Pharmacologie des

anesthésiques locaux
Dre Ariane Clairoux, MD, FRCPC
4 février 2016
 Plan
• Pré-test
• Chimie des anesthésiques locaux:
– pKa
– Liaison protéique
– Liposolubilité
• Métabolisme
• Toxicité aux anesthésiques locaux
• Allergie
• Post-test
 Pré-test

1) Quel est le déterminant de la puissance d’un

anesthésique local?
a) pKa
b) Liposolubilité
c) pH de la solution
d) Liaison protéique
 Pré-test

2) Lequel est le moins à risque d’altérer

l’élimination de la lidocaïne?
a) Âge
b) Insuffisance hépatique
c) Insuffisance rénale
d) Insuffisance cardiaque
 Pré-test

3) Pour quelle raison les nouveaux nés sont plus

susceptible à la toxicité aux anesthésiques
locaux?
a) Alpha-1-glycoprotéine augmentée
b) Augmentation de la liaison des molécules
basiques à l’hémoglobine
c) Augmentation de la liaison à l’albumine
d) Système p450 immature
 Pré-test

4) Tous sont des esters SAUF

a) Procaïne
b) Cocaïne
c) Prilocaïne
d) Tétracaïne
 Pré-test

5) Quels anesthésique locaux engendrent la

production de méthémoglobine?
a) Procaïne et Benzocaïne
b) Prilocaïne et Benzocaïne
c) Procaïne et Prilocaïne
d) Benzocaïne et Cocaïne
e) Tous les anesthésiques locaux
 Pré-test
6) Un patient ayant consommé de la cocaïne il y
a 6 heures consulte à l’urgence car il est
toujours tachycarde, hypertendu et souffre de
DRS. Vous suspectez chez lui;
a) Une insuffisance hépatique
b) Une insuffisance rénale sévère
c) Des pseudocholinestérases atypiques
d) Qu’il a simplement pris une trop grosse
dose
e) Une hyperthermie maligne
 Histoire
• 1860: découverte des effets anesthésiques de la
cocaïne en application locale (coca shrub). Freud
découvre ses effets sur l’humeur et suggère son
utilisation pour traiter la dépendance à la morphine.

• 1884: Première utilisation documentée de la cocaïne

pour une chirurgie ophtalmologique

• 1905: Synthèse du premier ester (procaïne)

• 1943: Synthèse du premier amide (lidocaïne)

1. Chimie des anesthésiques
locaux
Structure chimique
 Structure chimique

Tous les anesthésiques locaux contiennent trois

structures:
– Un anneau aromatique
– Une chaîne;
intermédiaire
(un ester ou un
amide);
– Une amine
tertiaire.
 Structure chimique
Dépolarisation cellulaire secondaire à l’entrée de
Na+ dans la cellule
 Structure chimique
• L’anesthésique local doit dabord pénétrer dans la
cellule pour bloquer le canal sodique de l’intérieur
de la cellule
– Étape limitante pour le début d’action
 Structure chimique

• Les propriétés chimiques des anesthésiques

locaux qui vont déterminer leur activité sont:
– La liposolubilité: augmente avec le nombre de
carbones sur l’anneau aromatique ou l’amine
tertiaire
– La constante d’ionisation (pKa): détermine la
proportion d’anesthésique local ionisé et non-
ionisé
– Le degré de liaison protéique
 Structure chimique - liposolubilité

• La liposolubilité détermine:
– La puissance La liposolubilité facilite
– La durée d’action l’entrée de la molécule dans
la cellule nerveuse.
Structure chimique - liposolubulité

• La liposolubilité est représentée par le

coefficient de partition dans l’octanol.

• On parle aussi souvent d’hydrophobicité

• L’octanol est un solvant hydrophobe

Structure chimique - liposolubilité
Structure chimique

Barash, Clinical Anesthesia

 Structure chimique - pKa

• pKa: le pH auquel 50% du médicament se

retrouve sous forme ionisée (acide, chargé
positivement) et 50% sous forme non ionisée
(base).
pKa = pH – log (base)/(acide)
– La forme non-ionisée (base) traverse la
membrane cellulaire
– La forme ionisée (acide) bloque le canal sodique à
l’extrémité intracellulaire
 Structure chimique - pKa
Bupivacaïne pKa = 8,1

pH pH = 7,4 pH = 8,1
=7,2

% 11% 17% 50%

base
% 89% 83% 50%
acide
 Structure chimique - pKa

• Plus le pKa est proche du pH physiologique,

plus le début d’action est rapide
 Structure chimique - pKa

• Un anesthésique local avec un pKa plus bas va

avoir:

– Un début d’action plus rapide

– Plus de molécules non-ionisées vont traverser la

membrane cellulaire
Structure chimique

Barash, Clinical Anesthesia

Structure chimique - pKa
 Structure chimique - pKa

• Les anesthésiques locaux sont des bases faibles (pH =

7,6-9,0) dont la préparation commerciale est acide
(pH=4-5)

• L’ajout de bicarbonates augmente le pH de la

solution ce qui augmente la proportion de
médicament non-ionisé (plus de molécules pour
traverser la membrane, début d’action plus rapide)
 Structure chimique - pKa

• À l’inverse, l’injection d’anesthésique local

dans un milieu acide (infection tissulaire)
augmente la fraction ionisée;

• Niveau d’anesthésie pauvre lorsqu’injecté

dans un tissu infecté.
 Structure chimique - pKa

• L’acidose fœtale peut résulter en une

accumulation de molécules d’anesthésiques
locaux connue sous le terme: ion trapping.
– Milieu acide: pH des tissus s’éloigne d’avantage du
pKa basique des anesthésiques locaux
– Augmentation de la forme ionisée qui reste dans
la circulation foetale
Structure chimique – liaison protéique

• Albumine

• Alpha-1-glycoprotéine

• Rx lipophiles ont une plus grande liaison aux

protéines sériques (et non tissulaires)

– Bupivacaïne est très liée aux protéines sériques

Structure chimique

Barash, Clinical Anesthesia

Structure chimique – liaison protéique

• Nouveau né:
– Niveaux de protéines sériques (alpha-1-
glycoprotéine) et albumine plus bas

– Fonction hépatique et rénale immature

• Diminution de la quantité de CYP450

– Proportion de tissu graisseux et musculaire plus

faible
Structure chimique – liaison protéique

Population obstétricale:
• Sensibilité augmentée aux anesthésiques
locaux
– Début d’action plus rapide
• Possible augmentation de la fraction libre de
bupivacaïne
Structure chimique – liaison protéique

• Plus une molécule est liée aux protéines

sériques, moins elle traverse la barrière
placentaire.
– Bupivacaïne : très liée aux protéines
• Veine ombilicale: niveau artériel maternel = 0,32
– Lidocaïne: peu liée aux protéines
• Veine ombilicale: niveau artériel maternel = 0,73
– Prilocaïne
• Veine ombilicale: niveau artériel maternel = 0,85
– Esters: hydrolysés avant transfert placentaire
 Caractéristiques des nerfs à bloquer

• Non-myélinisés: concentration nécessaire diminue avec

la longueur du nerf exposée
• Myélinisés: Nerf doit être bloqué sur 3 nœuds de Ranvier
consécutifs pour bloquer la conduction nerveuse
 Caractéristiques du nerf

• Fibres C (non-myélinisées) sont les plus résistantes aux

anesthésiques locaux
• Suivies des fibres myélinisées larges Aα et Aβ et des
petites B
• Les fibres myélinisées de taille intermédiaire (Aδ et Aγ)
sont les plus faciles à bloquer
 2. Métabolisme des
anesthésiques locaux
 Esters

• Cocaïne
• Procaïne:
– Premier anesthésique local synthétisé
– T ½ = 8 minutes

• 2-chlorprocaïne:
– Début d’action plus rapide que procaïne et durée
plus longue
 Esters

• Tétracaïne:
– Durée d’action la plus longue des esters
– Fenêtre thérapeutique très étroite
• Benzocaïne:
– pKa très faible (3,5)
– Non soluble en solution aqueuse, existe
seulement sous forme de gel ou de spray
– À risque de méthémoglobinémie
 Métabolisme

• Esters:
– Hydrolyse par les cholinestérases au niveau
plasmatique et hépatique
• Absentes du LCR, donc durée d’action en rachidien
selon taux d’absorption dans la circulation sanguine
• Diminuées chez la femme enceinte
– Durée d’action courte
– Métabolites inactifs sauf acide
paraaminobenzoique, un antigène pouvant causer
des réactions allergiques subséquentes
 Amides

• Lidocaïne
– Combine bonne puissance, début rapide, durée
intermédiaire, bonne pénétration tissulaire,
toxicité cardiaque minime
• Mépivacaïne:
– Profil pharmacologique semblable à la lidocaïne,
durée d’action un peu plus longue
– Effet vasoconstricteur
 Symptomes neurologiques
transitoires
• Douleur modérée à sévère au niveau
lombaire, des fesses et des cuisses avec
apparition dans les 6 à 36 heures après la
récupération complète d’une injection
rachidienne.
• Examen neurologique normal
• Soulagé par AINS
• Récupération complète en 1 à 7 jours
 Symptomes neurologiques
transitoires
• Incidence avec lidocaïne: ad 30%
• Aussi à risque avec utilisation de mépivacaïne
• Lithotomie est un facteur de risque

• Patient en chirurgie d’un jour est aussi un

facteur de risque
 Amides

• Prilocaïne:
– Profil similaire à la lidocaïne
– À risque de méthémoglobinémie
– EMLA
• Étidocaïne:
– Durée d’action très longue
– Bloc moteur intense
 EMLA

• Prilocaïne 2,5% et xylocaïne 2,5%

 Amides

• Bupivacaïne:
– Début d’action plus lent, durée prolongée en
comparaison à lidocaïne et mépivacaïne
– Très lié aux protéines sériques
• Durée d’action prolongée
• Haut potentiel de cardiotoxicité
– Lévobupivacaïne: 35% moins de cardiotoxicité
 Amides

• Ropivacaïne:
– Longue action
– Puissance équivalente à la bupivacaïne à hautes
concentrations
– À concentrations égales, même début d’action et
qualité du bloc que la bupivacaïne
– 40% moins de toxicité
 Métabolisme

• Amides:
– Carboxylestérases hépatiques et hydroxylation

– CYP450

– Long et complexe

– Durée d’action plus longue

– Plus à risque d’accumulation plasmatique

 Métabolisme -
Personnes âgées
• Diminution du débit cardiaque
– Entraîne diminution du flot sanguin hépatique
• Augmentation du contenu graisseux
– Augmentation du Vd
• Diminution de la liaison protéique
• Diminution de la fonction rénale
• Diminution de la fonction enzymatique
hépatique possible
3. Toxicité aux anesthésiques
locaux
 Toxicité aux anesthésiques locaux

• Nerfs: diminution ou abolition de la conduction

• Muscles lisses vasculaires: vasodilatation

• Cardiaque: diminution de l’excitabilité (diminution

de la génération d’influx nerveux et prolongation de
la période réfractaire)

• SNC: augmentation de l’excitabilité suivie par une

dépression généralisée
 Toxicité aux anesthésiques locaux

• Muscles lisses vasculaires: vasodilatation

secondaire au bloc des canaux Na+
– Augmentation de l’extraction des anesthésiques
du site d’administration (diminution de la durée
d’action et augmentation du risque de LAST)

– Hypotension
 LAST
• Effets dose-dépendants de la lidocaïne:
Concentration Effet
plasmatique de lidocaïne
(mcg/mL)
1-5 Analgésie

5-10 Paresthésies péri-buccales

Acouphènes
Hypotension systémique
Contractions musculaires

10-15 Convulsions
Altération de l’état de conscience

15-25 Apnée
Coma

> 25 Dépression cardiovasculaire

 LAST

Bupivacaïne:
- Affinité plus grande pour les canaux sodiques
que la lidocaïne
- Tous les anesthésiques locaux lient les
canaux sodiques en systole et se dissocient
durant la diastole. La bupivacaïne se dissocie
cependant plus lentement que la lidocaïne.
- Plus de dépression myocardique.
LAST
LAST
LAST
LAST
LAST
 LAST – facteurs protecteurs

• Métabolisme pulmonaire:
– 20-40% du métabolisme de la bupivacaïne
– Fraction indépendante de la dose administrée
• Ropivacaïne:
– Différents énantiomères de la même molécule
n’ont pas le même risque de toxicité à cause d’un
profil d’affinité différent pour certains types de
canaux sodiques.
 LAST

• Points importants dans la prise en charge:

– Considérer le diagnostic
– Prévention
– Plan d’action prêt et connu (check list)

Weinberg, Reg Anesth Pain Med 2010;35: 188Y193

LAST ASRA Check list
 LAST - Traitement

• Prise en charge rapide du airway

– Prévention de l’acidose et de l’hypoxie
• Suppression convulsions
– Prévention de l’acidose métabolique
– Benzodiazépine = traitement de choix
– Propofol: majoration de la cardiodépression
– Succinylcholine : attention activité électrique SNC
 LAST - Traitement

• Maintien de la perfusion coronarienne

– Permet d’éliminer les molécules de bupivacaïne
plus rapidement
– Considérer la circulation extra-corporelle plus tôt
– Poursuivre la réanimation plus longtemps
– Éviter cercle vicieux:
• Dépression myocardique
• Diminution de la perfusion coronarienne
• Acidose tissulaire
 LAST - Traitement

• Intra-lipides:
– Utilisation répandue x 2001
– Haldol, bupropion, bupivacaïne : coefficient de
partition dans l’octanol identiques
– Sans aucun doute un des traitement les plus
efficaces, mais
• Timing d’administration le plus efficace demeure peu
investigué
• Durée d’utilisation et quantité (perfusion) optimale ?
• Quelques case reports chez enfants et nouveau né
Intra-lipides
 LAST - Traitement

• Vasopresseurs:
– Épinéphrine: outcomes sous-optimaux, peu
d’évidence de bénéfice sur la survie
• Arythmogénique
• Augmentation de la TA, mais pas de bénéfices par
rapport à la survie
– Vasopressine: pas d’avantage par rapport
épinéphrine
• Pauvre profil hémodynamique et métabolique
• Hémorragies pulmonaires fréquentes chez modèles
animaux
 LAST - Traitement

• Éviter bloqueurs des canaux calciques et bêta-

bloqueurs
• Amiodarone PRN
4. Allergie aux anesthésiques
locaux
 Allergie

• Rare
– Moins de 1% des effets adverses des
anesthésiques locaux sont dus à une réaction
allergique
– Souvent confondue avec injection intravasculaire
accidentelle ou LAST:
• Esters > Amides
– Possiblement dues au produits de dégradation des
anesthésiques locaux comme le PABA
 Allergie

• Produits de conservation
• Sensibilité croisée dans la même classe
– Secondaire aux PABA
• PAS de sensibilité croisée entre les différentes
classes d’anesthésiques locaux
• Documentation des symptômes et tests
d’allergie
Post-test
 Post-test

1) Quel est le déterminant de la puissance d’un

anesthésique local?
a) pKa
b) Liposolubilité
c) pH de la solution
d) Liaison protéique
 Post-test

1) Quel est le déterminant de la puissance d’un

anesthésique local?
a) pKa
b) Liposolubilité
c) pH de la solution
d) Liaison protéique
 Post-test

2) Lequel est le moins à risque d’altérer

l’élimination de la lidocaïne?
a) Âge
b) Insuffisance hépatique
c) Insuffisance rénale
d) Insuffisance cardiaque
 Post-test

2) Lequel est le moins à risque d’altérer

l’élimination de la lidocaïne?
a) Âge
b) Insuffisance hépatique
c) Insuffisance rénale
d) Insuffisance cardiaque
 Post-test

3) Pour quelle raison les nouveaux nés sont plus

susceptible à la toxicité aux anesthésiques
locaux?
a) Alpha-1-glycoprotéine augmentée
b) Augmentation de la liaison des molécules
basiques à l’hémoglobine
c) Augmentation de la liaison à l’albumine
d) Système p450 immature
 Post-test

3) Pour quelle raison les nouveaux nés sont plus

susceptible à la toxicité aux anesthésiques
locaux?
a) Alpha-1-glycoprotéine augmentée
b) Augmentation de la liaison des molécules
basiques à l’hémoglobine
c) Augmentation de la liaison à l’albumine
d) Système p450 immature
 Post-test

4) Tous sont des esters SAUF

a) Procaïne
b) Cocaïne
c) Prilocaïne
d) Tétracaïne
 Post-test

4) Tous sont des esters SAUF

a) Procaïne
b) Cocaïne
c) Prilocaïne
d) Tétracaïne
 Post-test

5) Quels anesthésique locaux engendrent la

production de méthémoglobine?
a) Procaïne et Benzocaïne
b) Prilocaïne et Benzocaïne
c) Procaïne et Prilocaïne
d) Benzocaïne et Cocaïne
e) Tous les anesthésiques locaux
 Post-test

5) Quels anesthésique locaux engendrent la

production de méthémoglobine?
a) Procaïne et Benzocaïne
b) Prilocaïne et Benzocaïne
c) Procaïne et Prilocaïne
d) Benzocaïne et Cocaïne
e) Tous les anesthésiques locaux
 Post-test
6) Un patient ayant consommé de la cocaïne il y
a 12 heures consulte à l’urgence car il est
toujours tachycarde, hypertendu et souffre de
DRS. Vous suspectez chez lui;
a) Une insuffisance hépatique
b) Une insuffisance rénale sévère
c) Des pseudocholinestérases atypiques
d) Qu’il a simplement pris une trop grosse
dose
e) Une hyperthermie maligne
 Post-test
6) Un patient ayant consommé de la cocaïne il y
a 6 heures consulte à l’urgence car il est
toujours tachycarde, hypertendu et souffre de
DRS. Vous suspectez chez lui;
a) Une insuffisance hépatique
b) Une insuffisance rénale sévère
c) Des pseudocholinestérases atypiques
d) Qu’il a simplement pris une trop grosse
dose
e) Une hyperthermie maligne
 Post-test
6) Un patient ayant consommé de la cocaïne il y
a 6 heures consulte à l’urgence car il est
toujours tachycarde, hypertendu et souffre de
DRS. Vous suspectez chez lui;
a) Une insuffisance hépatique
b) Une insuffisance rénale sévère
c) Des pseudocholinestérases atypiques
d) Qu’il a simplement pris une trop grosse
dose
e) Une hyperthermie maligne