumeurs T3-T4 : 47 Gy (29 fractions
de 1,62 Gy)
DeFoe et al., 2012 intestins / vessie / RCMI Pas de chimiothérapie non renseigné
(75) Etats-Unis têtes fémorales / 55,8 Gy (45-67,6) concomitante : 1 patient
moelle osseuse chimiothérapie concomitante :
Dose par fraction : NR
98,7 % des patients
Fluoropyrimidine plus Mitomycine-C :
84,6 % (66 patients),
Fluoropyrimidine plus Cisplatine :

105

publication, pays
8,9 % (7 patients)
Fluoropyrimidine plus Leucovorin : 1
patient avec hépatite C
Xeloda : 3,84 % (3 patients)
Vieillot et al., 2012 Intestins / RCMI Pas de chimiothérapie 3 patients sur 39
(76) France rectum / vessie / 48
PTV1 : 45 Gy (40-45) concomitante : nombre de patients
organes génitaux non précisé
1,8 Gy par fraction par jour / 5 jours par
externes / peau du chimiothérapie concomitante :
semaine
perinée / crête 49
PTV2 : 63 Gy (40-65) boost de 14,4 à Fluoropyrimidine combinée à la
iliaque / têtes
20 Gy mitomycine ou au Cisplatine : nombre
fémorales 50
de patients non précisé
1,8 à 2 Gy par fraction / jour / 5 jours
par semaine)
Pepek et al., 2010 intestins / vessie / RCMI Pas de chimiothérapie 15 patients (33 %)
(77) Etats-Unis organes génitaux / 54 Gy (37,8-64) concomitante : 11 % (5 patients) ont eu une exérèse
têtes fémorales chimiothérapie concomitante : 89 % locale ou une biopsie
1,8 Gy par fraction / jour
des patients chirurgicale avant
consultation pour
5-FU plus mitomycine C : 62 % (28
radiothérapie
patients)
Mitomycine plus Capécitabine :
1 patient
Capécitabine : 4 patients
capécitabine plus oxaliplatine :
3 patients
Cisplatine plus Etoposide : 1 patient
5-FU : 1 patient
Vincristine plus Ifosfamide / Mesna /
Etoposide : 1 patient
Vincristine : 1 patient
Salama et al., 2007 intestins / vessie / RCMI Fluorouracile plus mitomycine-C : non renseigné
48
PTV1 définie comme la tumeur primaire et la zone à risque, y compris ganglions pelviens et inguinaux.
49
PTV2 deuxième plan de traitement administré à la tumeur primaire.
50
Les chiffres renseignés dans l’article sont incohérents au regard du nombre des patients de l’étude.

106

publication, pays
(78) Etats-Unis organes génitaux 51,5 Gy (32-60,9) 91,6 % (48 patients)
25 fractions de doses différentes (1,65, Fluorouracile plus Cisplatine :
1,8 et 2 Gy), délivrées en fonction des 1 patient
3 volumes à risque différents (41,2, 45 et Fluorouracile seul : 7,6 % (4 patients)
50 Gy)
5-FU : 5 fluorouracile; RC : radiothérapie conventionnelle, GTV : Gross tumor volume (volume tumoral macroscopique) ; *il est décrit dans l’article que cette association concerne la majorité des patients mais aucun chiffre n’est
rapporté ; † idem, cette association concerne une minorité de patients dans l’étude mais aucun chiffre n’est rapporté.

107
Annexe 9. Présentation des aspects méthodologiques
Tableau 20. Caractéristiques méthodologiques des études analysées.
Résultats
Objectif Population Critères Méthode décrite pour
Auteur, année de publication, Etude cohérents
Type d’étude clairement habituellement d’inclusion / l’évaluation des critères
pays (réf) Comparative avec l’objectif
définis* traitée† d’exclusion de jugement
de l’étude‡
Han et al., 2014 (72) Canada série de cas prospective Non Oui Oui Oui / Oui Oui (sécurité) Oui
monocentrique Oui (efficacité)
Call et al., 2014 (73) Etats-Unis série de cas rétrospective Non Oui Oui Oui / Oui Partiellement (sécurité) Oui
multicentrique Non (efficacité)
Chuong et al., 2013 (68) Etats- rétrospective consécutive Oui Oui Oui Oui / Non Oui (sécurité) Oui
Unis monocentrique Non (efficacité)
a
Dasgupta et al., 2013 (69) Etats- série de cas rétrospective Oui Oui Oui Oui / Non Non (sécurité) Oui
Unis monocentrique Oui (efficacité)
Mitchell et al., 2014 (74) Etats- série de cas rétrospective Non Oui Oui Oui / Oui Oui (sécurité) Oui
Unis monocentrique Oui (efficacité)
Dewas et al., 2012 (70) France série de cas rétrospective Oui Oui Oui Oui / Non Oui (sécurité) Oui
monocentrique Oui (efficacité)
DeFoe et al., 2012 (75) Etats- série de cas rétrospective Non Oui Oui Oui / Non Oui (sécurité) Oui
Unis multicentrique Oui (efficacité)
Vieillot et al., 2012 (76) France série de cas rétrospective, Non Oui Oui Oui / Non Oui (sécurité) Oui
monocentrique Non (efficacité)
Bazan et al., 2011 (71) Etats-Unis série de cas rétrospective Oui Oui Oui Oui / Oui Oui (sécurité) Oui
monocentrique Partiellement (efficacité)
Pepek et al., 2010 (77) Etats-Unis série de cas rétrospective Non Oui Oui Oui / Non Oui (sécurité) Oui
monocentrique Partiellement (efficacité)
Salama et al., 2007 (78) Etats- cohorte rétrospective Non Oui Oui Oui / Non Oui (sécurité) Oui
Unis consécutive, multicentrique Oui (efficacité)
Notes : (*) Cet item était considéré comme étant satisfait si l’étude précisait, au minimum, qu’il s’agissait d’évaluer les effets secondaires et/ou l’efficacité de la RCMI. (†) Cet item était considéré comme étant satisfait si l’étude
précisait que les patients étudiés étaient atteints du cancer du canal anal. (‡) Cet item était considéré comme étant satisfait si les résultats présentés dans l’étude correspondaient aux objectifs fixés par l’étude. (a) Pas
d’analyse de données de sécurité dans cette étude.

108
Tableau 21. Méthodes d’élaboration des recommandations analysées.
Gradation des
Organisme promoteur (année) Méthode d’élaboration
conclusions*
Méthode décrite : non retrouvée Oui

NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology (NCCN Guidelines™):
Analyse de la littérature : incertain† (présence
anal carcinoma (2015) (40)
de références bibliographiques portant sur la
RCMI)
Avis d’experts : oui (présence d’un panel

d’expert)
American College of Radiology: anal Méthode décrite : oui

1
Non
cancer. ACR Appropriateness
Criteria® (2013) (80) Analyse de la littérature : oui (présence de
références bibliographiques portant sur la
RCMI)
Avis d’experts : oui
Méthode décrite : oui Oui

ASCRS practice parameters for anal
squamous neoplasms (2012) (42)
Analyse de la littérature : oui (références
bibliographiques portant sur la RCMI)
Cancer Care Ontario Evidence- Méthode décrite : oui Non

Based Series: the role of IMRT in
gastrointestinal cancers (2010) (89) Analyse de la littérature : oui (références
bibliographiques portant sur la RCMI)
Notes : (1) La méthode d’élaboration est décrite dans des documents séparés qui font état de celle-ci mais pour toutes les recommandations issues par
l’ACR. Par conséquence, il a été jugé que la méthode d’élaboration porte sur l’ensemble des conclusions formulées dans les recommandations. Les
documents qui accompagnent les recommandations sont indiqués par des hyperliens. (*) La présence de gradation des conclusions portent sur le docu-
ment dans son ensemble. (†) Il a été jugé « incertain » lorsque la méthode d’élaboration n’a pas été retrouvée ni dans le document concerné, ni sur le site
internet de l’organisme promoteur.

109
Annexe 10. Questionnaire d’auto-évaluation relatif à la réunion du groupe

de travail du 26 avril 2012
Au total 17 participants sur les 18 présents ont répondu à l’auto-évaluation.
Revue de la littérature (argumentaire bibliographique) (15/17)

1. La majorité des participants ont lu l’argumentaire bibliographique au moins en partie (score
médian 4/5 IQ (3 ; 5), étendue (2 à 5).
2. Le temps de lecture médian consacré à sa lecture a été de 3 heures (IQ (2 ; 3), étendue (1 à
10).
3. Cet argumentaire a été jugé assez objectif (score médian=4/5 IQ (3 ; 4), étendue (2 à 5)).
4. Cet argumentaire a été jugé modérément informatif (score médian=3/5 IQ (2 ; 4), étendue (2 à
4).
5. La lecture de cet argumentaire a peu influencé le jugement des participants (score médian=2/5
IQ (2 ; 2,5), étendue (1 à 3).
Réunion de discussion (17/17)

6. Les coordinateurs ont correctement dirigé la réunion (score médian=4/5 IQ (4 ; 5), étendue (3 à
5)).
7. La réunion a été considérée comme suffisamment informative (score médian=4/5 IQ (3 ; 4),
étendue (2 à 5)).
8. La réunion a modérément influencé le jugement des participants (score médian=3/5 IQ (2 ; 3),
étendue (1 à 4)).
Impression globale (14/17)

9. Les participants ont été très satisfaits d’avoir participé à ce travail (score médian=5/5 IQ (4 ; 5),
étendue (3 à 5)).
10. Ce travail correspondait presque aux attentes des participants (score médian=4/5 IQ (3 ; 5),
étendue (1 à 5)).
Commentaires des participants

• Difficile de concilier les différentes sources d’information et/ou enjeux (évidence-based, avis
des experts, intérêts des associatifs des patients, centres de petite taille)
• Travail instructif et échange d’expérience importante
• Capacité d’adaptation de l’ordre du jour par la HAS (chef de projet, adjoint) en fonction du
souhait du groupe de travail.
Synthèse des réponses

Argumentaire bibliographique : L’argumentaire bibliographique a été considéré modérément
informatif et assez objectif. Les participants en ont peu tenu compte pour prendre position.
Concertation du groupe de travail : La réunion a été considérée suffisamment informative, et
a modérément influencé le jugement des participants. Les participants étaient satisfaits
d’avoir participé à ce travail, par ailleurs conforme à leurs attentes.

110
Annexe 11. Questionnaire adressé aux représentants des parties prenantes

en vue de la préparation des auditions
1. Votre organisme considère-t-il que la RCMI est le résultat d'une évolution incré-
mentale de la RTC-3D, ou au contraire une technique qui se distingue sur le plan
technique et dosimétrique ?
2. Quels sont les arguments en faveur d’une évolution incrémentale de la RTC-3D ?
3. Comment votre organisme définit-il la valeur incrémentale d’une évolution d’une
nouvelle technologie en radiothérapie ? Pouvez-vous citer des exemples pour illus-
trer cette définition ?
4. À votre connaissance, existe-t-il des recommandations ou un consensus internatio-
nal qui distingue clairement la nature incrémentale ou novatrice d’une nouvelle
technologique en radiothérapie ?
5. Quels sont selon votre organisme les standards d’appréciation de l’impact d’une
évolution incrémentale ?
6. À votre connaissance, existe-t-il des recommandations ou un consensus internatio-
nal qui définissent ces standards ? Pouvez-vous le cas échéant nous en fournir les
références ?
7. Quelle est la position de votre organisme concernant la substitution/articulation des
études dosimétriques aux études cliniques ?
8. À votre connaissance existe-t-il un consensus d’experts en faveur d’une substitu-
tion des études dosimétriques aux études cliniques et dans quel cas ? Pouvez-
vous le cas échéant nous en fournir les références ?
9. Est-ce que votre organisme considère que le concept d’« évidence dosimétrique »
peut être appliqué dans le cas de la RCMI ?
10. Existe-t-il sur le plan radiobiologique, une différence entre les deux techniques
RTC-3D et RCMI ?
11. Lorsque les données cliniques ont permis de valider le traitement par RCMI pour un
résultats aux organes de la même région anatomique ? Pourquoi ?

111
Annexe 12. Compte-rendu de l’audition de la SFPM du 13 mars 2014
Préambule
Le représentant de la SFPM a rappelé en préambule que la RCMI était pratiquée en France depuis
maintenant plus d’une douzaine d’années. En matière de données cliniques accumulées, ceci
représente un potentiel important qui n’a malheureusement pas été exploité dans le cadre d’études
cliniques ou encore colligé dans un registre national.
Sur la dosimétrie et le rôle du physicien, le représentant de la SFPM précise que le « physicien
traite des images et non des patients » et qu’il est difficile de ce fait, de faire le lien entre le gain
thérapeutique et le gain dosimétrique. Le contrôle dosimétrique préclinique permet de mesurer
avec précision la dose délivrée qui a été calculée, elle est réalisée en amont avant la première
séance de radiothérapie chez le patient, elle nécessite l’irradiation d’un « objet test » qui permet de
vérifier que la machine délivrera exactement les doses calculées par le physicien.
De ce point de vue, il est en effet possible de confirmer la précision dosimétrique en RCMI. Ce-
pendant, si la dosimétrie permet de simuler l’effet physique c.à.d. l’interaction des rayonnements
avec la matière, elle ne renseigne pas sur l’effet biologique. Les modèles biologiques actuellement
disponibles sont encore très empiriques et très peu implémentés dans les systèmes de calcul de
dosimétrie.
L’INCa et l’ASN ont mis en œuvre des indicateurs de qualité51 que les services de radiothérapie
doivent suivre afin d’éliminer certaines erreurs systématiques. Il s’agit par exemple du système de
double calcul dosimétrique indépendant (c.-à-d. réalisé par un second algorithme de calcul diffé-
rent de celui qui a réalisé le calcul initial) et de la dosimétrie in vivo (c.-à-d. la mesure de dose sur
le patient pendant l’irradiation à l’aide de détecteurs placés dans des sites facilement accessibles
tels que la peau ou des cavités naturelles du corps).
Le représentant de la SFPM rappelle que la dosimétrie in vivo se prête plus particulièrement aux
faisceaux fixes comme la RTC-3D. Elle constitue l’une des variables de sécurité possibles qui
permettent de vérifier si une erreur systématique s’est produite. Il a toutefois précisé que sa réali-
sation (imposée par la réglementation52) ne prévaut que quand elle est techniquement réalisable,
ce qui n’est aujourd’hui pas le cas, en général, pour la RCM.
Afin de rendre compte de la problématique de dosimétrie in vivo pour la RCMI, le représentant de la
SFPM a rappelé brièvement le principe de la RCMI et précisé que qu’elle que soit la technique utili-
sée « step and shoot », « dynamique » ou rotationnelle, le concept restait le même. Il s’agit
d’introduire sur des accélérateurs classiques une collimation diaphragme rendue possible depuis
l’avènement ces vingt dernières années de collimateurs multilames qui permettent de contrôler le
mouvement de la lame (obstacle) que l’on oppose au faisceau d’irradiation afin de protéger une zone
donnée. Aujourd’hui les collimateurs multilames peuvent comprendre jusqu’à 160 lames qui se dé-
placent pendant le traitement ce qui leur permet de s’ajuster le plus précisément possible à la cible.
Du fait de ce déplacement, l’utilisation d’un détecteur ponctuel est inadaptée pour la dosimétrie in
vivo en RCMI. Le détecteur pouvant soit être caché par des lames à certains endroits soit se trou-
ver dans des zones de gradient élevé ce qui dans les deux cas est susceptible de fausser la me-
sure de la dose.
D’autres techniques comme l’imagerie portale sont actuellement en cours de développement. Ces
techniques permettront à terme, après calibration, de renseigner et de quantifier la distribution en
51
Des indicateurs de qualité ont été mis en œuvre par l’INCa et l’ASN suite aux accidents d’Épinal et de Toulouse.
52
L’obligation relative à la dosimétrie in vivo (DIV) fait partie des critères d’agrément de l’INCa pour la pratique de la
radiothérapie externe.
Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins. Circulaire DHOS/E4 n°2007-230 du 11 juin 2007 relative à la
sécurisation de la pratique de la radiothérapie oncologique. Bulletin Officiel 2007; 2007-7.

112
2D des doses. Cette technique pourrait être assimilée à une dosimétrie in vivo. Ainsi, il n’existe à
ce jour aucune technique de dosimétrie in vivo éprouvée et utilisable en routine pour la RCMI.
Votre organisme considère-t-il que la RCMI est le résultat d'une évolution incrémentale
de la RTC-3D, ou au contraire une technique qui se distingue sur le plan technique et
dosimétrique ?
Concernant cette question, la SFPM considère que si cela devait s’envisager sur un plan purement
technique, il est en effet possible de considérer que la RCMI n’est qu’une optimisation de la RTC-
3D. Conceptuellement il s’agit d’une évolution des outils de planification de dose. Par comparaison
à la RTC-3D qui utilise une planification classique « forward » qui définit d’abord une balistique et
évalue ensuite les conséquences sur le volume cible et sur les organes à risque (OAR), la RCMI
utilise une planification inverse, outil qui permet de définir d’abord les objectifs de dose à la cible et
les contraintes fixées aux OAR et ensuite de calculer une balistique qui respecte ces exigences.
Cependant l’appréciation de l’impact d’une évolution incrémentale n’est pas aussi simple. Il con-
vient au-delà des aspects techniques de considérer l’impact multifactoriel que peut avoir cette
évolution sur l’organisation de l’équipe. Comparée à la RTC-3D, la RCMI nécessite plus de temps
de préparation du traitement, le calcul du plan est plus important cela peut durer plusieurs heures
en fonction de la complexité, il faut ensuite irradier, évaluer et valider sur un « substitut du patient »
et cela peut prendre jusqu’à 2 heures supplémentaires. La RCMI exige beaucoup de ressources,
surtout au moment de la mise en œuvre, c’est selon le représentant de la SFPM, un projet
d’équipe où la formation et l’accompagnement sont importants. Comme souligné dans le rapport
de l’ICRU53, la maitrise du processus est plus exigeante en termes d’assurance qualité et néces-
site des formations et des stages pour le « personnel » dans des établissements plus expérimen-
tés ; la maturité du centre et de l’équipe sont des éléments importants.
La courbe d’apprentissage est avérée et un seuil d’environ une centaine de patients pour une
localisation (ou zone anatomique) seraient nécessaires pour acquérir la technique. De plus la
maitrise d’une indication ne dispense pas de refaire une formation par zone anatomique à traiter.
Au regard de toutes ces exigences, la RCMI ne peut ainsi pas être considérée comme une simple
évolution incrémentale de la RTC-3D.
Le représentant de la SFPM a également précisé que la RCMI (technique de traitement) est inti-
mement associée à l’IGRT54 (contrôle de positionnement du patient par l’image), il s’agit de
l’optimisation et du complément du même concept d’irradiation par les photons contrairement par
exemple au CyberKnife (radiothérapie robotisée) qui correspond à une technologie complètement
distincte, pour laquelle il est légitime de se poser la question de l’innovation.
À propos des innovations techniques à venir, le représentant de la SFPM considère que sur les dix
prochaines années il n’est pas attendu d’innovations majeures dans le sens où les techniques
stéréotaxiques avec une modalité de traitement hypofractionné sont encore à développer, à maitri-
ser et à diffuser pour peu précise-t-il que leur bénéfice ait été démontré pour le patient et pour la
collectivité.
Quels sont selon votre organisme les standards d’appréciation de l’impact d’une
évolution incrémentale ? Quelle est la position de votre organisme concernant la
substitution/articulation des études dosimétriques aux études cliniques ?
Concernant les éléments d’appréciation de l’impact d’une innovation technologique et la place des
études cliniques, le représentant de la SFPM a souligné la nécessité de considérer en priorité les
effets cliniques, « Les études dosimétriques ne peuvent se substituer aux études cliniques, elles
sont certes nécessaires mais pas suffisantes ». En effet, l’impact clinique sur la personne ne peut
53
54
Image Guided Radiation Therapy, (radiothérapie guidée par l’image).

113
être établi sur la base de la dosimétrie qui permet une simulation des doses physiques mais pas
de l’effet biologique.
À ce propos, le représentant de la SFPM a souligné la difficulté de réaliser aujourd’hui des études
cliniques randomisées pour évaluer la RCMI. Il a évoqué pour cela plusieurs raisons, notamment :
• Le niveau actuel d’implantation de la technique. Selon l’observatoire national de la radiothéra-
pie de l’INCa plus 59 centres 55 en France (soit 37 % des centres) ont déclaré utiliser la RCMI ;
• Pour Unicancer, la RCMI « devient le standard » en radiothérapie, ceci est d’autant possible
que de nos jours l’accès à la technique est relativement simple. En effet, dès lors que le maté-
riel permettant de réaliser la RTC-3D est disponible, il suffit de disposer d’un logiciel de planifi-
cation inverse pour faire de la RCMI ; il est difficile « d’éviter » en pratique la RCMI lors de
l’acquisition d’équipements de radiothérapie externe ;
• La difficulté à faire admettre aux praticiens le principe d’une étude randomisée, étant convain-
cus a priori d’offrir aux patients une meilleure chance de traitement avec la RCMI ;
• Le coût d’un essai clinique.
Est-ce que votre organisme considère que le concept d’ « évidence dosimétrique » peut
être appliqué dans le cas de la RCMI ?
Concernant le concept « d’évidence dosimétrique » en RCMI, le représentant de la SFPM confirme
qu’il n’existe pas de définition académique, il rajoute que cette notion peut être entendue comme la
possibilité de garantir techniquement que la dose planifiée est bien celle qui a été délivrée. La
précision des calculs obtenue aujourd’hui semble suffisante pour simuler les phénomènes phy-
siques.
Il existe en effet des outils capables de le confirmer notamment les distributions de dose à blanc.
D’autres outils existent mais ils ne sont pas encore totalement utilisables en routine, il s’agit du
contrôle in vivo qui relève toujours en partie du domaine de la recherche et développement et de la
radiothérapie adaptative (RCMI avec IGRT) où l’association des outils d’imagerie permet de re-
cueillir des informations sur la modification des cibles par rapport à la planification, de comparer la
distribution du jour de traitement à celle planifiée initialement et d’ajuster éventuellement les déca-
lages sous responsabilité médicale.
Il existe également plusieurs standards internationaux de validation qui permettent de garantir
l’exactitude du calcul par rapport à la planification. Ces validations passent par des audits dosimé-
triques internes et des audits dosimétriques externes tels que ceux réalisés, par exemple, par
Radiological Physics Center (RPC) au moyen d’objets anthropomorphes. Ces contrôles de qualité
définissent un niveau d’exigences à satisfaire pour garantir des standards de qualité et un niveau
de preuve élevé.
Le représentant de la SFPM considère cependant, que si l’on peut être sûrs techniquement de la
dose délivrée en RCMI et de la protection des organes à risque, certaines incertitudes subsistent
néanmoins sur le dessin des volumes.
Il précise en effet que le physicien optimise sa planimétrie (ou dosimétrie) par rapport aux données
qui lui sont fournies par le radiothérapeute, celles-ci pouvant comporter des variations intra ou
interindividuelles. Par exemple, plusieurs études menées dans le cadre d’ateliers pratiques réali-
sés avec la participation d’experts radiothérapeutes ont en effet démontré que le volume défini
pour le cancer de la prostate pouvait varier selon les experts du simple au double. De plus pendant
55
Sur la question de l’offre des soins, l’observatoire de l’Inca reste le seul document disponible pour les professionnels.
Cependant les données recueillies reposent sur un processus déclaratif et il convient de souligner que ces données
peuvent évoluer très vite du fait que les centres qui disposent de machines classiques de RTC-3D peuvent les upgrader
en se procurant des logiciels pour faire la planification inverse.

114
le traitement, le patient n’est pas statique (mouvements respiratoires,…), ce qui est la source de
variations géométriques inter- ou intra-fractionnelles56 des organes.
Ainsi le calcul physique est certes précis et peut être vérifié sur un objet test, mais l’impact clinique
ne peut être extrapolé sur la seule base de cette précision dosimétrique.
Existe-t-il sur le plan radiobiologique, une différence entre les deux techniques RTC-3D
et RCMI ?
Le représentant de la SFPM considère que d’un point de vue radiobiologique strict, tant que les
doses et le fractionnement ne sont pas modifiés, il n’y a pas de différence entre les deux techniques.
En revanche une nouvelle notion est apparue avec les machines actuelles, il s’agit du débit de dose.
La gamme des débits est désormais plus élevée, cela peut potentiellement avoir un impact radiobio-
logique mais on ne peut actuellement pas l’apprécier par la simulation au niveau du calcul de dose.
Le représentant de la SFPM a souligné qu’il était possible de faire aujourd’hui de
l’hypofractionnement avec la RCMI, les doses par séance peuvent aller jusqu’à 15-20 Gy au lieu
de 2 Gy, ce qui demande encore plus de contrôle sur le plan physique et soulève de nouvelles
interrogations radiobiologiques, notamment en termes de modification de l’impact clinique.
Il est à noter que l’hypofractionnement peut se faire également avec la RTC-3D mais la RCMI est
plus « sélective » du fait de ses caractéristiques.
Lorsque les données cliniques ont permis de valider le traitement par RCMI pour un
D’un point de vue physique strict, il est possible d’extrapoler dans la mesure où l’organe est
« bien » dessiné et que le calcul de planimétrie respecte les mêmes contraintes quel que soit
l’organe. En somme sur le plan de la planimétrie, il n’existe pas de différence fondamentale.
En revanche, sur le plan radiobiologique, il peut y avoir des effets différentiels en fonction des
tissus. Le rapport ICRU57 de l’IMRT (International Commission on Radiation Units and Mea-
surements) distingue deux types d’organes (en « série » et en « parallèle ») et définit la notion de
prise en compte de la nature de l’organe au moment de la prescription. Pour les organes en série,
il convient d’être très vigilant sur la dose maximale, pour les organes en parallèle, d’autres indica-
teurs seront surveillés notamment la dose moyenne ou médiane.
Questions diverses évoquées au cours de l’audition
Le représentant de la SFM a souhaité attirer l’attention sur deux points importants :
Les exigences à mettre en place avant l’implantation d’une technologie innovante

Avant qu’une nouvelle technique ne s’implante rapidement, il est nécessaire de maitriser les pro-
cessus qui sont complexes, les machines et les nouvelles techniques. De même qu’il est néces-
saire d’imposer un registre de recueil des données de suivi des patients. Le cas se présente au-
jourd’hui pour la protonthérapie où il parait indispensable de disposer de données comparatives de
la technique la plus élevée en photons à celle de la protonthérapie avant que ce traitement ne
s’implante à large échelle.
Le risque de cancer radio-induit
56
La variation inter-fractionnelle correspond à un déplacement ou à une déformation d’un organe au fil des séances de
radiothérapie. Quant à la variation intra-fractionnelle, celle-ci correspond à un déplacement ou à une déformation d’un
organe au cours d’une même séance de radiothérapie.
57

115
Les plans de dosimétrie en radiothérapie respectent un protocole donné et les doses de RCMI
pour une indication donnée sont les mêmes pour tous les centres. Globalement, l’énergie déposée
dans le patient par la RCMI est la même que celle déposée par la RTC-3D mais elle est répartie
différemment dans le patient. La RCMI par l’emploi de multiples faisceaux dans de multiples direc-
tions (y compris en technique rotationnelle) amène à irradier un plus grand volume de tissus sains
qui reçoivent des doses plus faibles mais qui peuvent être radiobiologiquement significatives. Ceci
pose la question du risque de cancer radio-induit notamment pour les enfants et les jeunes
adultes.
Cette question reste difficile à résoudre du fait de la difficulté à discriminer entre la part due à
l’irradiation de celle des récidives ou encore des effets de chimio-radiosensibilisantes qui induisent
un effet potentiellement synergique.

116
Annexe 13. Compte rendu de l’audition des représentants de l’IRSN, de la

SFRP et de l’ASN du 19 juin 2014
Préambule
En préambule, il a été rappelé aux représentants des 3 instances auditionnées que la HAS les a
réunis au sein d’une même audition du fait de leurs préoccupations communes pour la sureté
nucléaire et la radioprotection.
Il a été précisé que le questionnement qui fait l’objet de l’audition a été initié dans le cadre de
l’évaluation de la RCMI dans les cancers du col de l’utérus et du canal anal. C’est l’absence de
données cliniques robustes pour ces deux indications et la conviction des professionnels de la
légitimité à utiliser les données dosimétriques comme éléments de preuves et d’extrapoler les
données cliniques recueillies sur un organe donné à toute la région anatomique concernée qui a
suscité ce questionnement.
Cette réflexion reste cependant valable pour toutes les technologies innovantes en radiothérapie et
l’interrogation des parties prenantes a pour objectif d’apporter des éléments d’éclairage à la HAS
quant à la définition du caractère innovant d’une technologie en radiothérapie et sa méthode
d’évaluation. Cette démarche est d’autant plus importante que les mêmes interrogations sont
émises sur le plan international.
Comment votre organisme définit-il la valeur incrémentale d’une évolution d’une
nouvelle technologie en radiothérapie ? Pouvez-vous citer des exemples pour illustrer
cette définition ? Quels sont selon votre organisme les standards d’appréciation de
l’impact d’une évolution incrémentale ?
La notion d’évolution incrémentale d’une nouvelle technologie a été discutée en séance avec les
représentants des trois instances. Il a été retenu que cette notion pouvait être entendue comme
une évolution par petits paliers, elle ne constitue pas un saut technologique et ne présente pas de
rupture avec les techniques existantes.
Selon les parties prenantes, une évolution incrémentale est une évolution qui ne remet pas en
cause simultanément les méthodes de planification, de délivrance et de contrôle du traitement de
radiothérapie. Elle conduit à une équivalence en termes de résultats cliniques et par conséquent
n’imposerait pas une évaluation en termes de bénéfice/risques. Elle peut, par exemple, être orga-
nisationnelle et son évaluation nécessiterait alors d’adopter un autre critère de jugement suscep-
tible de traduire l’impact organisationnel.
L’IRSN considère comme exemples d’évolution incrémentale matérielle, les cas suivants :
• Les filtres en coin intégrés et dynamiques (au lieu des filtres physiques statiques) ;
• Une nouvelle génération d’algorithmes de calcul des TPS (point kernel -> Monte Carlo) ;
• L’imagerie de contrôle : passage des films à l’imagerie portale puis à l’imagerie kV ;
• Les nouvelles modalités d’imagerie dans le TPS pour l’aide au contourage : IRM, PET-scan.
Lorsqu’il s’agit d’une technologie innovante, c’est à dire une technologie avec une évolution de
rupture, la démarche est tout autre et nécessite une évaluation dans le sens de la recherche d’une
amélioration clinique.
dosimétrique ?
L’IRSN considère que la RCMI n’est pas une évolution incrémentale de la RTC-3D, mais qu’il
convient cependant de moduler cette notion en fonction du type d’établissement. Dans les grands
établissements référents, l’évolution continue des pratiques fait que la mise en œuvre de la RCMI
pourrait relever de l’incrémental. En revanche pour les établissements qui ne justifient pas de

117
moyens humains, de matériels et d’expérience suffisante, cette technique ne peut être considérée
comme incrémentale car elle nécessite la modification d’un certain nombre de paramètres suscep-
tibles d’impacter les pratiques, de la prescription du traitement à sa réalisation.
Les modifications nécessaires pour le passage d’une technique de traitement par RTC-3D à la
RCMI sont les suivantes :
• Concernant le matériel :
acquisition ou mise à jour du système de planification du traitement (TPS) pour disposer d’un al-
gorithme de calcul inverse, d’un séquenceur, d’une bibliothèque de faisceaux de petites dimensions,
d’outils de contrôle de qualité spécifiques (contrôle des cartes de fluence, génération de plans hy-
brides sur fantômes) ;
mise à niveau, voire remplacement, de la machine de traitement afin de disposer d’un système de
collimation adapté (multi-lames), de dispositifs de pilotage du débit et des mouvements de la table et
du bras ;
un système d’imagerie permettant d’assurer la précision de positionnement requise pour le pa-
tient en RCMI (imagerie kV) ;
contrôle de qualité : fantômes dédiés (cylindriques), détecteurs dédiés (chambre « pin-point »,
matrice de détecteurs 2D …).
• Concernant la prescription des doses et la planification :
en RCMI le prescripteur fournit la solution attendue et le TPS calcule le plan de traitement per-
mettant de se rapprocher au mieux de l’attendu, alors qu’en RTC3D, le prescripteur construit d’abord
un plan de traitement puis apprécie le résultat qui en découle ;
il est donc nécessaire de définir des contraintes, des objectifs et des priorités (spécifique à la
RCMI) sur la dose au volume cible et aux OAR (dose max, min, pourcentage de volume de la cible
et des OAR à irradier/protéger) ;
de nombreuses structures (volumes cibles, OAR, volume fictifs) doivent être contourées pour op-
timiser la solution calculée par le TPS.
• Concernant le contrôle de qualité :
Contrôles supplémentaires pour la machine (déplacement des lames, modulation du faisceau…) ;
Contrôles de qualité avant le traitement des patients, qui n’existent pas en RTC3D (vérifier expé-
rimentalement que la distribution de dose délivrée pour le plan de traitement d’un patient est bien
celle calculée par le TPS) ;
Les exigences fortes sur la précision de l’ensemble du processus de traitement, depuis la phase
d’imagerie jusqu’à celle du traitement requièrent la mise en œuvre de programmes exhaustifs de re-
cette et d’assurance de qualité.
• La nécessité de formation de tous les professionnels qui interviennent au niveau de la chaine
de traitement :
Le passage de la RTC3D à la RCMI nécessite une formation théorique et pratique avant mise en
œuvre de la RCMI pour tous les professionnels impliqués (radiothérapeutes, radiophysiciens, mani-
pulateurs) ;
L’AFCOR (Association pour la Formation Continue des Oncologues Radiothérapeutes), en colla-
boration avec la SFPM, propose une formation nationale RCMI par binôme radiothéra-
peute/radiophysicien sur 3 jours théoriques complétés par un stage dans un service pratiquant déjà
la RCMI.
En définitive, du point de vue de l’IRSN et au regard de toutes ces exigences, la RCMI ne peut être
considérée comme une évolution incrémentale de la RTC-3D. Passer à la RCMI ne constitue pas
une simple continuité de l’évolution des techniques au sein d’un service de radiothérapie car tous
les aspects du processus de traitement sont modifiés par rapport à la RTC3D (planification, con-
trôles de qualité machine et patient, délivrance de la dose…). Pour preuve l’ICRU58 a dédié un
58

118
rapport spécifique à la RCMI alors qu’un seul rapport réunit les recommandations pour la radiothé-
rapie externe classique.
L’IRSN souligne que certains centres qui s’étaient engagés il y a une dizaine d’années à pratiquer
la RCMI l’ont provisoirement abandonnée du fait des exigences qu’elle impose en termes de mai-
trise de la technique, de ressources et de moyens comparée à la RTC-3D.
Dans ce contexte, l’IRSN considère que la question de la maturité des établissements est impor-
tante pour la gestion des innovations.
L’ASN souscrit au même point de vue en précisant toutefois que :
• sur le plan du concept, la RCMI n’est qu’une évolution du principe de base de la radiothérapie
conventionnelle avec un même objectif, celui d’appliquer plus de dose d’irradiation à la tumeur
et moins de dose sur les organes à risque (OAR) ;
• Sur le plan de l’évolution technologique, la RCMI pourrait être considérée comme incrémentale
pour les accélérateurs linéaires mais pas pour l’aspect planification inverse qui doit être mis en
œuvre sur les systèmes de planification des traitements (TPS). Cette évolution permet de déter-
miner une balistique optimale à partir d’objectifs définis par les utilisateurs alors que les systèmes
ne développant pas cette fonctionnalité se limitent à visualiser ce qui a été prévu ;
• sur le plan pratique il s’agit clairement d’une rupture, en particulier pour les utilisateurs du fait
qu’elle nécessite des protocoles plus élaborés et plus spécifiques. La RCMI nécessite plus de
temps, elle requiert plus de repérage, un contourage plus précis à la fois des volumes cibles et
des OAR et l’utilisation de moyens de contentions conséquents voire avoir recours à
l’asservissement respiratoire ou au guidage par l’image (tracking). Elle entraîne également un
changement des « repères » et des pratiques développées par les professionnels (oncologue-
radiothérapeutes, physiciens médicaux et manipulateurs) ainsi que l’utilisation des moyens
d’imagerie multimodalités (CT, IRM, PET-CT) et de recalage de ces images afin de définir au
mieux les volumes.
Une plus grande maitrise de la technique est requise et impose en conséquence une formation
des professionnels.
L’ASN insiste vivement sur le rôle et sur la responsabilité du radiophysicien en particulier dans ce
processus d’irradiation avec modulation d’intensité.
Au regard de toutes les différences et spécificités liées à la RCMI (distribution de dose, AQ,
moyens, organisation, aspects radiobiologiques….), l’ASN conclut que cette technique ne peut être
considérée comme une simple évolution incrémentale de la RTC-3D.
Est-ce que votre organisme considère que le concept d’« évidence dosimétrique » peut
La planification des plans de traitement en radiothérapie, ou « dosimétrie », repose sur le calcul de
la distribution de la dose délivrée par des faisceaux de rayonnements dans le patient, au moyen
d’un logiciel spécifique (TPS). En RCMI, cette distribution de dose est validée expérimentalement
par des mesures de dose dans des fantômes, avant la première séance de radiothérapie chez le
patient. Il s’agit d’une étape préclinique afin de valider le plan de traitement établi.
D’un point de vue commun, l’ASN et l’IRSN, considèrent que le concept d’évidence dosimétrique
qui repose sur un résultat calculé par un système informatique, dépendant donc des incertitudes
(de calcul, de modélisation, des mesures de dose associées, d’utilisation du système) ne constitue
pas en soi la seule preuve qu’il n’y aura pas d’effets secondaires.
En RCMI, le logiciel de planification inverse recherche, à partir des contraintes fixées par
l’utilisateur, des voies de contournement pour éviter les organes à risque et délivrer des doses
élevées à la cible. Dans certaines situations particulières, le plan de traitement remplissant totale-
ment les objectifs définis par l’utilisateur peut entrainer des situations adverses non détectables
dans les éléments dosimétriques, mais conduisant à des effets secondaires inattendus. C’est le

119
cas du cancer du canal anal dans lequel la planification peut conduire le logiciel à générer des
faisceaux dont les portes d’entrée passent par le sillon inter-fessier afin d’éviter les OAR, et con-
duire à des dommages à ce niveau. Ces effets secondaires n’ont pu être révélés qu’après un re-
tour de la pratique clinique, les calculs sur logiciel montraient certes une bonne distribution de
dose mais ne permettaient pas, sans que l’utilisateur ne soit sensibilisé à ce risque, d’anticiper de
tels effets cliniques.
En outre, l’ensemble des incertitudes, tel que le repositionnement du patient, rendent impérative la
confirmation clinique afin de vérifier que la distribution de dose planifiée, puis réalisée, fournit le
résultat clinique attendu.
Quelle est la position de votre organisme concernant la substitution/articulation des
Consensuellement, les trois instances considèrent que les études dosimétriques sont essentielles
mais ne se substituent pas à la validation clinique, qui reste nécessaire.
Le représentant de l’IRSN précise, qu’en amont du traitement, le radiothérapeute et le radiophysi-
cien définissent des priorités qui tiennent compte du niveau de dose à délivrer à la tumeur, de la
couverture dosimétrique requise pour le volume cible et des niveaux de dose acceptables dans les
organes à risque. Il rajoute que les doses totales prescrites sont généralement comparables en
RCMI et en RTC-3D, excepté pour quelques protocoles d’escalade de dose en RCMI. Cependant,
en RCMI, le protocole de délivrance de la dose peut différer des schémas classiques en termes
de :
• fractionnement et étalement de la dose ;
• débit de dose au cours d’une même séance d’irradiation ;
• distribution de dose hétérogène dans chaque faisceau ;
• durée de traitement.
L’IRSN conclut que toutes ces modifications doivent être validées par les études cliniques.
L’ASN précise que sur le plan clinique, il faut non seulement considérer les effets à court terme
mais également les effets à long terme.
À long terme, une meilleure réponse tumorale, c'est-à-dire une meilleure cure du cancer du fait
d’une dose d’irradiation plus élevée avec la RCMI reste un postulat à démontrer sur le plan cli-
nique pour la RCMI. En effet, le principe d’irradiation en modulation d’intensité préconise l’adoption
d’un volume cible plus précis avec une dose d’irradiation plus forte. Cependant, la frontière de la
tumeur n’est jamais totalement bien délimitée et ouvre à la question suivante : cela induit-il une
meilleure curabilité de la tumeur ou plus de récidives et d’effets secondaires.
À court terme, l’ASN considère que les aspects notamment de radiosensibilité individuelle doivent
être appréhendés et pris en charge par les radiothérapeutes.
Du point de vue de la SFRP, l’évaluation de la radiosensibilité individuelle est à préconiser. Ce-
pendant, les tests actuels ne sont pas standardisés et l’interprétation des informations recueillies
reste difficile. La SFRP ajoute qu’aujourd’hui ces tests relèvent du domaine de la recherche et qu’il
est nécessaire d’encourager le financement des laboratoires qui travaillent sur cette thématique en
particulier chez l’enfant et les populations jeunes.
et RCMI ?
Selon la SFRP, sur le plan radiobiologique, la RCMI pose de nouvelles questions :
• Quelles sont les conséquences possibles de l’irradiation d’un plus grand volume de tissus
sains ?
• Quel est l’impact de la distribution de dose hétérogène sur les tissus ?

120
La problématique est complexe, elle associe des faibles doses dont les effets ne sont pas élucidés
à une hétérogénéité d’irradiation qui peut conduire à des conséquences différentes selon que sont
touchées des cellules souches ou des cellules proliférantes. Dans ce contexte, il est difficile
d’appréhender les risques à long terme.
Plusieurs travaux59 rapportent, que ce soit dans le domaine de la radiobiologie ou de la chimio-
toxicité, que les cellules souches exposées aux très faibles doses portent les empreintes du stress
induit et peuvent transmettre à long terme des altérations aux cellules descendantes. Ce ques-
tionnement est d’autant crucial qu’il touche à des cellules dont le rôle potentiel est la réparation et
la régénération cellulaire.
Par ailleurs, en RCMI, du fait des volumes irradiés plus importants, les effets bystander60 sont plus
amplifiés avec tous les facteurs diffusibles responsables de la mortalité et de l’instabilité cellulaire.
Ainsi, pour la SFRP dès lors que de nouvelles questions d’ordre biologique sont posées, on ne
peut considérer la RCMI comme incrémentale. L’évaluation des risques dans ce contexte n’est pas
appréciée en termes de mortalité cellulaire, les doses étant faibles au niveau des tissus sains,
mais surement en termes d’effets mutationnels, d’instabilité et possiblement de cancers.
La SFRP insiste sur le fait qu’il est nécessaire d’objectiver ces effets et de répondre à ces ques-
tionnement par des résultats cliniques en mettant en place des registres de recueil des données
notamment pour ce qui concerne le taux de cancers radio-induits. La SFRP considère également
qu’il est nécessaire de travailler avec des organismes qui financent cette recherche et organiser
des appels d’offres ciblés sur cette thématique.
Sur l’extrapolation des données cliniques d’un organe à un autre au niveau de la même région
anatomique, les représentants des trois instances considèrent que cela n’est pas possible. Au-delà
de l’anatomie d’un l’organe, il faut considérer sa radiobiologie propre, du fait : de la nature des
tissus, de la nature de la tumeur, éventuellement de son hormonodépendance, autant de facteurs
qui ne permettent pas l’extrapolation des données d’un organe à un autre.
La SFRP précise que selon la localisation du tissu sain irradié, les proportions de cellules prolifé-
rantes sont différentes de même que celle des niches de cellules souches, ce qui rend chaque
localisation unique face aux conséquences des faibles doses sur le tissu sain.
Pour l’IRSN, le traitement d’un organe donné implique une balistique, une prescription de la dose,
des marges… propres à cet organe. Il en résulte que la dose délivrée à un organe à risque sera
différente selon le type d’organe traité, même si les traitements concernent la même zone anato-
mique. De plus la dose à l’organe à risque va varier selon sa distance à l’organe traité. Ce constat
est d’autant plus vrai en RCMI où le gradient de dose est particulièrement élevé. C’est principale-
ment l’organisation d’un organe (tissus compartimentaux, organisation en parallèle/en série) qui
impacte l’évolution des lésions potentielles et dans la même région anatomique des organes orga-
nisés différemment répondent de fait différemment à la dose d’irradiation et aux paramètres (vo-
lume, débit …) de cette exposition.
Ainsi, les données cliniques qui ont permis de valider le traitement de cet organe, et en particulier
la dose aux organes à risque, ne peuvent pas être directement extrapolées au traitement d’un
autre organe, bien que situé dans la même région anatomique. Par exemple, les effets au rectum
sont différents selon qu’il s’agisse du traitement de la prostate ou de l’utérus.
59
La représentante de la SFRP a identifié une centaine d’études (in vivo et in vitro) concernant les effets de la RCMI sur
les cellules normales.
60
Effet « bystander » ou effet de voisinage sur des cellules non irradiées : l’induction d’effets génotoxiques sur ces
cellules à l’intermédiaire de cellules exposées à de faibles doses de radiations ionisantes.

121
Sources d’erreurs en radiothérapie

L’IRSN souligne que les traitements en radiothérapie sont aujourd’hui très virtualisés et décorrélés
de la présence physique du patient. La notion de porte d’entrée et de limites du faisceau (visuali-
sables) a ainsi parfois disparu avec l’émergence de nouvelles techniques. La complexité des plans
de traitement rend ainsi inopérant le contrôle des éléments du traitement (champ à la peau, point
d’entrée, caches) par les opérateurs.
L’ASN rappelle, en effet, que depuis l’évolution des techniques en radiothérapie, les repères cuta-
nés sont moins utilisés et le recours à l’imagerie est de plus en plus important. Ceci peut être
source d’erreurs pouvant entraîner des anomalies de positionnement. En corollaire l’ASN cite les
incidents historiques de surdosage (Toulouse et Épinal) et considère que si on irradiait en dehors
de la cible avec la RCMI, du fait de la dose élevée, la question de radiosensibilité individuelle se
révélerait davantage.
Le représentant de l’ASN insiste sur la vigilance qui s’impose dans ce domaine, il considère que
toutes les erreurs aussi triviales puissent-elles paraitre, finissent par se produire. Ainsi, augmenter
la dose pour avoir une meilleure curabilité est « une bonne chose en soi à condition d’avoir la
garantie qu’on est bien dans la tumeur ».
Par ailleurs, l’évolution de la RCMI va conduire à utiliser plus de mini-faisceaux que pour les tech-
niques précédentes. Ces mini-faisceaux posent des problèmes plus spécifiques notamment de
calibration. La modulation des faisceaux en RCMI rend également difficile le contrôle de la dose in
vivo par les détecteurs ponctuels couramment utilisés en radiothérapie conformationnelle.
Dosimétrie in vivo et RCMI

Selon l’IRSN, dans les problèmes liés à la mesure de la dose en RCMI, est soulevée la probléma-
tique de la dosimétrie in vivo. Celle-ci est quasiment infaisable, en RCMI avec les moyens utilisés
en RTC3D, la dose délivrée pendant le traitement ne peut être mesurée en temps réel, ce qui
oblige en amont à tester la distribution de doses sur des fantômes et contribue à rallonger le temps
de la procédure.
L’IRSN rajoute que le contrôle in vivo est d’autant plus utile qu’en fonction des logiciels utilisés,
même en prescrivant la même dose au volume cible et les mêmes contraintes aux organes à
risque, mais en utilisant des algorithmes de calcul différents, certaines études ont montré que cela
conduisait à des résultats différents chez les patients notamment en termes de récidives et de
complications.
Sur l’innovation technologique en général

Du point de vue de l’IRSN, dans le domaine de l’innovation technologique, la mise en œuvre des
machines repose essentiellement sur les recommandations des constructeurs en l’absence de
référentiels qui ne peuvent être mis à jour avec la même fréquence que les avancées technolo-
giques. C’est le cas notamment des protocoles d’étalonnage des faisceaux de radiothérapie de
haute énergie (IAEA TRS) qui ne sont pas applicables sur les machines non conventionnelles. Or,
il faut être particulièrement vigilant, ces innovations très rapides reposent sur l’argument d’un meil-
leur bénéfice dosimétrique sans pour autant qu’une validation clinique préalable n’ai été réalisée.
L’ASN confirme par ailleurs que l’innovation technologique est beaucoup plus rapide que
l’élaboration des processus d’assurance qualité et d’évaluation clinique. Pour cela, il faut en priori-
té encourager la mutualisation du savoir-faire en intégrant dans les équipes des personnes qui ont
acquis une expérience dans un centre référent qui pratique cette technique depuis plus longtemps.
L’ASN insiste une fois de plus sur le rôle des physiciens dans les hôpitaux et la nécessité
d’augmenter leur nombre afin qu’ils puissent travailler sur ces procédures et mettre en œuvre ces
techniques.

122
La SFRP considère également que l’innovation technologique ne s’accompagne pas nécessaire-

ment d’une innovation de recherche, l’implantation de la technique se fait beaucoup plus rapide-
ment que ne se mettent en place les thématiques de recherches susceptibles de répondre aux
problématiques posées par ces nouvelles technologies.
À ce propos, il a été souligné qu’actuellement la tomothérapie s’installait rapidement avec des
machines à niveaux d’énergies de moins de 6 MV mais avec des débits plus importants. Il convient
donc d’alerter sur l‘évolution de la radiobiologie liée au débit de dose plus élevé, à la durée du
traitement différente avec les spécificités possibles liées à cette énergie de rayonnement.
En conclusion
Les trois instances considèrent que la technique de RCMI n’est pas à remettre en cause au-
jourd’hui. Le gain thérapeutique a été démontré notamment dans le cas des cancers ORL par la
protection des glandes salivaires et une meilleure récupération de la salive dans les mois et les
années qui suivent la radiothérapie, de même qu’une diminution des rectites radiques dans le
cancer de la prostate.
Cependant, les principes de précaution et de prudence, imposent de tenir compte de toutes les
incertitudes intervenant à chaque étape du processus de radiothérapie, depuis l’étalonnage des
faisceaux jusqu’à la délivrance du traitement au patient, en passant par la prescription, le calcul et
la validation des distributions de dose, afin d’améliorer les conditions de mise en œuvre de cette
technique.

123
Annexe 14. Compte rendu de l'audition du représentant de la SFRO du

26 juin 2014
Préambule
En préambule le représentant de la Société Française de Radiothérapie Oncologique (SFRO) a
tenu à préciser plusieurs éléments.
Dans un premier temps, la SFRO a cité différents travaux réalisés par la HAS dans le domaine de
la radiothérapie et a fait un bilan montrant le peu d’impact des conclusions qui ressortent des rap-
ports de la HAS sur la réalité de la pratique clinique et la décision de remboursement prise en aval
par l’Assurance Maladie.
La SFRO a cité en particulier le cas de l’évaluation de la modulation d’intensité réalisée en 2006
par la HAS. Il s’agit, selon la SFRO, d’un exemple d’évaluation avec conclusions favorables à la
technique mais qui n’ont pas été complètement suivis d’effets par l’Assurance Maladie.
Le rapport avait conclu au bénéfice de la technique pour les tumeurs de la prostate, de la tête et
du cou, du rachis, de la base du crâne et de la voute à l’exclusion du gliome de haut grade.
L’avis de la HAS devait aboutir sur la tarification de cette technique, mais celle-ci n’a été accordée
que trois ans après la publication du rapport et a été restreinte aux seuls établissements publics.
Aujourd’hui, seuls 30 % des centres en France pratiquent la RCMI dans les cancers de la prostate
et des voies aérodigestives supérieures (données début 2013, Observatoire National de Radiothé-
rapie).
Du point de vue de la SFRO, cela induit une inégalité d’accès aux soins pour ces indications étant
considéré que la RCMI procure un bénéfice en termes de diminution des effets secondaires et
d’amélioration de la qualité de vie des patients.
La SFRO a tenu à préciser cependant que même si dans la nomenclature l’Assurance Maladie
reprend stricto sensu les indications validées par la HAS, dans la pratique elle rembourse la RCMI
(pour les centres publics) quelles que soient les indications notamment dans les cancers du col de
l’utérus, du canal anal et du sein. C’est au regard de ces éléments, qu’il a paru légitime à la SFRO
de faire, en 2010, une demande de modification des indications de la RCMI pour les élargir à
d’autres cancers et se conformer ainsi à la réalité de la pratique en France et dans les autres pays.
Dans un second temps, la SFRO a souhaité attirer l’attention sur la problématique de méthodolo-
gie d’évaluation des techniques de radiothérapie.
La SFRO considère que la méthode utilisée pour évaluer les technologies en radiothérapie est
inadaptée. Le paradigme de l’Evidence Based Medicine qui repose sur une classification dogma-
tique des études par niveaux de preuves et qui décrète qu’une étude observationnelle a moins de
valeur qu’un essai randomisé, est plus adapté à l’évaluation des médicaments qu’à une technolo-
gie de santé.
De l’avis de la SFRO, dans un essai randomisé les patients sont soigneusement sélectionnés
selon les mêmes critères et les résultats ne sont donc pas transposables à l’ensemble de la popu-
lation concernée. D’autre part, l’essai randomisé n’est pas toujours possible (fréquence de la ma-
ladie, différence des traitements comparés). Si l‘essai randomisé reste incontournable pour ré-
pondre à certaines questions, il présente néanmoins des faiblesses. Ainsi une étude observation-
nelle bien menée, même si elle présente certains biais, a l’avantage de s’adresser à des patients
moins sélectionnés et peut représenter une alternative valable.
Cette réflexion méthodologique concernant la prise en compte, à côté des essais contrôlés rando-
misé comme standard (gold standard), d’une méthode alternative pour l’évaluation des techniques
de radiothérapie est selon le représentant de la SFRO, entamée par ailleurs dans d’autres pays en
Europe et aux États-Unis.

124
La SFRO cite l’expérience belge et considère qu’elle représente un bon compromis pour contribuer
à l’évaluation d’une technique et à sa diffusion. En effet, pour la Belgique le KCE61 est parti du
constat qu’il n’était pas possible en radiothérapie de faire des essais randomisés pour répondre à
des questions concernant ces technologies. La solution était donc de subventionner de façon tem-
poraire ces nouvelles techniques en contrepartie de leurs évaluations par des études observation-
nelles prospectives. Si au terme de cinq ans les évaluations sont concluantes alors le tarif devient
pérenne.
Cette approche assez pragmatique est d’autant plus utile, selon le représentant de la SFRO qu’il
existe une réelle difficulté à mener des études contrôlées randomisées en radiothérapie du fait :
• de leur cout très élevé ;
• de l’absence de financement de la part des industriels de radiothérapie très peu enclins à par-
ticiper à des essais cliniques ;
• de leur très longue durée (10 à 15 ans quand il s’agit de suivre des effets secondaires à long
terme) ;
• de la dimension éthique, les praticiens étant convaincus par les études dosimétriques que la
RCMI constitue une meilleure chance de traitement pour les patients.
Comment votre organisme définit-il la valeur incrémentale d’une évolution d’une
nouvelle technologie en radiothérapie ?
De l’avis de la SFRO, dans la définition d’une évolution incrémentale d’une technique de radiothé-
rapie, il faut considérer deux aspects :
1. La notion d’incrémental, correspond à un progrès matériel et informatique (logiciel et
al.gorithme de calculs) qui se fait par paliers. Cette évolution améliore l’utilisation de la
technique sans remettre en cause son efficacité.
2. Ensuite, si le parallèle avec le médicament et la radiothérapie est permis, il est possible de
considérer que le principe actif correspond dans ce dernier cas au rayonnement ionisant.
Sur cette base, l’action de ce principe actif sur les tissus est connue et repose sur quatre
déterminants essentiels :
• la dose totale ;
• la dose par fraction (par séance) ;
• l’étalement dans le temps ;
• le volume irradié.
La SFRO considère que, dès lors que ces 4 déterminants ne sont pas modifiés, l’effet n’est pas
modifié.
Il est également possible de considérer un 5e déterminant qui est la radiosensibilité individuelle
mais pour laquelle on ne dispose pas actuellement d’éléments suffisants pour pouvoir
l’appréhender et la maitriser en routine. Ce cinquième paramètre n’est par ailleurs pas affecté par
la technique d’irradiation elle-même, puisqu’ il est propre au patient.
En définitive, la SFRO définit une évolution incrémentale en radiothérapie comme un progrès en
termes d’évolution des matériels, des logiciels et des algorithmes, sans modification du principe
actif, c’est-à-dire sans modification des quatre déterminants définis plus haut.
Quels sont selon votre organisme les standards d’appréciation de l’impact d’une
évolution incrémentale ?
La SFRO considère pour ce qui concerne les standards d’appréciation, que dès lors qu’il n’y pas
de modifications des 4 déterminants cités précédemment et qu’on a veillé à la mise en œuvre de
61
KCE : Centre fédéral d’expertise des soins de santé.

125
procédures de contrôle de qualité permettant d’évaluer le différentiel dose calculée/dose délivrée,

les études dosimétriques comparatives de distribution de dose peuvent être suffisantes.
Pour ce qui concerne les études cliniques, la SFRO considère qu’il n’y pas de justification à faire
des études comparatives randomisées entre deux techniques de radiothérapie. Sur un plan
éthique, ceci n’est pas concevable quand l’une des deux a déjà montré un bénéfice supérieur en
termes d’« évidence dosimétrique ». Seules peuvent être envisagées dans ce contexte des études
de cohortes observationnelles pour évaluer la tolérance à long terme (15 à 20 ans) afin d’améliorer
les modèles prévisionnels.
dosimétrique ?
Pour étayer le caractère incrémental de l’évolution de la RTC-3D en RCMI, la SFRO a décrit les
évolutions techniques successives qui ont conduit à cette technique.
La RCMI est la résultante de plusieurs progrès techniques qui se sont succédés dans le temps. Le
premier étant le remplacement des caches dans les années 90 par un système de collimateurs
multilames qui ont permis de donner la forme voulu au champ d’irradiation sans intervention hu-
maine pour l’interposition du cache. Cette évolution a permis de gagner du temps et de la précision
sans changer les modalités affectées à l’irradiation.
Avec un développement complexe informatique, il a été possible d’effectuer le déplacement de ces
lames pendant la séance d’irradiation selon un programme préétabli qui permet de filtrer le rayon-
nement pixel par pixel pendant toute la durée du traitement, c’est ce qui a permis la modulation
d’intensité. Parallèlement, le développement de logiciels de calcul avec des algorithmes de plus en
plus fiables a conduit à ce que la dose calculée soit de plus en plus proche de la dose réellement
mesurée à blanc sur l’appareil (mesures sur fantômes en l’absence du patient).
L’ensemble de ces progrès (collimateurs multilames, algorithmes et logiciels) amènent aujourd’hui
à faire des traitements automatisés avec des distributions de doses connues avec de plus en plus
de précision et des gradients de dose de plus en plus étroits.
La SFRO précise que pour le traitement par RCMI, le principe actif reste inchangé, la dose totale,
la dose par séance et les volumes ne sont pas modifiés, seule la façon de délivrer l’irradiation a
évolué. Au regard de la définition établi précédemment, la SFRO considère que la RCMI est le
résultat d’une évolution incrémentale de la RTC-3D.
Cependant, considérant les exigences spécifiques en termes d’assurance qualité et les moyens
que la RCMI implique en termes d’investissement et de formation des professionnels, la HAS a
souhaité recueillir pendant l’audition la position de la SFRO sur la place qu’elle donne à l’impact
organisationnel dans la définition d’une innovation incrémentale en général et à celui de la RCMI
en particulier.
La SFRO considère qu’une nouvelle technique impose d’adapter les moyens : équipes, appareil-
lages, logiciels. De plus, la mise en place d’un contrôle qualité est exigible lors de la mise en place
d’une nouvelle technique qu’elle soit définie comme incrémentale ou pas. Ceci relève des missions
et du rôle de l’ASN qui réfléchit actuellement à des mesures d’accompagnement de ces nouvelles
techniques.
Pour la RCMI, la SFRO confirme que les aspects organisationnels en termes d’investissement, de
moyens humains et de formation sont plus exigeants. Le temps de calcul pour la RCMI est beau-
coup plus long que la RTC-3D, la phase de préparation s’en trouve affectée et il faut renforcer le
nombre de physiciens, de dosimétristes et augmenter le nombre de consoles de calcul. La SFRO
rajoute, que l’ASN veille à ce que les traitements par RCMI soient réalisés dans les meilleures
conditions de sécurité et que par ailleurs la SFRO l’accompagne dans ce sens par des proposi-
tions en matière de référentiels et d’audit de pratique.

126
Est-ce que votre organisme considère que le concept d’« évidence dosimétrique » peut
La SFRO a tenu à rappeler que la notion de distribution de la dose est un problème physique qui
ne dépend pas du patient. Par ailleurs, l’effet dose reste une constante en radiothérapie pour la
tolérance. Une diminution de la dose aux tissus sains ne peut qu’améliorer la tolérance. Seule
varie l’ampleur de ce bénéfice. Ainsi, à partir du moment où a été vérifié la justesse des algo-
rithmes de calcul en comparant la dose calculée et la dose distribuée on aboutit à la notion
« d’évidence dosimétrique ». Pour la RCMI, cette évidence dosimétrique est réalisée par des me-
sures de doses sur fantômes, il s’agit d’une étape de contrôle de qualité supplémentaire qui est
spécifique à la RCMI.
De nombreuses publications ont été réalisées sur le bénéfice de la modulation d’intensité par des
comparaisons dosimétriques de ce type, des méta-analyses d’études dosimétriques ont été pu-
bliées et ces arguments sont suffisants pour convaincre les professionnels.
L’évidence dosimétrique dans le cas des cancers du canal anal et du col de l’utérus
Le passage de la RTC-3D à la RCMI pour ce qui concerne les cancers du col de l’utérus et du
canal anal n’a pas modifié les 4 paramètres déterminants cités précédemment (dose, étalement,
fractionnement et volume). Ils sont strictement identiques pour la RCMI et la RTC-3D au niveau de
la cible (tumeur). Pour ces deux indications, le principe d’évidence dosimétrique est donc respecté
selon le représentant de la SFRO, il est démontré par les études comparatives physiques dosimé-
triques.
Quelle est la position de votre organisme concernant la substitution/articulation des
La SFRO considère, qu’il n’est pas nécessaire de démontrer le bénéfice clinique d’une technique
pour laquelle il y a une évidence physique dosimétrique d’épargne de tissus sains.
Pour la RCMI, les bénéfices sont clairement sur la toxicité et sur l’épargne des tissus sains.
L’évidence dosimétrique est telle qu‘il n’y a aucun argument à faire des essais contrôlés randomi-
sés pour comparer les techniques conventionnelles de radiothérapie à la technique avec modula-
tion d’intensité.
Par ailleurs, selon la SFRO, l’obligation légale (droit européen décliné dans le droit français : prin-
cipe d’optimisation) d’utiliser la plus faible dose efficace d’irradiation ionisante, « à partir du mo-
ment où on a le même résultat avec une dose plus faible, il faut utiliser cette dose » est un argu-
ment en faveur de l’évidence dosimétrique. L’épargne des tissus sains, relève donc de l’application
de ce principe réglementaire.
La SFRO rappelle que plusieurs tentatives d’essais randomisés comparant la RTC-3D à la RCMI
ont échoué faute d’inclusions des patients (notamment dans les cancers des voies aéro-digestives
supérieures), beaucoup de centres ayant considéré qu’il n’était pas éthique de poser cette ques-
tion au vu de l’évidence dosimétrique.
Pour ce qui la substitution/articulation des études dosimétriques aux études
cliniques dans le cas des cancers du col de l’utérus et du canal anal
Pour le col de l’utérus, par rapport à la RTC-3D, les quatre déterminants (volume, dose, dose par
fraction et étalement) ne sont pas modifiés, il n’y a donc pas de nécessité à faire des études
cliniques. Les études dosimétriques montrent une meilleure épargne notamment du grêle. À partir
de ce constat, s’impose la RCMI dans le cancer du col de l’utérus pour les professionnels.
Le même raisonnement prévaut pour le canal anal, les doses n’ont pas été modifiées. De plus, un
des intérêts de la RCMI est l’amélioration de la tolérance immédiate au niveau des tissus sains.
Avec les techniques conventionnelles, les réactions cutanées et digestives conduisent souvent à
interrompre le traitement parfois pendant 15 jours à 3 semaine, or cette interruption influe sur
l’étalement de la dose, (un des 4 déterminants cités plus haut) ce qui à dose égale, peut

127
compromettre l’efficacité du traitement. Avec la RCMI, le schéma thérapeutique est donc mieux
respecté, l’étalement prévu est réalisé et l’efficacité en est probablement meilleure.
et RCMI ?
Selon la SFRO, sur un plan radiobiologique pur, il n’y a pas de différence entre les deux tech-
niques ; La seule différence réside dans la distribution de doses.
Un point doit être mentionné : la dose totale émise par l’appareil en modulation d’intensité est plus
importante que pour un traitement de RTC-3D. Même si les lames filtrent, elles ne le font pas
complètement et à distance de la zone irradiée la diffusion est plus importante en particulier pour
les très faibles doses.
Ainsi, la seule différence entre la RTC-3D et la RCMI, est l’irradiation d’un volume plus important
de tissus sains à très faible doses avec la RCMI.
L’évaluation du risque de cancers secondaires induit par cette augmentation du volume irradié à
très faibles doses reste incertaine, plusieurs facteurs de confusion existant. En effet, tous cancers
confondus, environ 10 % des patients traités et guéris, vont développer un deuxième cancer, pro-
bablement du fait de facteurs génétiques et épidémiologiques mais possiblement aussi du fait des
rayonnements, ou plus largement des traitements, puisque le même souci existe pour les médica-
ments (chimiothérapie), qui, rappelle la SFRO, sont souvent des agents mutagènes systémiques.
Ce dernier risque n’est surement pas nul mais reste difficile à évaluer.
Afin de démontrer ce risque, il faudrait recueillir des données prospectives sur une échelle de 15 à
20 ans, ce qui sur le plan pratique est toujours très compliqué à réaliser. Le principe de précaution
imposerait cependant une vigilance, en particulier chez le patient jeune plus exposé à ce risque
que le patient adulte.
La SFRO souligne néanmoins que ce risque est très faible et ne doit pas remettre en cause les
bénéfices de la technique.
organe donné, est-il possible d’un point de vue radiobiologique d’extrapoler ces
La SFRO considère que sur un plan radiobiologique cette extrapolation est possible tant que le
niveau de dose est comparable entre les organes.
Cependant, en fonction de la localisation, les niveaux de doses d’irradiation ne sont pas les
mêmes (par ex : prostate 74 à 80 Gy et col utérin 60 à 70 Gy). Ainsi, les effets sur les tissus sains
ne sont pas les mêmes, le risque de rectite ou de cystite est beaucoup plus important pour la ra-
diothérapie des cancers de la prostate que pour le cancer du col de l’utérus. En revanche, pour la
radiothérapie des cancers du col de l’utérus, les volumes d’irradiation à doses moyennes (45 à 50
Gy) sont plus larges, (les volumes cibles étant plus larges notamment du fait d’un risque d’atteinte
ganglionnaire plus important) et il existe donc une toxicité digestive (iléite) parfois sévère qui n’est
pas retrouvée pour le cancer de la prostate.
La SFRO considère que ces problématiques différentes ne sont pas liées à une radiobiologie diffé-
rente mais plutôt à des volumes d’irradiation et des niveaux de doses différents. Ceci ne retire rien
à l’intérêt de l’évidence dosimétrique mais explique que des études dosimétriques indépendantes
doivent être faites dans chaque pathologie.

128
Vérification in vivo en RCMI

Il s’agit d’un aspect de contrôle de qualité dont l’objectif est de s’assurer que «la dose délivrée au
patient est bien la dose prescrite et calculée ? ». Le concept d’évidence dosimétrique nécessite, en
effet, de pouvoir être prouvé.
La SFRO précise que pour les techniques conventionnelles, l’outil de mesure de dosimétrie in vivo
consiste à appliquer un détecteur sur le patient pour mesurer les doses d’irradiation. Il s’agit d’une
technique assez approximative qui admet sans remettre en cause le calcul, un écart de 5 à 10 %.
Cette mesure in vivo reste imprécise, elle ne permet pas de détecter les erreurs inférieurs à 5-
10 % et n’est par ailleurs pas applicable à toutes les techniques, notamment à la RCMI où les
gradients de doses sont très étroits.
Pour la RCMI, d’autres techniques sont utilisées pour la vérification des doses. L’étape, de con-
trôle de qualité consiste à mesurer sur l’appareil « à blanc » sur des films ou des fantômes que la
dose délivrée est bien celle qui a été calculée. Cette étape de vérification n’existe pas en RTC-3D
mais est systématiquement réalisée pour la RCMI.
D’autres techniques « sur le patient » sont en cours de développement, elles utilisent des sys-
tèmes avec imagerie de contrôle et des détecteurs qui permettent de mesurer la dose qui sort du
patient. La distribution de dose à l’intérieur du patient peut être ainsi reconstituée, il s’agit de la
dosimétrie de transit qui repose sur un principe différentiel flux entrant / flux sortant. Ces tech-
niques commencent à se diffuser, elles font actuellement l’objet de publications et vont se substi-
tuer progressivement aux systèmes de dosimétrie in vivo aujourd’hui peu performants.
Hypofractionnement et enjeux
Selon la SFRO, le débat sur l’hypofractionnement et ses avantages est aujourd’hui d’actualité, il
pose des questions en termes de confort pour le patient (moins de séances, moins de déplace-
ment), de coût moindre pour l’assurance maladie et d’une meilleure optimisation des ressources
pour les établissements de santé.
Les techniques actuelles de radiothérapie et notamment la RCMI, sont plus ciblées et permettent
l’augmentation de dose et l’hypofractionnement. Cependant, le représentant de la SFRO souligne
qu’un certain nombre de questions se pose, par exemple :
• L’augmentation de dose apporte-t-elle un bénéfice ?
• Un étalement plus court apporte-t-il un bénéfice ?
• les fractionnements différents sont-ils au moins aussi efficaces ou plus efficaces ?
• l’hypofractionnement induit-il une augmentation des effets tardifs susceptibles d’apparaitre
dans les 10-15 ans suivant le traitement ?
• l’hypofractionnement induit-il moins d’effets secondaires à court termes ?
Toutes ces questions sur l’hypofractionnement ne peuvent être résolues qu’au travers d’essais
thérapeutiques au très long recul. Aujourd’hui, l’absence de résultats d’études cliniques randomi-
sées freine incontestablement la généralisation de cette modalité de traitement. Mais selon la
SFRO, ce n’est pas l’unique argument, il existe également deux autres freins qui sont :
• l’absence de disponibilité des techniques pour faire des irradiations ciblées (comme ce que
permet de faire la stéréotaxie et la RCMI) dans la majorité des centres (données début 2013) ;
• la modalité de tarification du traitement : actuellement dans les centres publics, la radiothérapie
est valorisée à la séance, ce qui n’incite pas à faire moins de séances. Les centres privés sont
valorisés selon un système complexe qui ne les incite pas plus à faire de l’hypofractionnement.
La SFRO considère que cette « barrière tarifaire » a permis, sur ce point de conserver une pra-
tique limitant l’usage de l’hypofractionement. Une tarification au forfait pourrait inciter les centres à

129
adopter l’hypofractionnement avant que les études nécessaires n’aient répondues aux questions
ci-dessus.
Pour éviter une dérive des pratiques et des situations d’usage abusif, la SFRO considère qu’il est
nécessaire d’élaborer des recommandations fondées sur des études de haut niveau de preuves
pour définir les indications et le bon usage de l’hypofractionnement.
Évaluation des nouvelles technologies impliquant un changement de nature du

rayonnement
Pour ce qui est du changement de rayonnement, il ne s’agit pas d’une évolution technologique
incrémentale, elle touche au « principe actif » et impose donc la même réflexion que pour
l’hypofractionnement. L’effet radiobiologique des protons, mieux connu, et des ions carbone, en-
core mal connu, est peut être différent de celui des rayons X, il nécessite en conséquence une
évaluation clinique.
Contraintes techniques et réglementaires pour la mise en œuvre d’une nouvelle technologie

en radiothérapie
La SFRO a décrit le processus de mise en œuvre d’une nouvelle technologie en radiothérapie, il
repose sur trois niveaux de contrainte différents.
Les instructions du constructeur

Dans un premier temps, les constructeurs définissent les protocoles d’utilisation et mettent à dis-
position des utilisateurs les instructions et le mode d’emploi pour les machines, les logiciels et les
programmes informatiques. Outre ces documents, ils dispensent des heures de formations aux
utilisateurs. Cette phase relève de la responsabilité du constructeur qui met à disposition de
l’exploitant tous les outils qui lui permettent d’utiliser correctement les machines et les logiciels.
Le contrôle de qualité de l’ASN et ANSM

Parallèlement, la réglementation impose des opérations de contrôle de qualité qui doivent être
faites par l’ASN et l’ANSM sur ces équipements. La difficulté actuelle est que l’innovation techno-
logique est beaucoup plus rapide que l’élaboration des obligations réglementaires, qui peuvent
paraitre dépassées et pour autant, restent opposables.
Les recommandations des sociétés professionnelles

Le 3ème niveau de contrainte sont les recommandations des sociétés professionnelles que ce
soit la SFPM, la SFRO, ou les organismes européens ou américains. Des innovations apparais-
sent chaque année et le souci des sociétés savantes est de faire évoluer rapidement les recom-
mandations de bonne pratique pour suivre ces évolutions technologiques. Selon la SFRO, les
sociétés savantes sont mieux à même de réagir rapidement aux innovations.
Les sources d’erreurs en RCMI

Parmi les sources d’incertitudes potentielles pour les traitements par RCMI, la SFRO a notamment
cité :
Les aléas dus à la mobilité du patient et/ou de la tumeur

Pour ce qui concerne le problème de mobilité du patient et le problème de mobilité de la tumeur au
sein du patient, la SFRO considère qu’il faut les prendre en compte par des techniques de vérifica-
tion du positionnement qui désormais existent. La SFRO rappelle que ce problème n’est par ail-
leurs pas spécifique à la RCMI, il existe également pour les techniques conventionnelles.
Les incertitudes de contour

130
Le problème d’incertitude de contour est régulièrement mis en avant pour la technique de modula-
tion d’intensité. La SFRO précise que cette incertitude tient d’une part à l’expérience de celui qui
fait les contours (courbe d’apprentissage) et d’autre part aux imperfections des supports de
l’image. L’imagerie scanner ne donne pas toujours des marges très précises, mais, souligne la
SFRO cette incertitude qui est la résultante d’outils imparfaits n’est pas le propre de la modulation
d’intensité, elle se retrouve pour toutes les techniques de radiothérapie. La seule spécificité pour la
RCMI est l’étroitesse des gradients de doses (sur quelques mm on passe d’une dose très forte à
une dose moyenne voire faible) qui autorise moins de marge d’incertitudes.
Cependant, selon la SFRO le retour d’expérience sur les dix dernières années montre qu’il n’y a à
l’évidence pas de perte de contrôle local avec la RCMI, probablement du fait que les marges
prises autour du volume sont suffisantes pour couvrir les incertitudes de contour et celles qui sont
liées aux erreurs de positionnement, à la respiration du patient et au mouvement de la tumeur.
Par ailleurs, la SFRO précise que le développement de la RCMI a coïncidé avec l’avènement
d’outils de contrôle de positionnement sur la machine, ce qui permet de rester plus confiant par
rapport à la définition des marges. En effet, depuis quelques années, les constructeurs ont rajouté
sur l’accélérateur des outils d’imagerie avec des détecteurs qui permettent d’obtenir une image de
contrôle du positionnement du patient de bonne qualité. Ce système permet également de réaliser
des images en coupe. Il est donc devenu possible de réaliser sous l’appareil une image en coupe
qui permet de vérifier que le contour du patient se superpose bien avec l’image de référence sur
laquelle a été fait le calcul et ainsi de vérifier que la tumeur n’a pas bougé.
Pour la SFRO, les centres qui font de la modulation d’intensité, devraient utiliser systématiquement
ces outils de vérification de positionnement moderne plus précis que l’imagerie portale classique.
Actuellement, avec le renouvellement et l’élargissement du parc français, 40 % des accélérateurs
en disposent (données début 2013).
Modalité de recueil des effets secondaires à court et à long terme

La SFRO précise que pour ce qui concerne les effets à court terme, le radiothérapeute note les
effets aigus pendant l’irradiation et ceux déclarés dans les semaines qui suivent.
Pour les effets tardifs, il existe une obligation réglementaire qui impose depuis la mise ne place de
l’autorisation des centres que les patients soient suivis au moins une fois par an pendant les 5 ans
qui suivent le traitement par radiothérapie.
Les ARS sont censées vérifier le respect de cette obligation au moins sur 5 ans ce qui permet un
certain recul. Aujourd’hui le matériel pour initier un observatoire est donc disponible, le recueil des
données existe mais il n’y a pas d’exploitation systématisée de ces données.

131
Annexe 15. Liste des tableaux
Tableau 1. Survie à 5 ans en fonction du stade et de l’histologie tumorale .....................................................11

Tableau 2. Principales différences entre la RTC-3D et la RCMI ......................................................................15
Tableau 3. Fréquence d’utilisation de la RCMI dans le cancer du canal anal, d’après l’Institut national
du cancer, 2015 (7)...........................................................................................................................................18
Tableau 4. Actes de RCMI inscrits à la CCAM .................................................................................................19
Tableau 5. Liste des GHM dans le cadre de la RCMI ......................................................................................19
Tableau 6. Actes pour une irradiation externe « standard » inscrits à la CCAM..............................................20
Tableau 7. Liste des GHM pour irradiation externe « standard » ....................................................................20
Tableau 8. Libellés identifiés dans les nomenclatures étrangères pour une irradiation par RCMI ..................21
Tableau 9. Modalités de suivi des patients dans les études analysées et échelle d’évaluation des effets
secondaires ......................................................................................................................................................36
Tableau 10. Critères d’évaluation de l’efficacité clinique dans les études analysées ......................................38
Tableau 11. Effets secondaires et efficacité clinique de la radio-chimiothérapie concomitante (par RCMI
ou RC) dans les études analysées ...................................................................................................................59
Tableau 12. Durée médiane des traitements par RCMI ou RC........................................................................65
Tableau 13. Patients ayant complété le traitement prévu et décès associé au traitement anticancéreux ......66
Tableau 14. Stratégie de recherche dans la base de données Medline ..........................................................89
Tableau 15. Documents identifiés par la recherche sur les sites internet français ..........................................92
Tableau 16. Documents identifiés par la recherche sur les sites internet étrangers........................................93
Tableau 17. Présentation des études analysées .............................................................................................96
Tableau 18. Caractéristiques démographiques et histopathologiques des études analysées ........................98
Tableau 19. Présentation des interventions thérapeutiques ..........................................................................102
Tableau 20. Caractéristiques méthodologiques des études analysées. ........................................................108
Tableau 21. Méthodes d’élaboration des recommandations analysées. .......................................................109

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2008;87(3):367-75.

139
Fiche descriptive
Intitulé Descriptif
Rapport d’évaluation d’une technologie de santé : analyse de la littérature et
Méthode de travail
consultation d’un groupe de travail et de parties prenantes
Date de mise en ligne Août 2015
Date d’édition Uniquement disponible sous format électronique sur www.has-sante.fr
Évaluation de la sécurité et de l’efficacité cliniques de la RCMI dans le cancer
Objectif(s)
du canal anal
Professionnel(s)
Cf. chapitre 2.2.2
concerné(s)
62
Demandeur Société Française de Radiothérapie Oncologique (SFRO)
Haute Autorité de Santé (HAS), service évaluation des actes professionnels
Promoteur
(SEAP)
Coordination : Nadia ZEGHARI-SQUALLI et Nathalie MERLE chefs de projet,
SEAP (Chef de service : Michèle MORIN SURROCA, adjoint au chef de
Pilotage du projet service : Marc GUERRIER ; Denis-Jean DAVID, adjoint au chef de service, a
coordonné la phase initiale du cadrage.
Secrétariat : Esther PENSADO et Banedé SAKO, Assistantes, SEAP
Expertise externe à la HAS :
Participants au groupe de travail : David AZRIA, Fabienne BIDAULT, Pierre
Etienne CAILLEUX, Olivier CHAPET, Frédérique CVITKOVIC, Jérôme
DELEFORTRIE, Éric FRANCOIS, Jean-Pierre GERARD, Frédéric GUYON,
Participants
Grégory HANGARD, Pascale MARIANI, Jean MENARD, Jacques MOREAU,
Yann PARC, Benjamin SCHIPMAN, Françoise SELLIN, Vincent SERVOIS,
Estelle WAFO. Cf. Chapitre 2.2.2
Institutions auditionnées : ASN, IRSN, SFPM, SFRO, SFRP.
Réalisée par Philippe CANET, documentaliste, avec l’aide de Sylvie
LASCOLS, assistante documentaliste, sous la responsabilité de Frédérique
Recherche documentaire PAGES, chef du service documentation - information des publics, et Christine
DEVAUD, adjointe au chef de service.
Cf. Annexes 3, 4 et 5
Nathalie MERLE et Nadia ZEGHARI-SQUALLI chefs de projet, SEAP sous la
Auteurs de l’argumentaire responsabilité de Marc GUERRIER, adjoint au chef de service, SEAP et de
Michèle MORIN SURROCA chef de service, SEAP.
Examen par la Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux et
Validation des technologies de santé (CNEDiMTS)
Collège de la HAS : juillet 2015
Autres formats Pas d’autre format que le format électronique disponible sur www.has-sante.fr
Documents Note de cadrage, décision et avis HAS (juillet 2015) disponibles sur www.has-
d’accompagnement sante.fr
62
Avec le soutien de l’INCa, la DGOS et la CNAMTS.

140
© Haute Autorité de santé août 2015 – N° ISBN 978-2-11-139096-6
Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur

www.has-sante.fr

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RAPPORT D’EVALUATION TECHNOLOGIQUE

Radiothérapie conformationnelle avec

Haute Autorité de santé

Méthode d’évaluation ................................................................................................................. 23

Sécurité et efficacité cliniques de la RCMI dans le cancer du canal anal ............................... 30

Recommandations relatives à la RCMI dans le cancer du canal anal ..................................... 68

Recueil de la position des experts............................................................................................. 73

Synthèse de la position des parties prenantes......................................................................... 77

Conclusion et perspectives ........................................................................................................... 82

Annexe 1. Classification clinique des cancers du canal anal ......................................................................... 86

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

Annexe 9. Présentation des aspects méthodologiques ................................................................................ 108

Références ................................................................................................................................. 133

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

ACR ............American College of Radiology

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

• l’absence de généralisation de la RCMI à l’ensemble des centres de radiothérapie sur le terri-

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

L’objectif de ce rapport est l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité cliniques de la RCMI dans le

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

1.1 Source d’information

Publications françaises sur la radiothérapie

Consultation de sites internet des sociétés scientifiques et des organismes internationaux

1.2 Cancer du canal anal

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

Tableau 1. Survie à 5 ans en fonction du stade et de l’histologie tumorale

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

1.2.4 Traitement et suivi

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

1.3 La radiothérapie conformationnelle

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

1.3.2 Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (RTC-3D)

1.3.3 Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle avec modulation

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

1.3.4 Principales différences entre la RCMI et la RTC-3D

Tableau 2. Principales différences entre la RTC-3D et la RCMI

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

Exigences pour la mise en œuvre de la RCMI

1.3.5 Systèmes actuels de délivrance de la RCMI

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

Technique de type « step and shoot »

Technique type « sliding window »

1.3.6 Diffusion du traitement du canal anal par RCMI en France

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

% des patients traités par RCMI par rapport à

1.4 Aspects réglementaires

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

Réglementation applicables en matière de matériovigilance et de radioprotection

1.5 Conditions actuelles de la prise en charge par l’Assurance maladie

Tableau 4. Actes de RCMI inscrits à la CCAM

Séances d'irradiation externe avec modulation d'intensité

Tableau 5. Liste des GHM dans le cadre de la RCMI

28Z18Z Radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité, en séances

28Z19Z Préparations à l’irradiation externe par RCMI ou techniques spéciales

Source : Manuel des GHM - Version 11d du 1er mars 2012

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015

1.5.2 Pour la radiothérapie conventionnelle