UNIVERSITE HASSAN II

FACULTE DE MEDECINE ET DE
PHARMACIE- CASABLANCA

CHIMIE ORGANIQUE II
2ème ANNEE ETUDES PHARMACEUTIQUES

CHAPITRE I

REACTIONS DE SUBSTITUTION

Pr. Fatiha EL GUEDDARI

A°/ Généralités

Les réactions organiques consistent en des

transferts d’électrons d’un nucléophile vers un
électrophile. On a donc:
 une rupture d’une liaison
 une création d’une nouvelle.

Ces réactions peuvent procéder par :

1°/Rupture homolytique : il s’agit de la rupture

de liaison covalente entre deux fragments où
chacun retient un électron du doublet
d’électrons liants.
2°/Rupture hétérolytique : il s’agit de la rupture
de la liaison covalente entre deux fragments où
l’un seulement conserve la totalité du doublet
d’électrons liants.
3°/ Réarrangement des orbitales moléculaires
ou Transposition
 4°/Réactifs nucléophiles:
Sont des espèces chargées négativement
(anions) ou des molécules neutres ayant un
doublet électronique non liant :

Ex: OH- X- CN- H2O NH3

5°/Réactifs électrophiles:
Sont des espèces chargées positivement
(cations) ou des molécules neutres déficitaires en
électron:

Ex: NO2 H+ Na+ AlCl3

B°/ Définition

Dans une réaction de substitution, un atome ou

un groupement d’atomes (réactif) en remplace un
autre dans une molécule (substrat).

Y + R X Y R + X

Réactif Substrat Produit Groupe partant

I/ Eléments de réactions ioniques

Les réactions ioniques peuvent être

considérées comme le résultat de la
combinaison d’attaques et de départs.

On distingue quatre éléments fondamentaux :

 le départ électrofuge (DE) :
dans lequel l’élément partant abandonne son
doublet de liaison

Ici C plus électronégatif que Y

C : Y C: + Y

Liaison polarisée Carbanion

Exemple d’électrofuge:

R O H R O + H
 le départ nucléofuge (DN):
dans lequel l’élément partant emporte son doublet
de liaison
Ici Y plus électronégatif que C

C : Y C + :Y

Liaison polarisée Carbocation

Exemple de nucléofuge : les halogènes

C: X C + :X { X= F,Cl,Br,I }
 l’attaque nucléophile (AN):
dans laquelle l’élément entrant apporte son
doublet de liaison à l’atome attaqué.

Y: C X Y C + :X

Exemples d’agents nucléophiles:

H ; HO ; RO ; RS ; RNH2 ; R-S-H ; H2O

 l’attaque électrophile (AE):
dans laquelle l’élément entrant se fixe sur un
doublet de l’atome attaqué.

Y :C Y C

Exemples :

H + C C H C C

H + NR3 H NR3
II/Réactions de substitution nucléophile (SN)
La substitution nucléophile résulte d’une
attaque nucléophile (anion ou molécule neutre)
et d’un départ nucléofuge

Y R : X Y R + X

Ou

Y: R : X Y R + X
 Les substitutions nucléophiles peuvent se faire
de 3 façons différentes:

 Formation et rupture synchrones des liaisons:

Substitution Nucléophile Bimoléculaire SN2

 Rupture précédant la formation de la liaison:

Substitution Nucléophile Monomoléculaire SN1

 Formation de la liaison précédant la rupture de

l’autre ( cas des carbones hybridés sp2)
1°/ Substitution Nucléophile Bimoléculaire SN2

a) Mécanisme de la réaction

Nu C X Nu……C……X Nu C + X

Etat de transition Inversion de Walden

La réaction se fait en une seule étape ( réaction

concertée). Le nucléophile s’approche du carbone par le
côté opposé au nucléofuge. Dans l’état de transition, la
liaison Nu-C commence à se former, alors que la liaison
C-X commence à se rompre. Les trois liaisons autour du
carbone central sont coplanaires.
 SN2 = AN + DN
Exemple

C2H5 C2H5 C2H5

HO C Br HO….C…..Br HO C + Br

H CH3 H 3C H H 3C H

b) Stéréochimie: si le carbone siège de la réaction est

asymétrique, la réaction conduit à une inversion de
configuration. On obtient un seul énantiomère donc
réaction stéréospécifique

Remarque: l’inversion de Walden n’impose pas

forcément une inversion de configuration absolue
 C2H5 C2H5

HO C Br HO C + Br

H OCH3 H3CO H

c) Cinétique: la SN2 est dite d’ordre 2, car la vitesse de

réaction est proportionnelle aux concentrations du
substrat et du réactif.

V= k R-X Nu
d) Facteurs influençant la SN2

nature du nucléofuge : plus la polarisabilité de la

liaison C-X est forte, plus la rupture hétérolytique est
facile.
Les liaisons C-X sont polarisables dans l’ordre suivant:

C-I > C-Br > C-Cl > C-F

nature du nucléophile :
 les nucléophiles chargés ( HO , CN, X…….) sont plus
forts que les nucléophiles neutres (NH3, H2O , ROH…)

 plus un anion est volumineux , plus ses électrons

externes seront mobiles, plus sa nucléophilie sera grande.
I > Br > Cl > F
 influence du solvant :
 cas d’un nucléophile chargé Nu
 un solvant polaire protique diminue la vitesse de SN2
en solvatant le nucléophile par établissement de
liaisons hydrogène diminuant ainsi sa nucléophilie.
O O
H H Y H H
H H H H
O O

 Par contre un solvant polaire aprotique (absence de

liaisons hydrogène) augmente la vitesse de SN2 en
solvatant le cation du nucléophile. Celui-ci restera
alors libre dans le milieu, donc très réactif.
N,N-diméthylformamide (DMF): O=CH-N(CH3) 2
D’autres solvants polaires aprotiques :

H3C H3C
C=O H3C C≡N S=O
H3C H3C
Acétone Acétonitrile Diméthylsulfoxide
(DMSO)

 Cas d’un nucléophile neutre Nu

 la vitesse de SN2 augmente avec la polarité du solvant.
 Encombrement stérique: plus le carbone portant le
nucléofuge est substitué, plus l’attaque de ce carbone
par le nucléophile est difficile (gêne stérique) et plus la
vitesse de la réaction SN2 est ralentie.

Diminution de la vitesse SN2

CH3-X > CH3-CH2-X > (CH3)2CH-X > (CH3)3C-X

augmentation de l’encombrement stérique

1’/ Substitution Nucléophile Bimoléculaire SN’2

a) Mécanisme de la réaction: cas des dérivés allyliques

Y C C C X

Ex:
O CH3 O CH3
H3C C + H2C CH C Cl H3C C O CH2 CH C + Cl
O H3C CH3

b) Cinétique : v = k CH3COO R-Cl

La réaction est du second ordre
2°/ Substitution Nucléophile Monomoléculaire SN1

a) Mécanisme: elle se fait en deux étapes

 la première lente (rupture hétérolytique)

 la deuxième rapide
  Cas d’un carbone asymétrique

 1ère étape (lente) départ nucléofuge et formation

d’un carbocation

C C X
X

 2ème étape (rapide) attaque du réactif

nucléophile et formation de deux énantiomères

Nu C C + C
Nu Nu Nu
Mélange racémique
EX :
b) Stéréochimie : le carbocation formé est plan. Si le
carbone siège de la réaction est asymétrique, l’attaque
nucléophile aura lieu sur les deux côtés conduisant ainsi à
un mélange racémique de deux énantiomères donc:
réaction non stéréospécifique

c) Cinétique: la vitesse de réaction est proportionnelle à la

concentration du substrat et la concentration du
nucléophile n’a aucune influence sur la vitesse de réaction.

V = k R-X

la SN1 est dite d’ordre1

d) Facteurs influençant la SN1

Le nucléofuge (groupement partant: GP) : plus la

liaison R-GP est polarisable et plus longue, plus sa
rupture est facile et rapide.
Dans le cadre d’une SN1 sur un halogénoalcane, la
vitesse augmente donc de R F à R I. Ce qui implique
que leur réactivité décroit dans ce sens:

I > Br > Cl > F

On remarque que l’ordre de nucléophilie est inversement

proportionnel à l’électronégativité
 le nucléophile : La vitesse de réaction est
indépendante de la concentration du réactif nucléophile.
Par conséquent, sa nature n'aura pas d'influence sur la
vitesse de la réaction.

Le réactif nucléophile correspond à des :

 anions: OH ; RO ; CN ; NO2

 molécules neutres contenant un doublet non liant:

H2O ; NH3 ; R-NH2 ; CH3-CH2-OH…

 Les anions sont plus nucléophiles que les molécules

neutres correspondantes:

HO > HO-H ; RO > RO-H ; RS > RS-H

 influence du solvant :
Un solvant polaire stabilise le carbocation formé et
protique augmente la vitesse du mécanisme SN1, en formant
des liaisons hydrogène avec le nucléofuge. Celles-ci vont
polariser davantage la liaison C—X et faciliter sa rupture, ce
qui favorise la formation du carbocation.

La vitesse de réaction augmente avec la polarité du solvant

O O
CH3OH CH3C≡N C S O
H N(CH3)2 H 3C CH3 H H
Méthanol Acétonitrile DMF DMSO Eau

Augmentation de la polarité du solvant

Augmentation de la vitesse de SN1

 classe du substrat: plus le carbocation est stable
plus la réaction SN1 est possible.
La stabilité du carbocation est favorisée par tout effet
électronique permettant de diminuer la charge positive
sur le carbone central : effet inductif donneur (+I) et
effet mésomère donneur (+M).
Diminution de stabilité

CH3 CH3 CH3 H

CH3 C > H C > H C > H C
CH3 CH3 H H

> C C C
2’/ Substitution Nucléophile Monomoléculaire SN’1

a) Mécanisme de la réaction: cas des dérivés allyliques

Exemple:

H3C CH CH CH2 Cl H3C CH CH CH2 + Cl

Le carbocation formé peut exister sous deux formes
mésomères:

H3C CH CH CH2 H3C CH CH CH2

HO HO

H3C CH CH CH2OH H3C CHOH CH CH2

b) Cinétique: v = k H3C-CH=CH-CH2-Cl
3°/ Formation de la liaison précédant la rupture de l’autre

 Ce type de réaction concerne le plus souvent les carbones

hybidés sp2 dont leur géométrie est plane.

Y C Z Z = O,S,N

 L’attaque se fait perpendiculairement au plan

a) Substitution Nucléophile des dérivés carboxyliques
a-1) Mécanisme

O
b-2) Cinétique: V=k Nuc
R X
La réaction est d’ordre 2
Exemple:

O O O
C2H5 C OH C2H5 C OH C 2H 5 C + CH3 O
rapide
OCH3 lente OCH3 OH
b) Substitution nucléophile au niveau d’un cycle aromatique

Cl

NaOH, H2O pas de réaction

250°C

Cl OH

NaOH, H2O + NaCl

350°C /sous pression

 La réaction est très activée par la présence d’un groupement élctro-

attracteur en positions ortho et para , par rapport au groupement partant.
 La réaction est catalysée par une base très forte
Exemples:

1)
Cl OH
NO2 NO2

NaOH/H2O + NaCl
160°C

2)

Cl OH
O2N NO2 O2N NO2

NaOH/H2O + NaCl
25°C

NO2 NO2
III/Réactions de substitution électrophile (SE)
La substitution électrophile résulte d’une attaque
électrophile et d’un départ électrofuge.
La SE est rencontrée le plus souvent dans les
cycles aromatiques
 Les réactions de substitution sont catalysées par:

 Les acides de Lewis ( AlCl3 , FeCl3……)

 Les acides forts (H2SO4 , H3PO4…..)

 Le mécanisme général se déroule en deux étapes:

1- formation d’un carbocation cyclohéxadiénil connu

sous le nom d’intermédiaire de Wheland ou complexe .
Ce carbocation est stabilisé par mésomérie

2- élimination d’un atome d’hydrogène permet au cycle

de retrouver son aromaticité.
I/ Principales substitutions aromatiques

a) Mécanisme de nitration
- 1ère étape: formation de l’ion nitronium NO2+ (réactif
électrophile) par action de deux solutions concentrées
l’acide nitrique et l’acide sulfurique.
-2ème étape lente: formation de l’intérmédiaire de Wheland

-3ème étape rapide: formation du produit de substitution

b) Mécanisme de sulfonation

-1ère étape: formation du groupement SO3 réactif

électrophile neutre par action de deux molécules d’acide
sulfurique H2SO4 concentré.
-2ème étape lente: formation de l’intermédiaire de Wheland

H O
O S O
+ S O O
O

-3ème étape rapide : obtention du produit de substitution

c) Mécanisme d’halogénation

C6H6 + X2 C6H5X + HX

La réaction nécessite :
 un catalyseur de type acide de Lewis (FeBr3 , AlCl3….)
pour la chloration et la bromation afin de polariser la
liaison X-X et activer l’halogène en augmentant son
électrophile
 un oxydant (H2O2 , CuCl2….) pour l’iodation
 En revanche la réaction n’est pas possible pour le fluor
qui est en effet un oxydant puissant qui entraîne une
dégradation du composé aromatique.
Cas d’une bromation

1ère étape: formation du réactif électrophile Br

2ème étape lente: formation de l’intermédiaire de Wheland

3ème étape rapide : obtention du bromobenzène

d) Réactions de Friedel-Crafts

d-1/ Mécanisme d’alkylation : c’est la fixation d’une

chaine carbonée, linéaire ou ramifiée.

L’électrophile R est obtenu à partir d’un halogénure

d’alkyle, d’alcène ou d’alcool.

Les cations électrophiles obtenus intermédiairement

subiront un réarrangement par migration d’un
groupement (dans la mesure du possible) pour donner le
carbocation le plus stable.
1ère étape: formation du réactif électrophile R
La réaction nécessite la présence d’un acide de Lewis
afin de procéder à la coupure de la liaison R-X qui est
polarisée.

2ème étape: formation du complexe

3ème étape : obtention du produit de substitution

4ème étape: régénération du catalyseur

AlCl4 + H AlCl3 + H Cl
d-2/ Mécanisme d’acylation
L'acylation est une réaction qui nécessite elle aussi,
un catalyseur : acide de Lewis.
L’électrophile formé est un carbocation acylium R-CO
obtenu à partir, d’un anhydride d’acide ou d’un chlorure
d’acide.

1ère étape: formation du réactif électrophile R-CO

2ème étape lente: formation du complexe

3ème étape rapide: obtention du produit de substitution

Les diverses transformations citées dessus sont rassemblées
sur le schéma suivant :
II/Orientation de la substitution électrophile aromatique

1°/ Effet électronique

 La présence d’un groupement présentant un effet
donneur inductif (+I) ou mésomère (+M), oriente la
substitution en position ortho et para.

R O R O R O

X H X X
X
R O R O H

X -H -H

R O R O X
 Ce groupement qui apporte des électrons au système
aromatique dont il le rend plus réactif que le benzène est
nommé groupement activant (directeurs ortho et para).

La présence d’un groupement présentant un effet

attracteur inductif (-I) ou mésomère (-M) oriente la
substitution en position méta.

 Ce groupement qui prend des électrons au cycle

aromatique dont il le rend moins réactif que le benzène est
appelé groupement désactivant (directeur méta).
2) Les règles d’HOLLEMAN

Effets d'activation et d'orientation

dans la substitution électrophile aromatique

 Un groupement donneur d’électrons est activant:

ortho et para-orienteur ( l’orientation para étant
en général favorisée)

 Un groupement attracteur d’électrons est désactivant:

méta-orienteur:

 Les halogènes sont désactivants:

ortho et para-orienteurs.
a) Principaux groupements directeurs
a-1) Groupements ortho et para directeurs :
 Activants forts : NH2 , NHR , NR2 , OH , OR
 Activants faibles : Alkyl
 Désactivants faibles : F , Cl , Br , I

Remarque:Les halogènes sont des désactivants faibles, car

ils présentent un effet inductif attracteur fort qui est
compensé par un effet mésomère donneur. Donc ils
désactivent le cycle aromatique mais orientent les
substitutions comme des groupements activants.

a-2) Groupements méta directeurs

Désactivants forts : NO2 , CF3 , +NH2R , +NHR2 , +NR3 ,
COOH , COOR , CN , COR (cétone) , SO3H
3°/ Utilisation de la substitution aromatique en
synthèse organique
a) Cas des cycles polysubstitués
- Pour synthétiser des dérivés polysubstitués du benzène,
la réactivité et l’orientation des substituants existants déjà
sur le cycle doivent être prise en considération.
- Leurs effets peuvent se manifester dans le même sens
ou dans des sens opposés.

Ex-1: orientation dans le même sens effets additifs

SO3H

HO SO3H O2N
Ex-2: orientation vers des positions différentes
effets opposés
CH3

gêne stérique

NO2

Dans ce cas c’est le groupe le plus activant qui va

influencer l’orientation de la substitution.
Au niveau du C se trouvant entre les deux groupements
la substitution sera faible à cause de l’encombrement
stérique.
b) Utilisation de la nature des groupes fixés sur le noyau

HNO3 Cl2

H2SO4 AlCl3
(m-directeur) NO2 Cl (o et p-directeur)

Cl2 AlCl3 HNO3 H2SO4

NO2 Cl Cl
NO2
+
Cl
NO2
c) Modification de la nature d’un substituant pour provoquer
une orientation donnée.
Ex: préparation du méta éthylméthylbenzène

 Schéma réactionnel:
O O
CH3 C CH3 C

O
+ CH3 C AlCl3 CH3-Cl
Cl AlCl3 CH3
Acylation
NH2-NH2 /KOH
Réduction de Wolf-Kishner

CH2CH3

CH3
d) Blocage d’un site actif de manière à orienter la réaction vers un
site moins actif.
- Synthèse de composé ortho substitué par blocage de la position para.
a. Utilisation du chlorure de tertiobutyle

N(CH3)2 CH3 N(CH3)2 N(CH3)2

CH3 C Cl
H3C HCl H3C CH3
AlCl3 + C AlCl4
AlCl3 CH3
CH3 C CH3
CH3

Régénération du produit

b. Utilisation de l’acide sulfurique (sulfonation)

NH2 NH2 NH2

H2SO4 /∆ H2O / ∆

c
Sulfonation
Régénération du produit
SO3H
e) Synthèse de composé aromatique substitué à partir d’ion
diazonium :

e-1/ Synthèse

HO N O H H 2O N O N O + H 2O

NH2 N≡N

+ N=O + H 2O
c

c
e-2/ Réaction de substitution de N2 par divers Nucléophiles

 Substitution de N2 par OH

 Ex: Préparation du méta nitrophénol

Schéma réactionnel

NH2 N≡N Cl OH

NaNO2 /HCl Na OH + NaCl + N2

c

c
c

NO2 NO2 NO2

 Substitution de N2 par un halogène ( Réaction de Sandmeyer)

N≡N Cl I

NaI + NaCl + N2

N≡N Cl Cl

HCl + HCl + N2
CuCl

N≡N Cl Br

HBr + HCl + N2
CuBr
 N≡N Cl F

HBF4 + HCl + BF3 + N2

Substitution par un cyanure

N≡N Cl CN

NaCN + NaCl + N2
CuCN