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Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx

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Mise au point

De nouveaux marqueurs pour la maladie de Still de l’adulte夽

Stéphane Mitrovic a,b , Bruno Fautrel a,b,∗
a
Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de Santé publique, GRC-UPMC 08 (EEMOIS), UPMC université Paris 06, Sorbonne universités, 75005 Paris, France
b
Service de rhumatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : La maladie de Still de l’adulte (MSA) est une affection auto-inflammatoire systémique rare. La pathogénie
Accepté le 3 mai 2017 de cette maladie est complexe et reste largement incomprise, néanmoins de récentes avancées physio-
Disponible sur Internet le xxx pathologiques ont ouvert la voie à de nouvelles approches diagnostiques. En effet, le diagnostic de la
MSA reste parfois difficile à établir en raison notamment de la rareté de cette maladie mais également
Mots clés : de l’absence de signes cliniques (pics fébriles, arthralgies ou arthrites, éruption cutanée) et biologiques
Maladie de Still de l’adulte (syndrome inflammatoire biologique, hyperleucocytose ≥ 10,000 cellules/mm3 avec neutrophilie ≥ 80 %)
Biomarqueurs
spécifiques. Aucune de ces manifestations n’étant spécifique de la maladie, le diagnostic n’est retenu
Ferritine
Interleukine-18
qu’après élimination des diagnostics différentiels tels qu’une néoplasie, une maladie infectieuse ou une
Protéines S100 pathologie inflammatoire. Outre ces difficultés diagnostiques, d’autres problèmes se posent. La MSA est
Calprotectine très hétérogène en termes de présentation clinique, d’évolution et de sévérité. C’est pourquoi de nouveaux
marqueurs sont nécessaires pour évaluer : (i) l’activité de la maladie ; (ii) la sévérité de la maladie (par
l’identification des patients à risque de défaillance multiviscérale et de complications mettant en jeu le
pronostic vital, telles que le syndrome d’activation macrophagique) ; (iii) la forme évolutive de la maladie
(qui peut être monocyclique, intermittente ou chronique, accompagnée d’une inflammation systémique
ou d’une arthrite chronique érosive) ; (iv) et l’efficacité du traitement. L’identification de nouveaux
marqueurs n’est possible qu’à condition d’avoir une meilleure connaissance des mécanismes physio-
pathologiques impliqués dans la maladie. Après un aperçu des données physiopathologiques actuelles
de la MSA, cet article passe en revue les principaux marqueurs biologiques qui ont été proposés dans la
littérature au cours de ces dernières années.
© 2017 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française de Rhumatologie.

1. Introduction un défi diagnostique peuvent s’associer d’autres signes cliniques et biologiques [2,3]
(Annexe A, Tableau S1 ; voir le matériel complémentaire accompa-
La maladie de Still de l’adulte (MSA) est une affection auto- gnant la version en ligne de cet article). La vitesse de sédimentation
inflammatoire systémique rare décrite pour la première fois au (VS) et la protéine C-réactive (CRP) sont fréquemment augmentées
début des années 1970 [1]. Elle présente une symptomatologie en phase active (90 à 100 %). La combinaison d’une hyperferriti-
semblable à celle de la Forme systémique des arthrites juvéniles némie avec une fraction glycosylée ≤ 20 % constitue un des signes
idiopathiques (FS-AJI), identifiée un siècle plus tôt. Son incidence biologiques les plus évocateurs.
estimée varie entre 0,16 et 0,4 cas pour 100 000 selon les pays La prise en charge de la MSA se heurte à plusieurs obstacles. Pour
[2,3], avec une prévalence allant de 1 à 34 cas pour 1 million commencer, le diagnostic de la MSA reste difficile à poser du fait
d’habitants au Japon et en Europe. La MSA se définit typiquement de la rareté de cette maladie et de l’absence de signes cliniques ou
par l’association de 4 signes clinicobiologiques cardinaux : fièvre biologiques pathognomoniques. L’exclusion d’une infection, d’un
marquée, éruption cutanée évanescente maculopalpuleuse de cou- processus néoplasique ou de toute autre maladie inflammatoire
leur rose-saumon, arthralgies ou arthrites et hyperleucocytose est nécessaire avant de retenir ce diagnostic [2,4] (Tableau 1).
≥ 10,000/mm3 à polynucléaires neutrophiles [2]. À ces éléments L’errance diagnostique et thérapeutique est courante ; dans les cas
de patients ayant une fièvre d’origine inconnue, 90 % de ceux qui
avaient finalement été diagnostiqués MSA avaient également reçu
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2017.05.011. une antibiothérapie [5]. Le diagnostic de cette maladie est sou-
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence française de cet article mais la référence vent tardif : dans une récente série rétrospective de 57 patients,
anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. le délai moyen du diagnostic était de 4 mois [6]. Or, il a été démon-
∗ Auteur correspondant.
tré qu’un diagnostic précoce pouvait contribuer à améliorer le
Adresse e-mail : [email protected] (B. Fautrel).

https://doi.org/10.1016/j.rhum.2017.10.013
1169-8330/© 2017 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française de Rhumatologie.

REVRHU-4899; No. of Pages 11

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Tableau 1 Tableau 2
Principaux diagnostics différentiels de la maladie de Still de l’adulte (liste non Critères de classification pour la maladie de Still de l’adulte.
exhaustive).
Yamaguchi et al. [4] Fautrel et al. [8]
Maladies Tests diagnostiques utiles
Critères majeurs
Maladies infectieuses Fièvre ≥ 39 ◦ C pendant au moins Fièvre hectique ≥ 39 ◦ C
Bactériennes 1 semaine Arthralgies
Septicémies à pyogènes Hémocultures, PCT Arthralgies depuis au moins 2 semaines Érythème transitoire
Endocardites infectieuses Échographie cardiaque Éruption cutanée typique : Pharyngite
Infections des voies biliaires, du CT-scan maculopapuleuse, non prurigineuse, Polynucléaires neutrophiles ≥ 80 %
côlon ou urinaires occultes rose-saumon survenant pendant les pics Ferritine glycosylée ≤ 20 %
Tuberculose IGRAs, PCR, CT-scan fébriles
Brucellose, yersiniose. . . Sérologie, PCR Leukocytose ≥ 10,000/mm3 et
Infections virales polynucléaires neutrophiles ≥ 80 %
VIH, hépatite virale, Sérologie, PCR Critères mineurs
parvovirus B19, Herpès viridae, Pharyngite ou douleurs pharyngées Rash typique
rougeole, rubéole. . . Adénopathie et/ou splénomégalie Leukocytose ≥ 10,000/mm3
Infections parasitaires Perturbations du bilan biologique
Toxoplasmose, parasitoses Sérologie, PCR hépatique (aminotransférases)
abcédées Absence d’anticorps antinucléaires et de
Maladies néoplasiques facteur rhumatoïde
Maladies hématologiques Critères d’exclusion
Maladie de Hodgkin ou Biopsie des ganglions Infections, tout particulièrement les Aucun
lymphomes non Hodgkiniens lymphatiques sepsis et la mononucléose infectieuse
Analyse de moelle osseuse Affections malignes, tout
CT-scan particulièrement les lymphomes
PET/CT-scan Maladies systémiques, tout
Lymphadénopathie particulièrement la périartérite noueuse
angio-immunoblastique Diagnostic retenu si
Maladie de Castelman Au moins 5 critères, dont au moins Au moins 4 critères majeurs
Syndromes myéloprolifératifs 2 critères majeurs ou
Tumeurs solides et 3 critères majeurs et 2 mineurs
Rein, côlon, poumons. . . CT-scan, PET/CT-scan l’absence de tout critère d’exclusion
Syndromes paranéoplasiques
Les critères établis par M. Yamaguchi présentent une sensibilité plus élevée de 96,2 %
Maladies systémiques
et une spécificité de 92,1 %. Ce sont les critères les plus utilisés dans la littérature et les
Maladies auto-immunes
plus validés. Toutefois, ils se heurtent à la validation difficile des critères d’exclusion
Lupus érythémateux disséminé Auto-anticorps antinucléaires
tels que les néoplasies, les infections et les pathologies auto-immunes qui peuvent se
Polymyosite, dermatopolymyosite Idem, biopsie
confondre avec la MSA. À partir d’une analyse rétrospective de 72 patients atteints de
Polyarthrite rhumatoïde FR, ACPA
la MSA et de 130 sujets témoins, Fautrel et al. ont proposé de nouveaux critères avec
Périartérite noueuse ou autre ANCA, artériographie
une sensibilité de 80,6 % et une spécificité plus élevée de 98,5 %. Ces critères prennent
vascularite
en compte l’effondrement de la ferritine glycosylée mais ne font pas intervenir de
Maladies auto-inflammatoires
tels critères d’exclusion.
Arthrite post-streptococcique ASLO
Arthrite réactionnelle HLA B27, IRM
Syndromes auto-inflammatoires Histoire familiale
héréditaires mais des complications graves telles qu’un syndrome d’activation
Fièvre méditerranéenne familiale Analyse du gène de la FMF macrophagique (SAM) peuvent engager le pronostic vital des
Déficit en mévalonate kinase Acidurie mévalonique, analyse de patients. Les résultats spectaculaires obtenus avec les biothéra-
la kinase mévalonate pies ces dernières années ont nettement amélioré le pronostic
TRAPS Analyse du gène TNFRSF1A
Syndromes périodiques associés à Analyse du gène CIAS1 (NLRP3)
de la MSA, même si certains patients peuvent être réfractaires
la cryopyrine au traitement [7].
Autres C’est pourquoi l’identification de nouveaux biomarqueurs pour
Sarcoïdose ACE, biopsie (granulomatose) la MSA [12] est indispensable et ne peut être possible qu’à tra-
Dermatose neutrophilique, Biopsie. . .
vers une meilleure connaissance de la physiopathologie de cette
syndrome de Sweet
Hypersensibilité liée au traitement maladie. Cet article passe en revue les principaux biomarqueurs
ou autre pseudolymphome qui ont été proposés dans la littérature au cours de ces dernières
Syndrome de Schnitzler années.
Maladie de Kikichi-Fujimoto

Adaptée de [2,3].
2. Pathogénie : ce qui est déjà connu
PCT : procalcitonine ; CT : tomodensitométrie ; IGRA : test de détection de
l’interféron gamma ; PCR : réaction en chaîne par polymérase ; PET : tomographie
par émission de positons ; FR : facteur rhumatoïde ; ACPA : anticorps antiprotéines La physiopathologie de la MSA reste largement incomprise
citrullinées ; ANCA : anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; [2,3,9,10]. La MSA partage avec les maladies auto-inflammatoires
ASLO : anticorps antistreptolysine O ; HLA : antigènes des leucocytes humains ; plusieurs caractéristiques : les manifestations cliniques (fièvre,
FMF : fièvre méditerranéenne familiale ; TNFRS1A : membre de la superfamille des
atteinte cutanée, inflammation des séreuses et arthrites), la réponse
récepteurs au TNF alpha ; ACE : enzyme de conversion de l’angiotensine.
clinique aux inhibiteurs de l’interleukine (IL) (en particulier
l’IL-1) et surtout l’absence d’auto-anticorps et/ou de lympho-
pronostic [6,7]. Plusieurs critères de classification ont été pro- cytes T spécifiques d’auto-antigènes (ce qui rend l’hypothèse
posés pour aider à établir le diagnostic [4,8] (Tableau 2). La d’une affection auto-immune dans la MSA très improbable) [3,10].
MSA est une maladie extrêmement hétérogène, tant dans son Cependant, alors que la plupart des maladies auto-inflammatoires
expression clinique que dans son profil évolutif et sa sévérité, sont héréditaires et dues à des mutations d’un seul gène, la
ce qui suggère l’implication de plusieurs mécanismes physio- MSA n’est pas spécifique à une famille, un groupe ethnique ou
pathologiques [2,3]. Différents phénotypes ont été proposés, une zone géographique [2,3,13,14]. L’hypothèse d’une prédispo-
variant des formes systémiques aux formes articulaires chro- sition génétique a été évoquée par certains auteurs, mais les
niques [9–11]. L’évolution de la maladie est généralement favorable recherches de susceptibilité génétique, en particulier l’association
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Fig. 1. Modèle physiopathologique simplifié proposé pour la maladie de Still de l’adulte. Des signaux de danger (motifs moléculaires associés aux pathogènes ou aux
dommages–« pathogen-associated or damage-associated molecular patterns », PAMP ou DAMP) activent l’inflammasome dérégulé NLRP3, principalement dans les monocytes,
activant ainsi la caspase-1. À son tour, la caspase-1 clive la pro-IL-1 ␤ et la pro-IL-18 inactives en IL-1 ␤ et IL-18 matures qui sont les formes actives sécrétées. La liaison de
l’IL-1␤ et d’IL-18 à leurs récepteurs active le NF␬B, un facteur de transcription qui régule l’expression des gènes codants pour les cytokines pro-inflammatoires. Cela conduit à
une production marquée des cytokines pro-inflammatoires (IL-1␤, IL-6, IL-8, TNF-␣, IL-18, IFN-␥), responsables des principales caractéristiques cliniques et biologiques de la
maladie. Lorsqu’elle n’est pas contenue, l’activation macrophagique peut parfois conduire à une hémophagocytose incontrolée et un syndrome d’activation macrophagique
(SAM). Les neutrophiles et les monocytes expriment une quantité très importante de protéines S100. Les protéines S100A8 et S100A9 forment un hétérodimère que l’on
appelle « calprotectine » tandis que la protéine S100 A12 forme un homodimère. Ces protéines S100 (ou calgranulines) agissent à leur tour comme des DAMP ou « alarmines »
qui agissent comme substrat pour les récepteurs de l’immunité innée tels que le récepteur TLR-4 ou le récepteur des produits de glycation avancée (RAGE). Les voies de
signalisation du TLR et de RAGE dans les monocytes/macrophages activent NF␬B, contribuant à l’expression susmentionnée des cytokines pro-inflammatoires. VS : vitesse
de sédimentation ; CRP : C-réactive protéine ; FG : ferritine glycosylée.
Adapté de [2,3,10].

à certains antigènes HLA, sont restées peu contributives à ce signaux de danger (Danger-associated molecular pattern [DAMP], ou
jour [2,3]. Pathogen-associated molecular pattern [PAMP]) activent, principale-
Les concentrations sériques de la plupart des cytokines ment dans les macrophages, l’inflammasome NLRP3 dérégulé qui
pro-inflammatoires comme l’IL-1␤, l’IL-6, l’IL-18, le TNF-␣ et déclenche l’activation, la maturation et la sécrétion d’IL-1␤ et IL-18.
l’interféron (IFN)-␥, sont élevées au cours la MSA et semblent jouer Cette dernière induit la libération d’IFN-␥ par les lymphocytes T et
un rôle charnière, tout comme l’immunité innée [3,10] (Fig. 1). Des les cellules NK (natural killer), et favorise la polarisation Th1 des
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Fig. 2. Intérêt des biomarqueurs en contexte clinique : séquence clinique typique observée dans la maladie de Still de l’adulte (MAS) allant de l’apparition de la maladie
et le diagnostic à la rémission clinique, puis aux poussées. Les étapes spécifiques (« time points ») pour lesquelles il existe un besoin en biomarqueurs diagnostiques et
pronostiques sont indiquées. Les biomarqueurs diagnostiques sont indiqués comme suit : D1 distinguer la MSA des diagnostics différentiels (infections, néoplasies et autres
signes inflammatoires), D2 évolution de la maladie (systémique ou articulaire chronique). Les marqueurs pronostiques sont indiqués comme suit : P1 pronostic de l’activité
élevée de la maladie et des poussées, P2 évaluation de la sévérité et prédiction d’une évolution défavorable, P3 suivi du traitement et prédiction de la réponse thérapeutique.
Adapté de [16,17].

lymphocytes T CD4 qui renforce la stimulation de l’immunité cel- (Fig. 2) et doivent satisfaire au moins un (ou plus) des objectifs
lulaire [3,9]. suivants.
La maladie est également fortement associée au syndrome
d’activation macrophagique (SAM) et de nombreuses données
plaident en faveur d’une pathogénie partagée et d’un continuum 3.1. Diagnostic
entre ces deux entités [10,15]. De la même façon, l’idée selon
laquelle la MSA et la FS-AJI seraient une seule et même maladie 3.1.1. Diagnostic de la MSA
demeure controversée : en dépit de leurs nombreuses similitudes, Compte tenu des difficultés diagnostiques exposées dans
des différences significatives ont été rapportées en ce qui concerne l’introduction et des avantages d’un diagnostic précoce sur le pro-
notamment l’évolution de la maladie et les réponses au traitement nostic, l’identification de biomarqueurs extrêmement sensibles
[9]. Les différences observées, combinées à la grande hétérogénéité et spécifiques permet d’éliminer les nombreux diagnostics diffé-
clinique de la MSA, plaident en faveur de mécanismes pathogé- rentiels et d’éviter la mise en place de traitements inappropriés
niques sous-jacents bien distincts [9]. (exemple : antibiotiques).

3.1.2. Évolution de la maladie

3. Caractéristiques attendues des biomarqueurs dans la On distingue classiquement trois grandes formes évolutives de
MSA la MSA, individualisées en fonction de l’évolution des symptômes
dans le temps : la forme monocyclique, la forme polycyclique
Deux sous-ensembles de marqueurs ont été rapportés : outre (intermittente) et la forme chronique (Fig. 3) [2].
l’hyperleucocytose et l’élévation de la VS ou de la CRP qui sont Compte tenu des nouveaux éléments relatifs à la pathogénie et
des marqueurs non-spécifiques de l’inflammation, simples consé- au traitement de la MSA, cette classification historique semble tou-
quences du processus pathogénique et, par conséquent, appelés tefois dépassée. C’est pourquoi de nombreux auteurs ont désormais
marqueurs « proxy » (ou « descriptifs »), il existe des marqueurs adopté une nouvelle classification dichotomique qui distingue deux
« mécanistiques » qui sont directement impliqués dans le méca- phénotypes évolutifs de la MSA, selon l’évolution clinique domi-
nisme physiopathologique [16]. Ainsi, la mesure d’un biomarqueur nante (Fig. 3) : une forme systémique incluant les patients ayant des
« mécanistique » permet de quantifier le processus pathologique manifestations systémiques au premier plan (fièvre élevée et érup-
par la mise en place de seuils [17]. tion cutanée) et plus à risque de complications graves (défaillance
Pour qu’un marqueur soit considéré comme pertinent dans multiviscérale et SAM) et une forme affectant les patients qui
la MSA, il doit remplir les critères SMART, c’est-à-dire être ont une atteinte articulaire prédominante [9,10,12,18]. Les fac-
Sensible et spécifique, mesurable (avec un haut degré de teurs prédictifs de l’évolution vers une forme ou une autre de la
précision), accessible, réactif et reproductible dans un temps maladie ont été identifiés : la fièvre élevée (> 39 ◦ C), l’atteinte hépa-
défini [16]. tique, la thrombopénie, l’élévation de la CRP et l’hyperferritinémie
Les biomarqueurs, proxy ou mécanistiques, sont devenus semblent associées à la forme systémique, tandis que le sexe
des outils incontournables dans différents contextes cliniques féminin, l’arthrite proximale au début de la maladie et la
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Fig. 3. Représentation des différents schémas d’évolution de la MSA. On distingue classiquement trois grandes formes évolutives de la MSA, individualisées en fonction de
l’évolution des symptômes dans le temps [2]. La forme monocyclique, retrouvée chez 19 à 44 % des patients, est une forme systémique de MSA, d’une durée généralement
limitée. Elle se résume à une seule poussée systémique, la rémission étant obtenue après un délai d’environ quelques semaines à quelques mois. La forme polycylique
(intermittente), retrouvée chez 10 à 41 % des patients, évolue par poussées articulaires et/ou systémiques, espacées par des périodes de rémission, dont la durée peut varier
de quelques semaines à quelques années. La forme chronique (35–67 %), quant à elle, est plus fréquemment articulaire que systémique et dans un tiers des cas se complique de
destructions articulaires [2]. À la lumière des données récentes sur la physiopathologie de la MSA, de nombreux auteurs ont adopté une nouvelle classification dichotomique
qui distingue deux phénotypes évolutifs de la MSA en fonction de l’évolution clinique dominante (Fig. 3) : une forme systémique incluant les patients avec manifestations
systémiques au premier plan (fièvre élevée et éruption cutanée) et plus à risque de développer des complications graves (défaillance multiviscérale et SAM) et une forme
articulaire intéressant les patients ayant une atteinte articulaire prédominante.

corticodépendance sont des facteurs prédictifs de l’évolution arti- raison des risques accrus de résistance au traitement au cours de
culaire chronique de la maladie [9–12,18,19]. la maladie : éruption cutanée, polyarthrite, arthrites des articula-
tions proximales (hanches et épaules), pleurésie, pneumopathie
3.2. Évaluation de l’activité de la maladie et identification des interstitielle, hyperferritinémie et fièvre persistante après 3 jours
poussées de corticothérapie systémique [6,23]. Plus récemment, une étude
de cohorte rétrospective a montré que le « score systémique » de
En 1991, Pouchot et al. ont élaboré un ensemble de 12 items Pouchot permettait de prédire l’évolution défavorable dans la MSA :
regroupant les principaux signes et symptômes de la maladie un score ≥ 7 et la présence de complications (SAM, insuffisance
susceptibles d’en refléter l’activité [20]. Un score total allant de rénale ou myocardite) au moment du diagnostic sont associés à
0 à 12 peut être calculé en assignant 1 point à chacun des la mortalité [24].
items suivants : fièvre, éruption cutanée évanescente, pleuré- Le SAM est la première complication mettant en jeu le pronostic
sie, pneumopathie, péricardite, hépatomégalie ou perturbations vital, avec un taux de mortalité variant de 10 à 22 % [23]. Il doit être
du bilan hépatique, splénomégalie, adénopathies, hyperleucocy- évoqué en présence d’une fièvre élevée, d’une lymphadénopathie,
tose > 15,000/mm3 , douleurs pharyngées, myalgies et douleurs d’une hépatomégalie, d’une pancytopénie, d’une hyperferritiné-
abdominales. Ce score a été ultérieurement amélioré par Rau mie, d’une hypertriglicéridémie, d’une augmentation des enzymes
et al. qui ont remplacé les items « splénomégalie » et « dou- hépatiques mais avec une VS normale [2,3]. Cependant, en raison
leurs abdominales » par « ferritinémie ≥ 3000 ␮g/L » et « arthrites » du caractère hétérogène des critères pronostiques identifiés dans
[21]. Plus récemment, un nouveau score, l’« Auto-inflammatory les différentes études rétrospectives, il reste difficile de définir les
disease activity index » (AIDAI, indice d’activité des maladies auto- facteurs prédictifs de l’évolution de la MSA [3,6].
inflammatoires) a été validé avec pour objectif d’évaluer l’activité
des quatre principales fièvres récurrentes héréditaires [22]. Ce 3.4. Prédiction de la réponse thérapeutique et suivi du traitement
score semble particulièrement intéressant mais n’a pas encore été
évalué dans la MSA. L’identification des différents phénotypes de la maladie pour-
En raison de l’évolution potentiellement polycyclique de la rait avoir un impact direct sur la prise en charge du patient,
maladie, l’identification de marqueurs prédictifs d’une éventuelle puisqu’il existe des variabilités de réponse aux traitements entre
poussée apparaît nécessaire (Fig. 2). les formes systémiques et les formes articulaires chroniques
[3,7,9,10,12]. Les formes systémiques affichent généralement une
3.3. Évaluation de la sévérité de la maladie bonne réponse aux inhibiteurs de l’IL-1␤ (IL-1Ra, « IL-1␤ receptor
antagonists »), dont l’efficacité est plus limitée dans les formes arti-
Si l’évolution est le plus souvent favorable, dans de rares cas le culaires [3,25]. Le tocilizumab, inhibiteur du récepteur de l’IL-6, a
pronostic vital peut être engagé par la survenue de complications prouvé son efficacité dans les formes systémiques et articulaires
graves [3,6] (Annexe A, Tableau S1). Plusieurs facteurs prédictifs [3,9].
de mauvais pronostic ont été mis en évidence et doivent aler- L’identification de biomarqueurs « dynamiques » de l’activité
ter le corps médical sur une possible évolution défavorable, en permet également de prédire l’évolution ultime de la maladie, en
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détectant les modifications précoces qui interviennent dans les généralement 20 à 50 % ; cet effondrement est lié à la saturation des
processus biologiques associés à la maladie [16,17]. L’étude des mécanismes de glycosylation provoquée par l’hyperferritinémie,
biomarqueurs dynamiques permettrait ainsi d’orienter le médecin bien que ce processus ne soit pas pleinement compris [2]. Cepen-
vers l’instauration ou l’intensification d’un traitement dans le cas dant, au cours de la MSA, la FG est assez faible, ≤ 20 %, ce qui
d’une activité accrue de la maladie ou d’une rechute (Fig. 2) ; et à témoigne d’un phénomène plus spécifique. Une étude plus appro-
l’inverse, d’interrompre le traitement lorsque la réponse thérapeu- fondie a révélé que le dosage de la FG permettait d’obtenir une
tique est jugée insuffisante [16,17]. sensibilité et une spécificité de respectivement 79,5 % et 66,4 %
pour le diagnostic de la MSA [28]. Lorsque l’hyperferritinémie est
4. Mise à jour des biomarqueurs de la MSA associée à une FG ≤ 20 %, elle affiche une sensibilité et une spécifi-
cité de respectivement 70,5 % et 83,2 %. Cette spécificité augmente
De nombreux efforts ont été réalisés ces dernières années pour à 92,9 % lorsque les taux de ferritinémie sont cinq fois supérieurs à
identifier des biomarqueurs sérologiques de la MSA. Les principaux la normale [28]. À noter que les taux sériques de ferritine fluctuent
marqueurs identifiés à ce jour sont détaillés dans le Tableau 3. en fonction de l’inflammation systémique et peuvent ainsi servir
de marqueur d’activité de la MSA [2,3] ; Vignes et al. ont mon-
4.1. CRP et sérum amyloïde A protéine (SAA) tré, dans une étude portant sur 14 patients, que l’effondrement
de la FG pouvait persister plusieurs semaines à plusieurs mois
La CRP et la SAA sont toutes deux des biomarqueurs proxy non après la rémission [33]. Cette donnée n’a toutefois pas été confir-
spécifiques dont la concentration sérique augmente au cours du mée [6]. Comme mentionné précédemment, les faibles taux de
processus inflammatoire. La CRP n’est pas discriminatoire pour le FG ne sont pas totalement spécifiques de la MSA puisqu’ils ont
diagnostic de MSA mais peut s’avérer utile lorsqu’il s’agit d’évaluer aussi été mis en évidence à l’occasion d’autres processus inflam-
l’activité de la maladie et l’efficacité du traitement. matoires tels que les infections systémiques sévères (sepsis ou
Il n’existe, à notre connaissance, aucune publication récente hépatites virales) [28]. Par ailleurs, on retrouve également un
ayant étudié la SAA en tant que biomarqueur diagnostique ou pro- taux de FG ≤ 20 % au cours des syndromes hémophagocytaires,
nostique. La SAA a toutefois été corrélée à l’activité de la maladie qu’ils soient d’origine infectieuse, néoplasique ou inflammatoire
et doit être régulièrement mesurée dans certaines formes inter- [2].
mittentes ou chroniques, le processus inflammatoire incontrôlé C’est la raison pour laquelle la FG peut être considérée comme
pouvant être à l’origine de dépôts amyloïdes dans les tissus et donc un biomarqueur (possiblement mécanistique) intéressant pour le
d’une amylose AA. diagnostic et l’activité de la maladie, et pour en évaluer la sévérité
(la MSA pouvant se compliquer d’un SAM) (Tableau 3).
4.2. Ferritine et ferritine glycosylée
4.3. Cytokines
L’élévation de la ferritinémie a longtemps été considérée comme
suggestive du diagnostic de MSA [2,26], les taux de ferritine sérique
À l’exception de l’IL-18, l’exploration du profil cytokinique au
lors des poussées de la maladie étant souvent supérieurs à ce qui
cours de la MSA présente un intérêt limité en pratique clinique
est observé dans d’autres maladies auto-immunes, inflammatoires,
pour le diagnostic différentiel [21].
infectieuses ou néoplasiques [26–28]. Habituellement, un taux cinq
fois plus élevé que la valeur normale (1000 ␮g/L) est évocateur du
diagnostic de MSA avec une sensibilité de 40,8 % et une spécificité 4.3.1. IL-18
de 80 % [28]. Toutefois, d’après certaines études, l’hyperferritinémie La cytokine la plus intéressante est l’IL-18, dont les taux
n’a qu’une faible valeur prédictive en faveur du diagnostic de MSA sériques sont particulièrement augmentés au cours de la MSA [34],
en l’absence de contexte clinique évocateur, quel que soit le seuil comparativement à d’autres pathologies inflammatoires telles que
utilisé [28,29]. Le taux sérique de ferritine est non seulement un la polyarthrite rhumatoïde (PR), la pseudopolyarthrite rhizomé-
marqueur d’activité de la MSA mais également de sévérité, indé- lique (PPR) et le sepsis [34–36]. D’après Priori et al., un seuil de
pendamment du phénotype de la maladie [2,3,12]. L’intérêt de la 148,9 pg/mL permet de distinguer une MSA active d’un sepsis avec
ferritinémie comme élément prédictif de l’évolution de la MSA doit une sensibilité de 88 % et une spécificité de 78 % [37], tandis
cependant être clarifié. Alors qu’Ichida et al. ont retrouvé une asso- que Kim et al. retrouvent une sensibilité et une spécificité supé-
ciation entre l’hyperferritinémie et les formes systémiques de la rieures (de respectivement 91,7 % et 99,1 %) pour le diagnostic de
MSA [18], Colina et al. ont rapporté une forte corrélation entre la la MSA lorsque le seuil est fixé à 366,1 pg/mL [38]. Les concentra-
ferritinémie et les formes articulaires de la maladie, en démontrant tions sériques d’IL-18 sont augmentées au cours de la MSA, tout
que la persistance d’une ferritinémie élevée après un traitement comme sa production au niveau de certains tissus cibles de la mala-
approprié pouvait être prédictive d’une évolution articulaire chro- die comme la synoviale [39], les ganglions lymphatiques [40] et le
nique [30]. foie [41].
C’est pourquoi la ferritine est un marqueur diagnostique, pro- Outre son rôle de biomarqueur diagnostique, l’IL-18 pourrait
nostique, d’activité et d’efficacité thérapeutique qui conserve tout également être un indicateur de sévérité de la maladie [42], son
son intérêt dans la MSA (Tableau 3). La ferritine est généralement taux ayant été corrélé à l’activité de la maladie, l’hépatite, la
considérée comme un proxy, l’hyperferritinémie étant un indi- ferritinémie et la corticodépendance [10,34,42,43]. De plus, une
cateur d’activation macrophagique. Néanmoins, d’après certains association entre la MSA et le polymorphisme du gène de l’IL-18 a
auteurs, la ferritine serait un biomarqueur mécanistique de la MSA été décrite, soulignant le rôle spécifique de cette cytokine dans la
en raison de son rôle pro-inflammatoire contribuant à la « tem- maladie [44].
pête cytokinique » [31]. Cette hypothèse nécessite toutefois d’être Les concentrations sériques d’IL-18 issue de l’activation
confirmée. macrophagique semblent significativement plus élevées dans les
Outre la ferritine totale sérique, la ferritine glycosylée (FG, iso- formes systémiques de la maladie (comparativement aux formes
forme de la ferritine) a été proposée plus récemment comme un articulaires chroniques) [11,18]. Cette cytokine est également
des critères majeurs pour le diagnostic de la MSA [2,28,32]. La FG caractéristique du SAM et son rôle spécifique dans la pathogénie
représente normalement plus de 50 % de la ferritine totale sérique. de ces deux maladies semble incontestable [45]. Il reste à déter-
Au cours de l’inflammation, cette fraction diminue pour atteindre miner si l’IL-18 constitue un marqueur efficace de rémission et de
 G Model
Tableau 3
Biomarqueurs sériques les plus pertinents identifiés à ce jour dans les cohortes de la MSA et leur possible utilisation [12,17].

Utilisation possible

Biomarqueur Propriétés (proxy/ Diagnostica Evolutionb (Fs, Fa) Évaluation de l’activité Évaluation de la Suivi (diminution Réf.
mécanistique) de la maladie sévérité de la maladie après traitement)
(complications
pouvant engager le
pronostic vital)

CRP P – – + – + –
SAA P NE NE NE + NE –
Facteur prédictif

ARTICLE IN PRESS
S. Mitrovic, B. Fautrel / Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx
d’amylose AA
Ferritine (M?) + ± + + + [26–31]
Se 40,8 % et Spe 80 % si ≥ 5 N Des concentrations élevées
(≥ 1000 ␮g/L) semblent associées à la Fsc
Ferritine glycosylée (FG) M? + NE – + – [26–33]
Se 79,5 % et Spe 66,4 % si FG ≤ 20 % associée au
FG ≤ 20 % SAMd
Association ferritine et FG P + – – – – [26–33]
Se 70,5 % et Spe 83,2 %
(Spe 92,9 % si ferritine > 5 N)
Interleukine-18 M + + + + NE [34–45]
Seuil permettant de Des concentrations élevées Des concentrations
différencier du sepsis : sont associées à la Fs élevées sont associées
148,9 pg/mL = Se 88 %, Spe 78 % au SAM, à l’hépatite et
366,1 pg/mL = Se 91,7 %, Spe la corticodépendance
99,1 %
Interleukine-1␤ M –e ± + ± NE [21,35,36]
Des concentrations élevées
semblent associées à la Fs
Interleukine-6 M –e ± + ± NE [35,36]
Des concentrations élevées Des concentrations
semblent associées à la Fa élevées sont associées
au SAM
TNF-␣ M –e – – – NE [35,36]
Calprotectine (protéines M ±f NE + NE + [38,47,48]
S100A8/A9)
Protéine S100A12 M ±g NE + NE ±g [49–51]
Procalcitonine M – NE NE NE NE [52]
AGEs et sRAGE M ± + + NE + [53]
Taux sériques d’AGEs plus
élevés dans les formes
polycycliques ou articulaires
chroniques (comparativement
aux formes monocycliques)

7
 8

G Model
Tableau 3 (Suite)

Utilisation possible

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S. Mitrovic, B. Fautrel / Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx
Biomarqueur Propriétés (proxy/ Diagnostica Evolutionb (Fs, Évaluation de l’activité Évaluation de la Suivi (diminution Réf.
mécanistique) Fa) de la maladie sévérité de la maladie après traitement)
(complications
pouvant engager le
pronostic vital)

CXCL10 M + NE + NE NE [54]
CXCL13 M + NE + NE NE [54]
sCD163 M ± NE NE NE NE [56,57]
MIF M + NE + NE NE [58]
ICAM1 M ± NE + NE NE [59]

Fs : forme systémique ; Fa : forme articulaire ; CRP : protéine C-reactive ; SAA : protéine amyloïde A sérique ; AA amylose : amyloid A amyloidosis ; SAM : syndrome d’activation macrophagique ; TNF-␣ : facteur de nécrose
tumorale-␣ ; MIF : facteur d’inhibition de la migration des macrophages ; ICAM1 : molécule d’adhésion intracellulaire ICAM-1 ; AGE : produits de glycation avancée ; sRAGE : récepteur soluble de AGE ; + : oui ; − : non ; ± :
testé, mais résultats contradictoires : nécessite des études supplémentaires afin de parvenir à un avis concluant ; NE : non évalué à ce jour. Les marqueurs « proxy » sont la conséquence du processus pathogénique tandis que les
marqueurs « mécanistiques » sont directement impliqués dans le mécanisme pathogénique.
a
Un bon marqueur diagnostique permet d’éliminer les diagnostics différentiels (infection, néoplasie et autres maladies inflammatoires).
b
L’identification de la forme évolutive de la maladie pourrait permettre d’orienter la stratégie thérapeutique.
c
On retrouve une élévation significativement plus marquée de la ferritine dans les formes systémiques [18], mais la persistance d’une ferritinémie élevée après un traitement approprié peut être prédictive d’évolution articulaire
chronique [30].
d
Que le SAM soit lié à la MSA ou qu’il soit d’origine infectieuse, néoplasique ou inflammatoire.
e
Des concentrations sériques élevées d’IL-1␤, d’IL-6 et de TNF-␣ ont été retrouvées au cours de la MSA, mais le profil cytokinique n’étant pas spécifique, il ne permet pas de différencier la MSA d’un sepsis.
f
Le dosage de la calprotectine aide à exclure une polyarthrite rhumatoïde mais de plus amples études seront nécessaires pour valider cette protéine comme marqueur diagnostique en raison de l’absence de différences
statistiques entre les patients atteints de la MSA et ceux avec sepsis, possiblement à cause de la petite taille de l’échantillon étudié [25].
g
S100A12 s’est avéré être un biomarqueur diagnostique et de suivi efficace dans l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) mais devra faire l’objet d’études supplémentaires pour être validé dans la MSA.
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suivi, des résultats contradictoires sur la diminution de ses taux ou d’arthrite inflammatoire [46]. Les protéines S100 pourraient
après le traitement ayant été rapportés [38,43]. être impliquées dans la pathogénie de la MSA et de la FS-AJI
C’est pourquoi, malgré l’absence de dosage réalisé en routine, (Fig. 1) mais également de nombreux autres syndromes auto-
l’IL-18 pourrait être un biomarqueur mécanistique d’intérêt pour inflammatoires comme la fièvre familiale méditerranéenne ou les
le diagnostic, l’activité, la prédiction du phénotype et le pronostic maladies inflammatoires de l’intestin. Un dérèglement des voies de
de la maladie (Tableau 3). sécrétion alternatives pourrait être impliqué dans la pathogénèse
de ces maladies et conduire à une hypersécrétion des calgranulines
4.3.2. IL-1ˇ [12,46].
L’IL-1␤ est un biomarqueur mécanistique dont les taux sériques Des concentrations sériques significativement plus élevées de
sont augmentés au cours de la MSA mais qui s’avère peu spécifique calprotectine ont été retrouvées chez les patients porteurs d’une
pour le diagnostic de la MSA puisqu’il ne permet pas de la différen- MSA comparativement aux patients atteints de PR ou les témoins
cier d’un sepsis [21,35]. Les concentrations sériques d’IL-1␤ sont sains [38,47,48]. La concentration des protéines S100A8/A9 est
corrélées à l’activité de la maladie [21] (Tableau 3). corrélée à l’activité et la sévérité de la maladie [38,47,48]. Une cor-
rélation positive a été retrouvée avec les taux de leucocytes, la VS,
4.3.3. IL-6 la CRP, la ferritine, le TNF-␣, l’IL-1␤ et les scores des maladies systé-
L’IL-6 est un biomarqueur mécanistique dont les taux sériques miques [38,47,48]. On observe une diminution des concentrations
sont augmentés au cours de la MSA mais qui manque de spéci- de calprotectine chez les patients traités, après la rémission [47].
ficité pour le diagnostic de la MSA puisqu’il ne permet pas de la À noter qu’on retrouve également des concentrations importantes
différencier d’un sepsis [21]. Les concentrations sériques d’IL-6, de calprotectine dans le sérum des patients atteints de sepsis mais
contrairement à celles du TNF-␣, ont été corrélées à l’activité de d’après une étude, ces concentrations ne permettent pas de dif-
la maladie [35,36] (Tableau 3). férencier l’origine microbienne ou intrinsèque de l’inflammation
dans la MSA, des résultats qu’il convient d’interpréter avec pru-
4.3.4. Les cytokines, facteurs prédictifs de la réponse dence en raison de la petite taille de l’échantillon [21].
thérapeutique La protéine S100A12 s’avère être un marqueur intéressant pour
D’après les données de la littérature, plusieurs profils cyto- différencier la FS-AJI des autres causes de fièvre d’origine inconnue
kiniques peuvent être à l’origine des différentes manifestations [49] et pour le contrôle de l’activité de la maladie et la réponse
cliniques de la maladie, les formes systémiques étant caractérisées aux traitements dans les formes juvéniles [50]. Dans la MSA, une
par une concentration plus élevée d’IL-18 et d’IL-1␤ [9], tandis que corrélation avec l’activité de la maladie, les marqueurs sérologiques
des concentrations sériques d’IL-6 plus marquées ont été retrou- (VS, CRP, ferritinémie) et le score systémique a été décrite [51].
vées dans les formes articulaires [11]. Des résultats similaires ont
été rapportés au cours de la FS-AJI, dans une cohorte comparant 4.5. Autres biomarqueurs potentiels
33 cas de MSA et 77 cas de FS-AJI [11].
Comme rapporté à la Section 3.4, les différentes formes de 4.5.1. Procalcitonine
la MSA ne répondent pas de manière identique aux traitements L’intérêt de la procalcitonine (PCT) utilisée comme biomarqueur
[7,9,10,25]. Toutefois, le dosage des cytokines n’est actuellement pour le diagnostic différentiel de la MSA chez les patients qui
pas réalisé en routine et ne permet donc pas d’orienter la prise présentent un état fébrile n’a pas été démontré. En effet, une sur-
en charge thérapeutique individuelle des patients. Ces dosages expression de cette molécule peut être détectée même en l’absence
devront être validés par d’autres études prospectives comparant d’infection chez les patients atteints de la MSA. Alors qu’une valeur
les formes systémiques et articulaires de la MSA, afin d’aider au seuil de PCT de 0,05 ng/mL est considérée comme discriminante
suivi de la maladie [10]. De plus, ces différents profils cytokiniques pour confirmer ou infirmer une infection, Scirè et al. ont mon-
n’ont pas été clairement établis. À titre d’exemple, des concen- tré que dans 80 % des cas de MSA, les concentrations sériques de
trations sériques d’IL-6 plus élevées ont été retrouvées chez les PCT étaient supérieures à la valeur normale, même en l’absence
patients souffrant d’arthrites [11], mais cette cytokine a également d’infection (valeur moyenne de 19,6 ng/mL) [52].
été associée aux manifestations systémiques sévères telles que le
SAM [10]. 4.5.2. AGEs et RAGE
Les résultats d’un nombre croissant de travaux sont en faveur
4.4. Protéines S100 A8/A9 et A12 du rôle pathogène des produits de glycation avancée (« advanced
glycation end products » [AGE]) et de leur récepteur (RAGE) dans
Les protéines S100 constituent la plus importante sous-famille l’inflammation. Les taux sériques d’AGE sont significativement plus
des protéines liant le calcium. Les plus connues sont les « cal- élevés (et à l’inverse, ceux des RAGE solubles significativement plus
granulines » : les calgranulines A (S100A8), B (S100A9) et C bas) dans la MSA active et le lupus érythémateux systémique actif
(S100A12). Les protéines S100A8 et A9 forment un hétérodimère comparativement à ceux retrouvés chez les témoins sains [53]. Les
appelé « calprotectine » tandis que la protéine S100 A12 forme un taux d’AGE sont positivement (et à l’inverse, les taux plasmatiques
homodimère [46]. Les calgranulines sont sécrétées par les pha- de RAGE sont négativement) corrélés avec les scores d’activité de
gocytes activés, en particulier les granulocytes mais également la MSA, la ferritinémie et la CRP [53]. Par comparaison aux formes
les monocytes et les macrophages. Elles font partie des princi- monocycliques de la MSA, des taux sériques d’AGE significative-
paux médiateurs pro-inflammatoires de la réponse immunitaire via ment plus élevés ont été observés dans les formes polycycliques ou
l’activation du récepteur toll-like (TLR)-4 (Fig. 1) [46]. Les calgra- articulaires chroniques de la MSA.
nulines exercent plusieurs fonctions extracellulaires comme une
activité chimiotactique pour les neutrophiles, les monocytes ou 4.5.3. CXCL10 et CXCL13
les mastocytes, le déclenchement de la prolifération cellulaire et la La chimiokine CXCL10 est produite en réponse à l’IFN-␥. La chi-
production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-␣ et miokine CXCL13 est produite de façon constitutive dans les organes
l’IL-1␤, l’activation de l’endothélium microvasculaire, la régulation lymphoïdes secondaires et son expression est régulée à la hausse
à la hausse des facteurs thrombogéniques et l’augmentation de la par le TNF-␣, via la stimulation des lymphocytes T. CXCL10 et
perméabilité jonctionnelle [46]. De fortes concentrations de calgra- CXCL13 ont été trouvées à des taux significativement plus élevés
nulines ont été observées chez les patients souffrant de vascularite chez les malades atteints de la MSA en comparaison avec des sujets
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10 S. Mitrovic, B. Fautrel / Revue du rhumatisme xxx (2017) xxx–xxx

atteints de PR ou des témoins sains et sont corrélées avec l’activité [7] Kim HA, Sung JM, Suh CH. Therapeutic responses and prognosis in adult-onset
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SAM) [12,56], mais également au cours du sepsis ou des patholo- [12] Colafrancesco S, Priori R, Valesini G. Presentation and diagnosis of adult-onset
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