Faculté de médecine de CONSTANTINE

Département de Médecine

LES ANTIBIOTIQUES :
Aminosides, Macrolide

Dr.M.GHARBI
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 les aminosides
Introduction
Aminosides = aminoglycosides
Origine:
Naturelle: produits par des bactéries de l’ordre de
Actinomycètes: Streptomyces, Micromonospora
Hémi-synthétique.

Dénomination: suffix
Mycine  Streptomyces
Micine Micromonospora
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 les aminosides
Historique
 1942: Waksman Streptomycine (Nobel
1952)
 1949: Néomycine (oto et Néphrotoxicité)
 1957: Kanamycine (Résistance)
 1963: Gentamicine (Micromonospora)
suivie de Tobramycine, Sisomicine, Dibekacine,
Amikacine et Nétilmicine

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 les aminosides
Classification
Aminosides naturels  Streptomycine
 Néomycine
 Kanamycine
 Tobramycine
 Paromomycine
 Gentamicine
 Sisomicine
Aminosides d’hémi-  Amikacine
synthèse  Dibékacine
 Nétilmicine

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 les aminosides
Mécanisme d’action :
1. La pénétration à travers la paroi :
- Gram +: pénétration passive à travers les
interstices du peptidoglycane.

- Gram - : porines (canaux aqueux)

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 les aminosides
Mécanisme d’action
2. A travers la membrane cytoplasmique:

Deux étapes :

- Phase I: énergie dépendante (transport actif) :

nécessite un potentiel de membrane (négatif à
l’intérieur )  étape limitante
* Transports actifs: inhibés par la présence de cations divalents
(Ca++), un pH acide et exigent de l’oxygène
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 les aminosides
Mécanisme d’action
50S
5’ 3’ Bloque l’initiation de
la synthèse des
protéines

Bloque la poursuite
de la traduction de la
5’ 3’ lecture et provoque
Direction de la un arrêt prématuré
traduction de l’ARNm

30S

Incorporation
5’ 3’ d’acides amminés
+ Aminoside incorrectes

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 les aminosides
Mécanisme d’action

-  la perméabilité de la membrane bactérienne

+ libération de K+
 phase II énergie indépendante

 Résultats:
- Effet rapidement bactéricide (1-2h).
- L’activité bactéricide concentration dépendante.
- Effet post ATB: effet bactéricide résiduel persistant
après  de Cp

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 les aminosides
Spectre d’activité
Spectre large et concerne particulièrement

 Bactéries aérobies :
- BGN aérobies: entérobactéries
- BG+: Corynebacterium, Listeria
- Coccies (inconstants): bonne sur S.aueus, Nesseria meningitidis et
gonorrhoae, action moyenne sur Streptocoques du groupe D.

 Activités particulières :
- Pseudomonas aeruginosa : Gentamicine
- Les Mycobactéries (BK): Streptomycine+++, Kanamycine et
Amikacine
- Protozoaires (amibes): Paromomycine
- Cestodes: Paromomycine, Gentamicine Kanamycine et Néomycine
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 les aminosides
Résistance bactérienne aux aminosides

Résistance naturelle:
- Anaérobies strictes (Clostridium, Bacteroides)
- Les aérotolérants: Streptocoque (gpe A), et
pneumocoque.
- Treponema pallidum, Leptospira,et tous les
champignons

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 les aminosides
Résistance bactérienne aux aminosides
Résistance acquises: 3 mécanismes
1. Altération de la cible ribosomale (mutation du site de
fixation)
2. Défaut de perméabilité cellulaire (mutation)
3. Inactivation enzymatique de l’ATB++(plasmide): sur les
grpements OH ou aminés des oses.
Acétyl transférase

Une 20ène d’enzymes Phosphotransférase

Adényl transférase
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 les aminosides
Propriétés pharmacocinétiques
Aminosides = hydrosoluble

Absorption Distribution Elimination

- VO = nulle - Fixation aux protéines - Biotransformation nulle.

- Voie plasmatiques < 10 % -Excrétion Rénale s/f inchangée :
parentérale - Distribution extracellulaire. 90% Voie rénale rapide
- T1/2= 2h -Prolongée pour la fraction
- [C] rénale et cochléaire restante : plusieurs jours voire
plusieurs semaines.

Influence des facteurs pathologiques

- Insuffisance Rénale
- Sujet agé
- États de déshydratation1
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 les aminosides
Indications thérapeutiques

En milieu hospitalier En dehors de l’hôpital

-Inf. Systémique staphylococciques (+ - Association: dans toute
Péni M) situation de gravité
- Inf. Sévères aux BGN
- Inf. Sévères à P.aeruginosa
(+lactamine)
- Septicémies +/- endocardites à
entérocoques
- Inf.post opératoire après
chir.abdominale

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 les aminosides
Effets indésirables

Aminoside = Index Thérapeutique étroit

1. Néphrotoxicité:
- Au début réversible
- Risque de néphropathie
- Facteurs de risque: âge, dose, rythme et durée

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 les aminosides
Effets indésirables

2. Ototoxicité:
 Atteinte vestibulaire réversible avec troubles d’équilibre
(Gentamicine, Tobramycine).
 Cochléaire irréversible avec troubles de l’audition
(surdité) (Kanamycine et Amikacine)

- Toxicité dépend de:

 Dose
 Prédisposition génétique.
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 les aminosides
Effets indésirables

3. Toxicité neuromusculaire:
◦ Action curarisante (compétition avec le Ca2+ pré synaptique)
→ Bloquent la libération présynaptique de l’acétylcholine
au niveau de la jonction neuro- musculaire

◦ En même temps, peuvent entraîner par un mécanisme

semblable une dépression cardio-vasculaire.

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 les aminosides
Interactions médicamenteuses

 + Amphotéricine B, Vancomycine, Cisplatine →↑

Néphrotoxicité

 Furosémide →↑ Néphrotoxicité + Ototoxicité

 Les curarisants

 Certaines β lactamines (Carbénicilline, Ticarcilline)

risque de complexation.

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Classification

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Les macrolides se lient de façon réversible à la sous-unité 50S
des ribosomes

Inhibent la synthèse des protéines: Ils empêchent ainsi le

transfert du complexe peptidyl-ARNt depuis le site P vers le
site A, ce qui entraîne une inhibition de l'élongation de la
chaîne peptidique.

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 Concentration
Bactériostatique Densité de l’inoculum Bactéricide
Phase de croissance de la Bie

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 Spectre d’activité des macrolides est étroit
Prédominant sur les Bie Gram+
Quelques BG - : Modérément actifs sur Haemophilus
Influenzae ( la + active = Azithromycine ), Legionella,
Helicobacter
Bactéries intracellulaires : Chlamydia, Rickettsies,
Mycoplasmes
Peu actifs sur Anaérobies

Variation du spectre entre les macrolides

Même spectre, activité intrinsèque différente (16 atomes sont
les moins actifs)

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Naturelle: → Germes Gram -
(Entérobactéries, Pseudomonas, Acinetobacter , Bacteroides)
→ Imperméabilité de la membrane externe + efflux.

Acquise : → Modification de la cible par méthylation de l'adénine

de la sous-unité ribosomale 50S. Concerne Staph et certains
streptocoques
→ Inactivation enzymatique: implique la production
d'enzymes (estérases et phosphotransférases) modifiant les
macrolides au point de réduire fortement leur affinité pour le
ribosome (Rare).
→ Efflux actif : Macrolides en C14 et C15

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1) Absorption : - Incomplète /très variable en fonction du niveau de
l'acidité gastrique
Erythromycine base : instable en milieu acide
Sel laurique de l’ester propionique : Taux de résorption : 60%
influencé par la nourriture

2) Distribution :
- Liaison aux α-globulines: 50 à 70%
- Diffusion tissulaire → excellente
(bronches, foie, rate, poumon)
→ médiocre (LCR)
- Passe dans placenta / lait
- Accumulation intracellulaire( Macrophages et polynucléaires )

3) Métabolisme : Hépatique par le cytochrome CYP3A4 en métabolites actifs

interactions
inhibiteurs enzymatiques médicamenteuses

4) Elimination : biliaire +++ rénale 25

 Inf. des voie .aériennes supérieures → TRT de 2ème intention
Inf. des voie .aériennes inférieures
→ TRT de choix (bronchite, pneumopathie, Coqueluche)
→ Éradication de Corynebacterium diphteriae
Inf. génitales → alternative aux :
- Pénicillines dans TRT de la syphilis
- Tétracyclines dans TRT des inf. urétrales, prostatiques à Chlamydia
Inf. dermatologiques bénignes → acnés
TRT de l’ulcère
Prévention des récidives du RAA en cas d’allergie aux βlactamines
Contre-indications :
 Hypersensibilité
 Atteinte hépatique
 Insuffisance rénale: ajustement de la dose 26
Effets secondaires
 T. gastro-intestinaux (nausées, vomissement)
 Atteintes hépatiques :↑ transaminases (érythromycine)
 T. transitoire de l’audition dose-dépendante (Erythromycine)
 T. du rythme cardiaque

Interactions médicamenteuses :

Risque de surdosage et/ou toxicité de nombreux

médicaments lié à l’inhibition de leur métabolisme et
compétition au niveau des protéines plasmatiques

Exp : Théophylline, Carbamazépine, dérivés de l’ergot de

seigle, ciclosporine, warfarine…

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