BIOTHERAPIES

IMMUNO-MODULATRICES

Pr O.ATOUF
UPR d'immunologie - Faculté de médecine et de pharmacie Université
Mohammed V Souissi Rabat

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 Plan

Introduction
Nomenclature et évolution des Ac Monoclonaux
Inhibiteurs des LB
Inhibiteurs des LT
Inhibiteurs des LB et LT
Inhibiteurs de la costimulation
Modulateurs du réseau cytokinique
Inhibiteurs du complément
Inhibiteurs du recrutement des cellules inflammatoires

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 Introduction

Biothérapies immuno-modulatrices peuvent avoir

2 effets:

Effet immunosuppresseur qui diminue la RI

Effet immunostimulant, qui augmente la RI

LB, LT,
Molécules de costimulation Cibles
Système du complément
Cytokines, Chimiokines
Molécules d’adhésion

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 Introduction
Principales biothérapies immuno-modulatrices :

Anticorps monoclonaux (AcMn):

- Population homogène d ’Ig (anticorps ) d ’un « seul et
unique » clone de LB
- Avantage : Spécificité, Affinité

Protéines de fusion:

Récepteur d’intérêt + Fragment Fc des Igs humaines

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 Nomenclature et évolution des Ac Monoclonaux

Ac Mn : production in vitro par un clone unique de LB de grandes

quantités d’Ac identiques
hybridation des LB + Cellules de myélome
Hybridomes: plasmocytes immortalisés

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 Nomenclature et évolution des Ac Monoclonaux
Domaines variables murins
CDR murines

Domaines constants humains

Anticorps murins Chimériques Humanisés Humains
1975 1984 1988-1991 1994-1999

Moins
Immunogène Humanisation immunogène

murins
Humains

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Nomenclature et évolution des Ac Monoclonaux
Nomenclature et évolution des Ac Monoclonaux

Nomenclature est fondée sur la dénomination commune

internationale (DCI):

1ère syllabe donnée, par l’industrie pharmaceutique de

façon à composer un nom unique pour l’Ac

2ème syllabe indique la cible de l’Ac:

«vir » : viral «mar» : mammaire

«bac» : bactérien «got» : testicule
«lim» : système immunitaire «gov» : ovaire
«les» : lésions infectieuses «pro» : prostate
«cir» : système circulatoire «col» : colon
«mel» : mélanome «tum» : autres cancers
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Nomenclature et évolution des Ac Monoclonaux

3ème syllabe est relative à l’origine de l’AcMn :

« o » Ac est murin (mouse)

« xi» Ac est chimérique
« zu» Ac est humanisé
« u » Ac est humain (human)

Dernière syllabe se termine par le suffixe

« mab » : monoclonal antibody

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 Exemples:

Ipilimumab monoclonal antibody

Première syllabe origine:Human

Cible : Système immunitaire

Rituximab monoclonal antibody

Première syllabe origine: Chimerique

Cible : tumeur

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 Modes d’action des AcM

Inhibition de l’activation de récepteurs

Apoptose
Cytotoxicité ciblé
par immunoconjugué Cellule
(drogue, radionucléide) cible

Cytotoxicité/phagocytose

FCγIIIa

CAM
C1q

C3b
RC3b
Cytotoxicité complément dépendante
(CDC) Cytotoxicité cellulaire dépendante d’Ac
(ADCC)

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 Modes d’action des AcM

- Inhibition de l’activation de récepteurs

- Activation du complément par la voie classique
- Cytotoxicité dependante des anticorps
- Phagocytose dependante des anticorps
- Induction de l’apostose

l’ADCC, la phagocytose et la CDC: fonctions effectrices des

anticorps d’isotype IgG1 et IgG3

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 Inhibiteurs des LB

Cible: lymphocyte B

BAFF
BAFF-R Belimumab
Lymphocytes B

Rituximab:
CD22 CD20 Chimérique
Epratuzumab
humanisé 13
 Inhibiteurs des LB

Anti CD20
CD20: molécule exprimée spécifiquement par LB matures
Anti-CD20 entraîne une déplétion profonde de LB
- Rituximab : Ac Mn chimérique
- Ocrelizumab : Ac Mn humanisé
- Ofatumumab : humain
Indications :
maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, Lupus……),
Lymphome B, leucémie lymphoïde chronique

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 Inhibiteurs des LB

Anti CD22

CD22 : est restreint au LB mature, absent sur Plasmocyte

rôle dans le développement et survie des LB

AcMn : Epratuzumab
Indications : Lymphome B, Lupus, Syndrome de Sjögren

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 Inhibiteurs des LB

Inhibiteurs de BAFF
BAFF (B cell-Activating Factor)
= système d’activation spécifique des LB

Blocage de BAFF entraîne un arrêt de l’activation des lymphocytes B

Belimumab : anti-BAFF

Indication: Lupus, Polyarthrite rhumatoide

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 Inhibiteurs des LT

Cibles: lymphocytes T
TCR

CD3

LT

IFN-γ
Th1 TCD8 Cytotoxicité
+

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 Inhibiteurs des LT

Inhibiteurs du CD3 (signal 1)

CD3 assure la transduction du signal d’activation du LT
Anti-CD3 bloque cette activation
Muromonab ,Visilizumab
Indication: Maladies inflammatoires chroniques intestinales et rejet
aigu d’allogreffe

Inhibiteur du CD25 ( signal 3)

CD25 : chaine alpha récepteur de l’IL-2
anti-CD25 inhibent la prolifération des LT
Daclizumab, Basiliximab
Indication: rejet aigu d’allogreffe

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 Inhibiteurs des LT et LB

Cibles:lymphocytes T et B

CD52 est exprimée sur des populations cellulaires très diverses

B, T, monocytes, macrophage et granulocyte

anti CD52 une déplétion massive et prolongée des B et T

sanguins par activation du complément, ADCC

Alemtuzumab : Anti-CD52

Indication: LLC B et Vascularites

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 Inhibiteurs de la costimulation

-Signal 2: interaction, CPA-LTH, fait intervenir des molécules de

costimulation B7 ayant pour ligand CD28
Activation du LTH

- La molécule CTLA4 entre en compétition avec la molécule CD28

et elle se lie avec la molécule B7 un effet inhibiteur du signal 2
Inhibition de l’activation du LTH

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CTLA-4: Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4
 Inhibiteurs de la costimulation

Ac Mn : inhibiteurs de B7-CTLA-4
Activation LT
- Ipilimumab: anti-CTLA4
Indication: mélanome avancé ou métastatique

Protéines de fusion : inhibiteurs de B7-CD28

Inhibition de l’activation des LT
CTLA4-Ig = formées du CTLA4 et du fragment Fc d’1Ig
- Abatacept : PR, AJI (arthrite juvénile idiopathique)
- Belatacept : PR, diabète de type I
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 Modulateurs du réseau cytokinique

Cibles: cytokines

Cytokines = médiateurs intercellulaires du SI

La modulation de ces molécules = approche thérapeutique
Les inhibiteurs de cytokines bloquent l’effet des cytokines:
soit en se liant à leur récepteur
soit en capturant leur forme active soluble dans le plasma

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 Modulateurs du réseau cytokinique

1- Inhibiteurs du TNFα

TNFα : cytokine pro-inflammatoire

Ac Mn anti-TNFα : Infliximab, Adalimumab
protéine de fusion : Etanercept
( Fc d’1IgG1 humaine et 2 molécules du TNFαR soluble)
Utilisés: PR, SPA, Uvéite chronique, lupus

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 Modulateurs du réseau cytokinique

2- Inhibiteurs de l’IL-1

Physiologiquement, les effets de l’IL1 sont modulés par l’antagoniste

du récepteur de l’IL1 (IL1RA)

-Rilonacept : protéine de fusion: IL1R et d’1IgG humaine

Indication: PR et MAI (auto-inflammatoires)

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 Inhibiteurs du complément

Le développement d’antagonistes des protéines du complément est

une approche thérapeutique

-Eculizumab: Ac anti C5
empêche la formation du CAM

Indication : Hémoglobinurie paroxystique nocturne

(Anomalie de régulation de l’activation du complément par un déficit en CD59)

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 Inhibiteurs du recrutement des cellules
inflammatoires

Le recrutement des cellules vers le tissu inflammatoire est un

processus complexe

Il fait Intervenir :

* Molécules d’adhésion cellulaires : CAM (sélectines et integrines)

* Chimiokines

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Inhibiteurs du recrutement des cellules
inflammatoires
 Inhibiteurs du recrutement des cellules
inflammatoires

Inhibiteurs des intégrines

L’inhibition des intégrines et de leurs récepteurs permet de limiter le

recrutement de l’infiltrat inflammatoire

-Natalizumab = anti-intégrine α4

Indication: SEP (sclérose en plaque) et maladie de Crohn

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 Conclusion

 L’immunothérapie par les biothérapies : espoir dans le TT

curatif de nombreuses pathologies lourdes

 Application à d’autres pathologies est largement en cours de

développement

 Mais le coût de ces thérapeutiques est particulièrement

élevé

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