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ABSTRAIT
Les  globules  rouges  (GR)  –  érythrocytes  –  en  suspension  dans  le  plasma  ont  tendance  à  s'agréger  et  à  former  des  rouleaux.
Lors  de  l'agrégation,  la  première  étape  consiste  en  la  formation  de  doublets  érythrocytaires  [Blood  cells,  molecules,  and  
diseases  25,  339  (1999)].  Alors  que  les  agrégats  sont  normalement  dissociés  par  des  contraintes  d'écoulement  modérées,  
dans  certaines  conditions  pathologiques,  l'agrégation  devient  irréversible,  ce  qui  conduit  à  une  viscosité  sanguine  élevée  et  
à  une  occlusion  des  vaisseaux.  Nous  effectuons  ici  des  simulations  bidimensionnelles  pour  étudier  la  dynamique  du  doublet  
sous  écoulement  cisaillé  dans  différentes  conditions  et  son  impact  sur  la  rhéologie.  Nous  résumons  nos  résultats  sur  la  
dynamique  du  doublet  dans  un  diagramme  de  phase  riche  dans  l'espace  des  paramètres  (force  d'écoulement,  énergie  
d'adhésion)  montrant  quatre  types  différents  de  configurations  et  de  dynamiques  de  doublet.  Nous  constatons  que  la  
membrane  tank­treading  joue  un  rôle  important  dans  la  désagrégation  des  doublets,  en  accord  avec  les  expériences  sur  les  
globules  rouges.  Une  caractéristique  remarquable  trouvée  ici  est  que  lorsqu'une  seule  cellule  effectue  un  culbutage  (en  
augmentant  la  viscosité  interne  de  la  vésicule),  le  doublet  formé  en  raison  de  l'adhérence  (même  très  faible)  reste  stable  
même  sous  un  taux  de  cisaillement  très  fort.  On  voit  dans  ce  régime  qu'une  augmentation  du  taux  de  cisaillement  induit  une  
adaptation  de  la  conformation  du  doublet  permettant  à  l'agrégat  de  résister  au  détachement  cellule­cellule.  Nous  montrons  
que  la  viscosité  effective  normalisée  de  la  suspension  de  doublet  augmente  significativement  avec  l'énergie  d'adhésion,  ce  
qui  devrait  affecter  la  perfusion  sanguine  dans  la  microcirculation.

Dynamique  d'agrégation  érythrocyte­érythrocyte  sous  flux  de  cisaillement

Mehdi  Abbasi,   Alexander  Farutin  et  Chaouqi  Misbah†  Univ.  Grenoble  
Alpes,  CNRS,  LIPhy,  F­38000  Grenoble,  France

Hamid  Ez­Zahraouy
LaMCScI,  Faculté  des  Sciences,  Université  Mohammed  V  de  Rabat,  1014  Maroc

Abdelilah  Benyoussef
LaMCScI,  Faculté  des  Sciences,  Université  Mohammed  V  de  Rabat,  1014  Maroc  et
Académie  Hassan  II  des  Sciences  et  Techniques,  Rabat  10220,  Maroc
arXiv:2006.04887v1  
[physics.bio­
2020
juin  
ph]  
8  

mehdi.abbasi@univ­grenoble­alpes.fr  
†  chaouqi.misbah@univ­grenoble­
alpes.fr
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Dynamique  d'agrégation  érythrocyte­érythrocyte  sous  flux  de  cisaillement UN  PREPRINT

INTRODUCTION

La  distribution  des  nutriments  et  de  l'oxygène  aux  tissus  et  aux  organes  est  assurée  par  les  globules  rouges  (GR).  Plusieurs  dysfonctionnements  
cardiovasculaires  et  anomalies  des  globules  rouges  peuvent  altérer  une  bonne  perfusion  sanguine  de  l'organisme.  Par  exemple,  la  
drépanocytose  [1,  2],  qui  se  traduit  par  un  cytoplasme  rigide  des  globules  rouges  dans  des  conditions  de  faible  teneur  en  oxygène,  compromet  
un  bon  flux  de  globules  rouges  dans  les  petits  vaisseaux  sanguins  en  raison  de  la  formation  d'occlusions.  Dans  plusieurs  maladies  du  sang,  
telles  que  le  diabète  et  l'hypercholestérolémie,  ainsi  que  les  maladies  coronariennes,  une  tendance  accrue  des  globules  rouges  à  former  des  
agrégats  [3–10]  a  été  rapportée.  Le  fibrinogène  (une  protéine  contenue  dans  le  plasma)  est  la  principale  cause  d'adhésion  entre  les  globules  rouges  [11].
Dans  des  conditions  physiologiques,  la  plage  de  taux  de  fibrinogène  humain  est  d'environ  1,8  à  4  mg/ml  [12],  et  les  globules  rouges  s'agrègent  
et  se  désagrègent  de  manière  réversible  sous  un  flux  de  cisaillement.  En  revanche,  dans  des  conditions  pathologiques,  le  niveau  de  fibrinogène  
peut  devenir  suffisamment  élevé,  conduisant  à  des  agrégats  plus  stables  [9,  13].  Foresto  et  al  [14]  ont  comparé  l'agrégabilité  des  globules  
rouges  de  patients  diabétiques  et  sains,  en  utilisant  l'observation  microscopique  directe  et  le  traitement  numérique.  Ils  ont  constaté  que  
l'agrégation  des  globules  rouges  est  fortement  améliorée  chez  les  patients  diabétiques  par  rapport  aux  patients  en  bonne  santé.  Il  a  été  
documenté  [15,  16]  que  chez  ces  patients  une  dégradation  de  la  surface  glycoprotéique  de  la  membrane  des  globules  rouges  (qui  contrôle  la  
répulsion  électrique  et  stérique  entre  les  globules  rouges)  favorise  l'agrégation.  De  plus,  il  a  été  rapporté  que  dans  des  conditions  pathologiques,  
telles  que  le  diabète  et  la  drépanocytose,  la  concentration  de  fibrinogène  est  plus  élevée  [8,  9,  13].  Il  est  à  noter  également  que  le  sang  des  
femmes  enceintes  montre  un  niveau  d'agrégabilité  important  qui  est  corrélé  à  une  concentration  élevée  en  fibrinogène  [17].  Il  semble  donc  que  
l'amélioration  de  l'adhérence  puisse  résulter  à  la  fois  d'une  augmentation  du  taux  de  fibrinogène  et  d'une  altération  des  propriétés  de  surface  
des  globules  rouges  (chez  les  patients  diabétiques,  par  exemple).

Dans  un  tout  autre  contexte,  celui  de  la  micropesanteur  lors  des  missions  spatiales,  il  a  été  rapporté  que  l'analyse  du  sang  des  cosmonautes  
[18]  montrait  une  augmentation  de  l'activité  amylasique.  Cette  enzyme  est  connue  pour  digérer  partiellement  le  glycocalyx  à  la  surface  des  
cellules,  telles  que  les  globules  rouges  et  les  cellules  endothéliales.  Cette  dégradation  favorise  l'agrégation  RBC­RBC  [19]  et  leur  adhésion  
aux  macrophages.  Cela  met  en  évidence  l'impact  potentiel  des  missions  spatiales  à  long  terme  sur  les  dysfonctionnements  cardiovasculaires.

Théoriquement,  deux  modèles  sont  évoqués  pour  décrire  le  mécanisme  d'adhésion  entre  globules  rouges.  Le  premier,  qui  a  prévalu  pendant  
longtemps,  est  le  modèle  de  pontage  et  a  été  adopté  pour  rendre  compte  de  l'agrégation  des  globules  rouges  induite  par  le  fibrinogène  et  la  
macromolécule  de  dextran  neutre  [20].  Ce  modèle  suppose  que  les  protéines  s'adsorbent  sur  la  membrane  RBC  et  forment  une  liaison  croisée  
avec  le  RBC  voisin  [21].  Le  deuxième  modèle  est  celui  de  l'appauvrissement,  indiquant  que  l'entropie  configurationnelle  des  molécules  en  
suspension  (par  exemple,  le  fibrinogène)  est  abaissée  près  de  la  surface  des  globules  rouges,  conduisant  à  une  couche  d'appauvrissement,  
de  sorte  que  lorsque  l'écart  entre  deux  globules  rouges  devient  de  l'ordre  de  la  couche  d'appauvrissement,  le  l'écart  devient  moins  peuplé  de  
molécules  de  fibrinogène  qu'ailleurs,  ce  qui  se  traduit  par  une  attraction  osmotique  entre  les  globules  rouges.

L'agrégation  du  doublet  d'érythrocytes  est  le  processus  principal  de  formation  d'agrégats  d'érythrocytes  dans  le  flux  sanguin.
Bertoluzzo  et  al  [22]  ont  étudié  l'agrégation  des  érythrocytes,  en  utilisant  la  transmission  de  la  lumière  à  travers  un  échantillon  de  sang  et  ont  
observé  que  l'agrégation  commence  par  la  formation  d'une  collection  de  doublets  de  RBC.  La  formation  de  doublet  est  un  premier  élément  de  
base  pour  l'agrégation  qui  doit  être  clarifié.  Ju  et  al  [23]  ont  trouvé  numériquement,  en  utilisant  un  potentiel  Morse  pour  tenir  compte  de  
l'interaction  cellule­cellule  (représentant  les  forces  d'épuisement),  que  le  doublet  RBC  avec  une  déformabilité  homogène  soutient  l'adhérence,  
tandis  qu'une  différence  de  déformabilité  accrue  entre  les  deux  RBC  formant  le  doublet  favorise  la  dissociation  du  doublet.  Dans  une  autre  
étude  numérique,  Bagchi  et  al  [24]  ont  modélisé  l'adhésion  entre  les  globules  rouges  par  le  modèle  de  récepteur  de  ligand  (le  modèle  de  
pontage).  Ils  ont  analysé  la  dépendance  de  la  dynamique  des  agrégats  de  globules  rouges  sur  l'énergie  d'adhésion.  Ils  ont  constaté  que  la  
force  de  cisaillement  due  à  un  écoulement  imposé  est  plus  efficace  pour  rompre  les  liaisons  que  la  force  de  traction  normale.  Wang  et  al  [25]  
ont  observé  numériquement  que  le  doublet  effectue  une  rotation  ou  subit  une  dissociation  en  fonction  de  l'intensité  de  la  force  intercellulaire,  
de  la  déformabilité  de  la  membrane  et  de  la  contrainte  de  cisaillement.  Récemment,  Flormann  et  al  [26]  ont  analysé  la  forme  du  doublet  dans  
un  fluide  au  repos  in  vitro  et  in  silico,  et  ont  observé  que  la  surface  de  contact  du  doublet  est  plate  pour  une  faible  adhérence  et  devient  de  
type  sigmoïde  lors  d'une  augmentation  de  l'énergie  d'adhérence  ( la  concentration  en  protéines).

Plus  récemment,  Quaife  et  al.  [27]  ont  étudié  la  dynamique  d'un  doublet  sous  écoulements  d'extension  et  de  cisaillement  en  utilisant  un  modèle  
de  vésicule  2D.  Sous  un  flux  de  cisaillement  linéaire  (ce  qui  intéresse  notre  étude),  ils  ont  observé  que  le  doublet  subit  un  régime  de  tumbling,  
que  nous  appellerons  roulement  (par  distinction  avec  le  tumbling  unicellulaire  classique).  En  analysant  systématiquement  la  dynamique  des  
doublets  de  vésicules  2D  sous  diverses  conditions,  nous  trouvons  en  plus  du  roulement,  trois  autres  dynamiques  distinctes :  le  roulement  
flexible  (FR),  le  roulement­glissement  (RS)  et  l'alignement  de  flux  (FA).  Le  mouvement  FR  correspond  à  une  situation  où  les  deux  vésicules  
subissent  un  tumbling  global  (roulement)  mais  l'interface  de  contact  entre  les  deux  vésicules  oscille  entre  une  forme  plate  et  sigmoïde.  Dans  le  
régime  RS,  les  deux  vésicules  glissent  l'une  par  rapport  à  l'autre  lors  du  roulement.  Le  régime  FA  correspond  à  la  situation  où  les  deux  
vésicules  s'alignent  avec  le  flux.  Nous  présentons  un  diagramme  de  phase  général  des  différentes  phases  des  doublets.  Nous  analyserons  
également  la  rhéologie  globale.  L'agrégation  des  globules  rouges  contrôle  les  propriétés  rhéologiques  du  sang,  ce  qui  peut  constituer  un  
diagnostic  prometteur  pour  les  maladies  cardiovasculaires  [28].

2
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Dynamique  d'agrégation  érythrocyte­érythrocyte  sous  flux  de  cisaillement UN  PREPRINT

II.  MODÈLE  ET  MÉTHODE  DE  SIMULATION

A.  Modèle  membranaire

Nous  considérons  un  modèle  2D,  à  savoir  des  vésicules  phospholipidiques.  Le  modèle  de  vésicule  bidimensionnel  s'est  avéré  capter  plusieurs  
caractéristiques  connues  des  globules  rouges.  Des  formes  comme  le  parachute  et  la  pantoufle  [29,  30],  la  dynamique,  comme  le  tumbling  et  le  
tank  fouling  [31,  32]  se  manifestent  également  par  les  deux  systèmes.  Nous  considérons  un  ensemble  de  vésicules  phospholipidiques  à  
l'intérieur  d'un  canal  rectiligne,  délimité  par  deux  parois  rigides  situées  à  y  =  0  et  y  =  W,  où  W  est  la  largeur  du  canal.  Les  vésicules  sont  
soumises  à  un  flux  de  cisaillement  linéaire  
X v∞  d(y)  
long   =  ̇γy  
e  l'axe  xo  (ù  
γd˙  irection  
la   est  le  taux  
de  ld'écoulement).
e  cisaillement.  Des  conditions  aux  limites  périodiques  sont  utilisées  le  

La  force  appliquée  par  la  membrane  sur  le  fluide  environnant  est  obtenue  à  partir  de  la  dérivée  fonctionnelle  de  l'énergie  suivante,  qui  
est  la  somme  de  trois  termes :  l'énergie  de  flexion  (énergie  de  Helfrich  [33]),  la  contribution  à  l'incompressibilité  de  la  membrane  et  
l'énergie  d'adhérence  (énergie  de  Lennard  ­Potentiel  de  Jones)  entre  deux  vésicules :
b adh
E  = E  +
je
E  
je,j , (1)
je
je=j

où
b k
E je
= 2c  _ ds  + ζds (2)
2 mi mi

est  l'énergie  de  flexion  et  d'incompressibilité  de  la  ième  vésicule  et

adh
E  
je,j
=  ε ds(Xi) ds(Xj )φ(|Xi  −  Xj  |) (3)
mi mj

est  l'énergie  d'adhésion  entre  la  i­ème  et  la  j­ème  vésicule.  La  variable  s  représente  la  coordonnée  curviligne  sur  le  contour  de  la  
vésicule,  c  est  la  courbure  locale  de  la  membrane,  k  est  la  rigidité  en  flexion  de  la  membrane,  ζ  est  un  Lagrange  local  h
6 12
h
multiplicateur  associé  à  la  contrainte  d'inextensibilité  du  périmètre  local,  φ  =  −2 + est  Lennard
Rij
Potentiel  de  rij  Jones  qui  décrit  l'interaction  attractive  à  longue  distance  et  l'interaction  répulsive  à  courte  distance.  Ici  rij  =  Xi  −  Xj ,  où  Xi  
et  Xj  sont  deux  vecteurs  
points  
de  
dpe  
osition  
la  i­ième  
de  edt  
eux  
j­ième  
points  
vésicule  
matériels  
et  ε  esst  
ur  ld
'énergie  
eux  vésicules  
minimale  
différentes  
associée  
i  eàt  
  cj.  
ette  
h  est  
distance.  
la  distance  
La  ddérivée  
'équilibre  
fonctionnelle  
entre  deux  
(fournissant  la  force)  de  l'énergie  de  flexion  peut  être  trouvée  dans  [34].  La  force  totale  incluant  l'interaction  vésicule­vésicule  a  la  forme  
suivante :

b adh
f(Xi)  =  f(Xi) +  f(Xi) (4)
Où
b 2c  _ 3c  _

f(Xi) ré  =   + dζ ]n  −  cζn  +  t  ds (5)

k[ ds2 2
et
adh dφ(rij )  
f(Xi) =  −ε rij .n(Xi)  +  c(Xi)φ(rij )  n(Xi)ds(Xj ).  Rij (6)
j=je  mj
drij

n  et  t  sont  respectivement  le  vecteur  unitaire  normal  et  tangentiel.  La  force  peut  être  réécrite  sous  une  forme  sans  dimension :
2  3  dc¯  c¯  =  
b [ +  ds¯  2 d  
¯f(Xi) ¯ζ ]n  −  c¯  ¯ζn  + t   (sept)
2 ds¯

et
adh   dφ¯(¯rij )  
¯f(Xi) =  −ε¯ ¯rij .n(Xi)  +  ¯c(Xi)φ¯(¯rij )  n(Xi)ds¯(Xj )  r¯ij (8)
dr¯ij
j=i  mj  où  
les  variables  sans  dimension  sont  définies  comme  suit :
R3  f   R2  ε s rij ,  
¯f  = , ε¯  = , = ,  r¯ij  =  R0  R0 φ¯(¯rij)  =  φ(¯rijR0).  c¯  =  cR0,  s¯   (9)
0  k 0  k

R0  =  A/π  est  le  rayon  effectif  de  la  vésicule  et  A  est  la  surface  fermée  de  la  vésicule.

Auparavant,  Brust  et  al  [11]  quantifiaient  l'énergie  d'interaction  entre  deux  globules  rouges  à  différents  niveaux  de  fibrinogène  et  de  dextrane  à  
l'aide  d'une  microscopie  à  force  unicellulaire.  A  partir  de  leurs  données  (tableau  I),  on  peut  estimer  à  quelle  gamme  de  taux  de  protéines  correspond

3
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Dynamique  d'agrégation  érythrocyte­érythrocyte  sous  flux  de  cisaillement UN  PREPRINT

Concentration  de  fibrinogène  mg/ml  —  0,898  Énergie   2.391 4.197 5.402 6.597 8.098

d'interaction  µJ/m2  —  ­1,884  Énergie  d'interaction  sans   ­2,719   ­3.748   ­4.655   ­4.922   ­6.566  
dimension  —  42,38 61,17 84.33 104.73 110.74 147.73

TABLEAU  I.  Taux  de  fibrinogène  en  fonction  de  l'énergie  d'interaction  entre  deux  globules  rouges  mesurés  par  microscopie  à  force  atomique  [11]

à  notre  condition  de  simulation.  Lorsque  la  longueur  de  contact  de  deux  vésicules  adhérentes  est  supérieure  à  la  distance  d'équilibre  h,  
l'énergie  d'interaction  par  unité  de  surface  est  pratiquement  l'énergie  d'adhésion  entre  deux  plaques  infinies.  La  distance  h  correspond  à  
l'énergie  minimale  entre  deux  points,  et  ne  correspond  pas  nécessairement  à  l'énergie  minimale  pour  deux  surfaces  planes.  Notons  cette  
distance  hp  (voir  Fig.1).  On  calcule  d'abord  l'énergie  pour  une  séparation  donnée  hp
∞ ∞ 3 6
2
2h  _ 2h  _ 3πh6   63πh12  
εadh  =  −ε φ( x +  h  2p )dx  =  ε 2 −
dx  = −
, (dix)
h  p2  2  +  x h  2 2  +  x  
p
16h  p5 256h  1p1
−∞ −∞

où  x  est  la  coordonnée  le  long  de  la  ligne  de  contact  vésicule­vésicule.  On  trouve  facilement  que  cette  énergie  a  un  minimum  pour  hp  =  
(231/320)1/6h,  et  est  égale  à
εadh  1,6862hε. (11)

Ceci  définira  l'énergie  d'adhésion  du  doublet.  L'énergie  d'adhérence  macroscopique  sans  dimension  (à  laquelle  il  sera  fait  référence  dans  
tous  les  résultats  suivants)  est  définie  comme
εadhR2  
0
ε¯adh  =  k (12)

Nous  prendrons  des  valeurs  typiques  de  rigidité  membranaire  RBC  k  =  4  10−19  J  et  de  rayon  R0  =  3  µm.

x2  +  h2p
hp y
je

FIGUE.  1.  Notation

B.  Formulation  intégrale  de  frontière

La  vitesse  et  la  taille  des  globules  rouges  sont  très  petites  correspondant  à  un  petit  nombre  de  Reynolds  (de  l'ordre  de  10−4  à  10−2 ).
Ici,  nous  considérons  la  limite  du  nombre  de  Reynolds  nul.  Dans  ce  cas,  la  vitesse  du  fluide  à  l'intérieur  et  à  l'extérieur  des  vésicules  est  
décrite  par  les  équations  de  Stokes :
−   p  +  ηi∆v  =  0 (13)

.v  =  0,  (14)  où  ηi ,  avec  i  =  0,  1,  est  la  viscosité  du  fluide  interne  (1)  ou  

externe  (0),  
p  est  la  pression  
l'ensemble   et  v  est  le  
des  équations   champ  
fluides   due  
en   vitesse.  
ne   En  irntégrale.  
équation   aison  de  C
la  
linéarité  
eci   des  
séur  
est  basé   quations   de  S
l'utilisation   tokes,  
des   nous  pouvons  
techniques   transformer  
de  fonction  
de  
Greens  [35],  et  est  une  méthode  assez  précise  pour  les  problèmes  d'interface.  Plus  précisément,  pour  un  point  r0  appartenant  à  une  
membrane,  la  vitesse  v(r0)  de  ce  point  a  l'expression  sans  dimension  suivante :

2 1 (1  −  λ)  
v(r0)  =  v  ∞(r0)  +  G1  
(r  +−    λr0).f(r)ds(r)  +  v(r).T(r  −  r0).n(r)ds( r),  (15)  2πCa(1  +  λ)  m  2π(1  +  λ)  m  

où  Gij  (r−r0)  et  Tijk(r−r0)  sont  les  fonctions  de  Green  correspondant  au  canal  bidimensionnel  délimité  par  deux  parois  rigides  [36]  (Gij  fait  
référence  à  la  contribution  dite  monocouche,  tandis  que  Tijk  représente  la  contribution  de  la  double  couche).  Les  fonctions  de  Green  
satisfont  la  condition  aux  limites  de  non­glissement  aux  parois  rigides.  Ca  est  le  nombre  capillaire  et  λ  le  contraste  de  viscosité,  à  définir  
ci­dessous.

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Dynamique  d'agrégation  érythrocyte­érythrocyte  sous  flux  de  cisaillement UN  PREPRINT

Nous  analyserons  ci­dessous  l'effet  du  débit  sanguin  et  des  paramètres  géométriques  pertinents  sur  le  comportement  rhéologique  du  doublet  
de  vésicules  et  discuterons  du  mécanisme  de  séparation.  Afin  de  préserver  une  grande  précision,  nous  utilisons  la  discrétisation  de  base  de  
Fourier  de  toutes  les  fonctions  et  calculons  toutes  les  dérivées  dans  le  domaine  de  Fourier  [37,  38].  A  des  taux  de  cisaillement  élevés,  des  
problèmes  de  stabilité  numérique  peuvent  survenir.  Afin  d'assurer  la  stabilité  à  long  terme  des  simulations,  nous  gardons  soigneusement  le  
périmètre  et  la  surface  des  vésicules  fixes.  Normalement,  l'incompressibilité  des  fluides  et  l'imperméabilité  de  la  membrane  doivent  maintenir  
la  surface  interne  de  la  vésicule  constante.  Cependant,  une  petite  dérive  due  à  des  erreurs  numériques  ne  peut  être  totalement  exclue.  On  
compense  cette  dérive  en  regonflant  ou  dégonflant  la  vésicule  par  déformation  normale  homogène.

C.  Paramètres  sans  dimension

Les  nombres  sans  dimension  sont  utilisés  pour  décrire  la  vésicule  et  les  caractéristiques  d'écoulement :

•  Le  nombre  capillaire :  permet  de  quantifier  la  force  d'écoulement  sur  la  rigidité  en  flexion  de  la  membrane
3
η0γR˙ 0
Ca  =  k ≡  γτ˙  c (16)

•  Le  confinement :  décrit  le  rapport  entre  le  diamètre  effectif  de  la  vésicule  et  la  largeur  du  canal

2R0
Cn  = (17)
O

•  Le  contraste  de  viscosité :  le  rapport  entre  les  viscosités  des  fluides  internes  et  externes

η1  
λ  =  η0 (18)

•  L'aire  réduite :  combinant  le  périmètre  de  la  vésicule  L  et  son  aire  fermée  A

(A/π)
τ  = (19)
2
(L/2π)

Cette  valeur  sera  fixée  à  0,65  (inspirée  de  celle  des  globules  rouges  humains).  Tout  au  long  de  cet  article,  nous  utiliserons  les  échelles  
suivantes :  R0  pour  la  distance,  τc  pour  le  temps  et  η0  pour  la  viscosité.

III.  RÉSULTATS

La  stratégie  suivie  dans  ce  travail  consiste  à  préparer  initialement  deux  vésicules  au  milieu  du  canal,  séparées  par  une  petite  distance  qui  
leur  permet  d'adhérer  l'une  à  l'autre  en  l'absence  de  flux  appliqué.  Une  fois  qu'ils  adhèrent  les  uns  aux  autres  et  atteignent  une  configuration  
d'état  stable,  qui  dépend  de  la  force  d'adhérence,  un  flux  de  cisaillement  est  appliqué.  L'étude  de  la  conformation  du  doublet  de  vésicules  en  
l'absence  de  flux  nous  a  permis  d'effectuer  un  benchmarking  de  notre  code  en  reproduisant  les  résultats  précédents  [26,  39].

A.  Effet  du  contraste  de  viscosité,  de  la  force  d'écoulement  et  de  l'adhérence  sur  le  diagramme  de  phase  du  doublet

Nous  avons  d'abord  analysé  l'effet  du  contraste  de  viscosité  λ,  du  nombre  capillaire  Ca  et  de  l'énergie  d'adhésion  εadh  sur  la  dynamique  du  
doublet.  Le  paramètre  de  confinement  est  fixé  à  Cn  =  0,4.  Nous  avons  exploré  deux  valeurs  de  contraste  de  viscosité,  λ  =  1  et  λ  =  10.  Il  
convient  de  noter  (à  des  fins  ultérieures)  qu'une  seule  vésicule  présente  un  mouvement  de  foulage  du  réservoir  dans  la  plage  de  λ  =  1,0  (et  
également  en  dessous  de  cette  valeur)  à  environ  12  (lorsque  Cn  =  0,4  et  τ  =  0,65),  au­delà  duquel  il  subit  un  culbutage.  Cela  signifie  que  
pour  les  deux  contrastes  de  viscosité,  une  seule  vésicule  montre  un  foulage  de  réservoir.  La  valeur  critique  pour  la  transition  du  tank­treading  
au  tumbling  dépend  également  de  Cn.  Nous  allons  explorer  une  situation  moins  confinée  où  une  vésicule  montre  une  culbute  pour  λ  =  10.  
Nous  verrons  dans  la  section  suivante  que  la  culbute  changera  radicalement  notre  conclusion  sur  le  processus  de  séparation  des  doublets.

Une  fois  que  le  doublet  atteint  une  configuration  stationnaire  à  l'équilibre  (c'est­à­dire  en  l'absence  de  flux  externe),  nous  avons  appliqué  un  
flux  de  cisaillement  avec  différentes  valeurs  de  taux  de  cisaillement  et  analysé  la  dynamique  présentée  par  le  doublet.  Nous  avons  trouvé  un  
diagramme  de  phase  assez  riche  (Fig.  2­a)  dans  une  large  gamme  de  nombre  capillaire  Ca  et  d'énergie  d'adhésion  macroscopique  
adimensionnelle  ε¯adh.  Trois  régimes  ont  été  identifiés  dans  le  cas  de  λ  =  1 :  (i)  à  faible  nombre  de  capillaires  la  phase  de  roulement :  les  
deux  vésicules  restent  attachées  avec  une  longueur  de  contact  constante  et  montrent  un  mouvement  de  roulement  (apparenté  au  tumbling ;  voir  Fig.  3­a) .
Ce  régime  est  noté  R  sur  la  figure  2­a.  À  une  force  d'adhérence  suffisamment  grande,  la  ligne  de  contact  entre  les  deux  vésicules  devient  de  
type  sigmoïde  (comme  le  montre  la  Fig.  3­a).  (ii)  Lorsque  l'énergie  d'adhésion  diminue,  la  forme  de  l'interface  de  contact  passe  d'une  interface  
sigmoïde  à  une  interface  plate  au  cours  du  temps,  comme  le  montrent  les  instantanés  de  (Fig.  3­b)).  Ces  deux  états  (plat  et

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FIGUE.  2.  Diagrammes  de  phase  montrant  les  différents  comportements  du  doublet  dans  l'espace  des  paramètres  du  nombre  capillaire  et  de  l'énergie  
d'adhésion  macroscopique  sans  dimension.  Les  données  de  simulation  sont  représentées  par  des  points.  (a)  λ  =  1,0,  (b)  λ  =  10,0.

interface  sigmoïde)  ont  été  identifiés  dans  une  étude  précédente  [26]  comme  deux  états  d'équilibre  (en  l'absence  de  flux  externe),  et  il  
a  été  montré  que  lors  de  l'augmentation  de  la  force  d'adhérence,  il  y  a  une  bifurcation  (supercritique)  du  plat  vers  un  état  sigmoïde ;  la  
transition  de  l'interface  plate  à  l'interface  sigmoïde  est  une  bifurcation  à  rupture  de  symétrie  car  la  symétrie  miroir  par  rapport  à  un  plan  
orthogonal  à  l'interface  est  perdue  pour  la  phase  sigmoïde.  Ici,  cette  symétrie  est  déjà  brisée  par  le  flux  de  cisaillement,  de  sorte  que  la  
frontière  n'est  jamais  exactement  plate.  Cependant,  on  peut  observer  visuellement  une  solution  oscillant  dans  le  temps  entre  un  état  
quasi­plat  (sigmoïde  de  faible  amplitude)  et  une  solution  sigmoïde  développée.  Il  nous  a  semblé  utile  de  distinguer  ce  mouvement  
comme  un  "état"  différent  de  la  phase  R,  et  nous  l'appelons  phase  FR  (flexible  rolling).  La  ligne  de  démarcation  entre  R  et  FR  est  établie  
de  telle  sorte  que  lorsque  l'amplitude  d'oscillation  de  la  distance  (en  unité  de  R0)  séparant  les  centres  de  masse  des  deux  vésicules  
atteint  5 %  (en  phase  R,  l'amplitude  est  inférieure  à  5 %,  et  il  est  plus  grand  en  phase  FR).  Une  inspection  minutieuse  montre  que  la  
bifurcation  en  fourche  de  plat  à  sigmoïde  en  l'absence  de  flux  [26]  devient  une  bifurcation  imparfaite  en  présence  de  flux.  (iii)  En  
augmentant  le  nombre  de  capillaires  la  phase  (FR)  subit  une  transition  vers  une  phase  de  roulement  +  glissement  (RS ;  le  doublet  
montre  un  roulement  accompagné  d'un  glissement  entre  les  vésicules ;  la  longueur  de  contact  change  au  cours  du  temps  en  oscillant  
entre  deux  valeurs  (Fig.  .3  ­c)).  Le  glissement  des  deux  vésicules  l'une  sur  l'autre  est  dû  à  la  compétition  entre  les  forces  d'agrégation  
et  de  désagrégation  (flux),  ainsi  qu'au  chevauchement  du  réservoir  de  chaque  membrane.  Ce  régime  est  noté  RS  dans  (Fig.  2­a).  (iv)  À  
un  nombre  capillaire  élevé,  la  séparation  entre  les  vésicules  a  lieu,  ce  qui  signifie  que  la  force  de  désagrégation  due  au  flux  est  
suffisamment  élevée  pour  surmonter  l'adhérence  entre  les  vésicules.  Ce  régime  est  noté  S  sur  la  figure  2­a.

Nous  verrons  ci­dessous  des  situations  où  un  doublet  peut  persister  quelle  que  soit  l'amplitude  du  flux  de  cisaillement.

Par  la  suite,  nous  avons  évalué  l'effet  du  contraste  de  viscosité  sur  le  diagramme  de  phase  discuté  ci­dessus.  Les  résultats  sont  
présentés  sur  la  Fig.  2­b  pour  λ  =  10.  Plusieurs  observations  sont  faites.  Premièrement,  la  région  de  roulement  devient  plus  large  si  la  viscosité

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le  contraste  est  augmenté.  Deuxièmement,  la  phase  de  roulement­glissement  est  absente  pour  ce  contraste  de  viscosité,  au  profit  d'une  phase  d'alignement  de  flux  (FA)  (Fig.  3­
d)).  Dans  cette  phase,  les  vésicules  s'alignent  avec  la  direction  d'écoulement,  restent  attachées  et  montrent  un  mouvement  de  foulage  de  leur  membrane.  Afin  d'éclairer  l'origine  
de  l'alignement  du  flux  à  fort  contraste  de  viscosité,  nous  avons  effectué  des  simulations  sur  une  seule  vésicule  à  des  valeurs  fixes  du  nombre  capillaire  Ca,  du  confinement  Cn  
et  nous  avons  fait  varier  uniquement  le  contraste  de  viscosité  λ.  La  figure  4  montre  que  l'angle  d'inclinaison  Ω  d'une  seule  vésicule  (l'angle  entre  le  grand  axe  de  la  vésicule  et  
la  direction  d'écoulement)  diminue  avec  le  contraste  de  viscosité,  jusqu'à  ce  qu'il  s'aligne  avec  la  direction  d'écoulement  à  un  contraste  de  viscosité  élevé.  Dans  cette  
configuration  (alignement  de  flux),  le  doublet  est  dans  une  orientation  avec  une  petite  tension  d'extension  qui  n'est  pas  efficace  pour  forcer  les  deux  vésicules  à  glisser  l'une  par  
rapport  à  l'autre.

FIGUE.  3.  Instantanés  montrant  la  dynamique  du  doublet  de  vésicules  pour  différents  nombres  capillaires  Ca  et  contraste  de  viscosité  Ici
λ .  ε¯adh  =  202,00  et  Cn  =  0,4.  Les  instantanés  sont  pris  sur  une  période  de  la  dynamique  du  doublet.

FIGUE.  4.  Angle  d'inclinaison  d'une  seule  vésicule  en  fonction  du  contraste  de  viscosité  λ.  L'angle  diminue  avec  λ.  Les  instantanés  montrent  la  
vésicule  sous  flux  de  cisaillement  de  Ca  =  10,0.

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B.  Le  mécanisme  de  séparation  des  doublets

Une  question  majeure  est  de  savoir  si  la  formation  de  doublets  est  réversible  ou  non  in  vivo,  et  s'il  existe  un  critère  simple  (ou  un  indice)  pour  
répondre  à  cette  question.  À  cet  égard,  Chien  et  al  [40]  ont  étudié  expérimentalement  la  désagrégation  des  doublets  RBC  sous  flux  de  
cisaillement  oscillatoire.  Ils  ont  préparé  deux  cellules  collées  dans  un  canal  d'écoulement  où  la  cellule  inférieure  adhère  à  un  plan  fixe  et  une  
particule  de  latex  de  polystyrène  est  utilisée  comme  marqueur  sur  la  cellule  supérieure.  En  appliquant  un  flux  de  cisaillement  oscillatoire,  ils  
ont  observé  que  la  vitesse  de  la  perle  de  latex  est  le  double  de  la  vitesse  de  la  cellule  supérieure.  De  cela,  il  a  été  conclu  que  le  détachement  
se  produit  comme  un  roulement  de  la  cellule  supérieure  le  long  de  celle  du  bas  et  non  comme  un  glissement.  En  d'autres  termes,  la  surface  
inférieure  de  la  cellule  supérieure  est  restée  stationnaire  dans  le  cadre  du  laboratoire,  sauf  au  point  où  le  détachement  s'est  produit,  tandis  
que  la  vitesse  de  la  surface  supérieure  de  la  cellule  supérieure  était  le  double  de  celle  de  son  centre  de  masse.  Ce  mouvement  est  similaire  
au  tank­treading  dans  le  cadre  de  référence  se  déplaçant  conjointement  avec  la  cellule  supérieure,  où  ses  surfaces  supérieure  et  inférieure  
se  déplacent  à  des  vitesses  opposées,  tandis  que  la  forme  générale  de  la  cellule  reste  pratiquement  inchangée.  Ainsi,  la  capacité  de  la  
membrane  cellulaire  à  marcher  en  cuve  est  essentielle  pour  la  séparation  du  doublet.  Nous  utilisons  maintenant  notre  modèle  pour  voir  si  le  
fait  d'empêcher  la  membrane  de  marcher  sur  le  réservoir  aurait  un  effet  sur  la  dissociation  du  doublet.

FIGUE.  5.  Diagrammes  de  phase  montrant  les  différents  comportements  des  doublets  dans  l'espace  des  paramètres  du  nombre  capillaire  et  de  l'énergie  
d'adhésion  macroscopique  sans  dimension.  Les  données  de  simulation  sont  représentées  par  des  points.  (a)  λ  =  1,0,  (b)  λ  =  10,0.

Nous  avons  vu  plus  haut  qu'il  existe  (Fig.  2)  une  région  de  séparation  (région  S)  pour  un  jeu  de  paramètres  donné.  Dans  les  deux  
diagrammes  de  la  figure  2 ,  la  phase  de  séparation  (S)  est  précédée  soit  par  la  phase  RS  soit  par  la  phase  FA.  Dans  les  deux  dernières  
phases,  la  membrane  subit  un  rodage  de  réservoir.  La  question  se  pose  naturellement  de  savoir  si  la  phase  de  séparation  est  associée  ou  
non  à  l'existence  d'un  foulage  membranaire.  Nous  avons  donc  étudié  si  la  suppression  (ou  une  réduction  significative)  du  foulage  des  
réservoirs  à  membrane  pouvait  affecter  la  séparation.  Pour  cela  nous  avons  choisi  un  canal  suffisamment  large  (Cn  =  0,2)  et  fait  uniquement  
varier  le  contraste  de  viscosité  λ  afin  de  réduire  le  tank­treading  de  la  membrane.  A  titre  indicatif,  nous  avons  d'abord  analysé  le  cas  d'une  
seule  vésicule  et  déterminé  le  λ  critique  pour  le  passage  du  tank­treading  au  tank­treading.

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tumbling,  et  a  trouvé  λ  7,0  (notez  que  lorsque  Cn  =  0,4  cette  transition  a  lieu  à  environ  λ  =  12).  Cela  signifie  que  pour  Cn  =  0,2,  une  seule  vésicule  montre  
un  tank­treading  pour  λ  =  1  et  un  tumbling  pour  λ  =  10.  Nous  avons  analysé  le  diagramme  de  phase  pour  ces  deux  valeurs  et  les  résultats  sont  présentés  
à  la  Fig.  5.  Pour  λ  =  1,  le  on  retrouve  la  même  image  globale  que  sur  la  Fig.  Fig.  2a.  Cependant,  la  situation  est  radicalement  différente  lorsque  λ  =  10,0  
(Fig.  5­b).  En  effet,  on  constate  que  les  phases  RS  et  S  sont  quasiment  absentes,  et  elles  n'apparaissent  que  pour  des  adhésions  extrêmement  faibles,  
bien  en  deçà  des  plages  physiologiques.  En  d'autres  termes,  le  doublet  semble  être  très  robuste  même  pour  un  très  grand  nombre  de  capillaires.  Nous  
avons  tenté  d'approfondir  ce  résultat.  La  forme  précise  du  doublet  est  un  compromis  entre  l'adhérence,  qui  tend  à  augmenter  l'interface  vésicule­vésicule  
(comme  la  forme  sigmoïde)  et  l'énergie  de  flexion,  qui  tend  à  minimiser  la  déformation,  favorisant  une  interface  plus  plate.  La  capacité  de  déformation  
peut  être  mesurée  par  Ca  et  l'énergie  d'adhésion  macroscopique  sans  dimension  par  ε¯adh.  Une  représentation  éclairante  de  notre  résultat  Fig.  5  est  de  
tracer  ε¯adh  en  fonction  de  Ca/ε¯adh.  Les  résultats  sont  présentés  sur  la  figure  6.  Cela  montre  clairement  que  la  forme  s'adapte  à  l'écoulement  de  
cisaillement.  En  effet,  si  ce  n'était  pas  le  cas,  à  savoir  que  la  conformation  en  doublet  était  indépendante  de  Ca  pour  une  énergie  d'adhésion  donnée,  
alors  les  frontières  de  phase  R/RS  et  RS/S  observées  pour  les  énergies  d'adhésion  macroscopiques  sans  dimension  les  plus  basses  se  poursuivraient  
verticalement  jusqu'à  une  adhésion  macroscopique  sans  dimension  élevée.  énergies  (dans  la  représentation  de  la  Fig.  6).  En  d'autres  termes,  la  valeur  
de  transition  de  Ca/ε¯adh  serait  indépendante  de  l'énergie  d'adhésion.  En  effet,  si  l'énergie  de  flexion  sature,  les  deux  seules  échelles  d'énergie  restantes  
sont  celles  de  cisaillement  et  d'adhérence,  de  sorte  que  le  Ca/ε¯adh  critique  aurait  été  une  constante  numérique.  Le  fait  que  le  diagramme  de  phase  
dans  la  nouvelle  représentation  montre  la  même  tendance  que  dans  la  Fig.  5­b  est  une  indication  claire  que  le  doublet  adapte  sa  forme  afin  d'échapper  
à  la  dissociation.  La  figure  7  montre  quelques  formes  de  doublet  mettant  en  évidence  l'adaptation  à  l'écoulement  de  cisaillement.  Nos  résultats  sont  
cohérents  avec  les  travaux  de  Chien  et  al.  [40],  en  ce  que  le  tank­treading  membranaire  joue  un  rôle  important  dans  la  dissociation  des  doublets.  Un  seul  
GR,  la  possibilité  d'un  passage  en  réservoir  membranaire  dépend  du  nombre  de  capillaires,  défini  par  Cs  =  ηγ/G˙ ,  où  G  est  le  module  de  cisaillement  du  
cytosquelette  (typiquement  G  4µN/m).  Pour  un  Cs  suffisamment  bas,  le  tumbling  prévaut  alors  que  le  tank­treading  à  membrane  est  possible  à  un  Cs  
élevé  [41,  42].  En  prenant  pour  η  la  valeur  de  la  viscosité  de  l'eau  (qui  est  proche  de  celle  du  plasma)  et  R0     3  µm,  on  obtient  Cs     10−3γ˙  (avec  γ˙  en  
unité  de  s  la  transition  
ce  
entre  
que  
tumbling  
le  tank­treading  
et  tank­treading  
de  la  membrane  
se  fait  à  eanviron  
it  lieu  uCniquement  
s     0,1  [41,  
dans  
42]  
les  
Dans  
artérioles  
les  réseaux  
(le  seul  
vasculaires  
site  vasculaire  
humains,  
où  le  
ntous  
aux  ndous  
e  cisaillement  
attendons  à  
peut  atteindre  des  valeurs  d'environ  quelques  103  s
−1
).  Pour  des  globules  rouges  sains

−1
).  Dans  certaines  maladies  des  globules  rouges,  telles  que  la  thalassémie  [43],  la  drépanocytose  [44]  et  le  paludisme  
[45],  le  module  de  cisaillement  de  la  membrane  ainsi  que  la  viscosité  du  cytoplasme  peuvent  être  significativement  plus  élevés  que  ceux  sains.  Le  taux  
de  cisaillement  correspondant  au­delà  duquel  les  bandes  de  roulement  de  la  membrane  peuvent  devenir  significativement  plus  grandes  pour  les  cellules  
pathologiques  [41]  qu'il  se  produise  in  vivo  devient  peu  probable.  Nous  pouvons  supposer  que  dans  ce  cas,  les  doublets  érythrocytaires  et  les  agrégats  
plus  gros  deviennent  irréversibles,  compromettant  ainsi  une  bonne  perfusion  sanguine  des  tissus  et  des  organes.

FIGUE.  6.  Diagrammes  de  phase  montrant  les  différents  comportements  des  doublets  dans  l'espace  des  paramètres  de  l'énergie  d'adhésion  macroscopique  
sans  dimension  et  le  rapport  du  nombre  de  capillaires  sur  l'énergie  d'adhésion  macroscopique  sans  dimension.  Les  données  de  simulation  sont  représentées  
par  des  points.

C.  L'effet  de  l'énergie  d'adhésion  sur  la  viscosité  normalisée  instantanée.

L'objectif  des  deux  paragraphes  suivants  est  d'explorer  l'effet  de  la  dynamique  du  doublet  discuté  ci­dessus  sur  les  comportements  rhéologiques  d'une  
suspension  de  doublet.  Afin  de  quantifier  la  rhéologie,  nous  analysons  la  viscosité  normalisée.  Ici  nous

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FIGUE.  7.  Diagrammes  de  phase  (identique  à  la  Fig.2)  montrant  quelques  formes  de  doublet  dans  l'espace  des  paramètres  du  nombre  capillaire  et  de  l'énergie  
d'adhésion  macroscopique  sans  dimension.  Les  données  de  simulation  sont  représentées  par  des  points.  Les  points  les  plus  sombres  indiquent  les  couples  de  
paramètres  pour  lesquels  la  forme  est  affichée.  Nous  voyons  clairement  l'adaptation  de  la  forme  à  mesure  que  Ca  augmente.

considérer  le  régime  très  dilué.  La  viscosité  effective  peut  s'écrire  sous  la  forme  suivante :

η  =  η0(1  +  [η] ) (20)

où     est  la  concentration  des  vésicules,  et  [η]  est  la  viscosité  normalisée  (appelée  aussi  viscosité  intrinsèque),  représentant  la  contribution  
du  doublet  à  la  viscosité.  La  viscosité  effective  est  le  rapport  de  la  composante  xy  du  tenseur  de  contrainte  au  taux  de  cisaillement  appliqué :

<  σxy  >  γ˙
η  = (21)

Où  parenthèse  < ...  >  signifie  une  moyenne  de  surface  (c'est­à­dire  une  moyenne  sur  la  zone  de  simulation).  D'après  Batchelor  [46],  la  
viscosité  normalisée  est  donnée  par :

η  −  η0   = 1
[η]  = yfxds  +  η0  (λ  −  1) (nxvy  +  nyvx)ds (22)
η0 η0Aγ˙ je mi mi

Le  premier  terme  de  la  viscosité  normalisée  décrit  la  contribution  dynamique  qui  est  due  à  la  force  des  membranes,  tandis  que  le  second  
terme  représente  la  contribution  cinématique  de  la  vésicule  (la  vitesse  des  membranes).

Nous  avons  d'abord  analysé  comment  la  viscosité  normalisée  [η]  change  au  cours  du  temps  pour  augmenter  l'énergie  d'adhérence  avec  
un  contraste  de  viscosité  λ  =  1,0  et  un  faible  nombre  capillaire  Ca  =  1,0.  Les  figures  8a­d  montrent  que  la  viscosité  de  la  suspension  est  
périodique  dans  le  temps.  À  très  faible  force  d'adhérence,  le  doublet  montre  le  régime  RS  (Fig.  8a).  Cet  état  subit  une  transition  vers  le  
régime  R  à  force  d'adhérence  élevée  ((Fig.  8d).  Cette  transition  s'accompagne  d'une  augmentation  de  l'amplitude  de  la  viscosité  normalisée.  
En  phase  R  l'interface  de  contact  du  doublet  n'évolue  pas  avec  le  temps.
L'amplitude  ainsi  que  la  période  de  l'oscillation  de  viscosité  normalisée  diminuent  avec  la  force  d'adhérence.  Ceci  est  attribué  au  fait  que  
les  deux  vésicules  deviennent  de  plus  en  plus  épinglées  l'une  à  l'autre  (Fig.  8d)  à  mesure  que  l'énergie  d'adhésion  augmente,  de  sorte  que  
la  section  transversale  globale  du  doublet  qui  est  exposée  au  flux  diminue,  opposant  ainsi  moins  de  résistance .

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Dynamique  d'agrégation  érythrocyte­érythrocyte  sous  flux  de  cisaillement UN  PREPRINT

FIGUE.  8.  Evolution  de  la  viscosité  normalisée  [η]  en  fonction  du  temps.  Les  instantanés  sont  pris  sur  une  période  de  temps,  comme  indiqué  par  les  
points  rouges.  Ici  λ  =  1,0,  Cn  =  0,4  et  Ca  =  1,0  (a)  ε¯adh  =  20,20,  (b)  ε¯adh  =  40,40,  (c)  ε¯adh  =  80,83,  (d)  ε¯adh  =  202,00

D.  Rhéologie  moyenne  dans  le  temps  de  la  suspension  de  doublet

Comme  on  l'a  vu  ci­dessus,  une  seule  vésicule  est  connue  pour  présenter  à  la  fois  un  mouvement  de  foulée  de  réservoir  (à  faible  contraste  de  
viscosité)  et  un  mouvement  de  culbute  (à  contraste  de  viscosité  élevé).  Une  suspension  de  vésicules  présente  à  la  fois  un  amincissement  et  un  
épaississement  par  cisaillement  en  fonction  du  contraste  de  viscosité  [47].  Ici,  nous  constatons  que  la  suspension  doublet  présente  toujours  un  
amincissement  par  cisaillement  pour  l'ensemble  des  paramètres  explorés  jusqu'à  présent.  Les  résultats  sont  présentés  sur  la  figure  9  (notez  que  
l'axe  des  nombres  capillaires  sur  la  figure  9  est  représenté  sur  une  échelle  logarithmique).  Dans  les  trois  cas  étudiés  (Fig.  9a,b,c)  la  viscosité  
s'effondre  d'environ  50  %.  Une  caractéristique  commune  illustrée  sur  les  figures  9a,  b,  c  est  que  toutes  les  courbes  (obtenues  pour  différentes  
énergies  d'adhésion)  s'effondrent  sur  la  même  courbe  pour  un  nombre  de  capillaires  suffisamment  élevé.  Cet  effondrement  correspond  à  la  situation  
où  tous  les  doublets  sont  dissociés.  La  figure  9d  ne  montre  pas  le  même  comportement,  en  ce  sens  que  les  courbes  ne  s'effondrent  pas  à  grand  
nombre  de  capillaires,  du  fait  de  l'absence  de  dissociation.  Cette  figure  montre  un  comportement  particulier :  à  faible  nombre  de  capillaires,  la  
suspension  à  haute  dimension  moins  d'énergie  d'adhérence  macroscopique  a  une  viscosité  normalisée  plus  élevée  (ce  qui  est  assez  intuitif),  mais  
à  un  nombre  de  capillaires  plus  élevé,  c'est  l'inverse  qui  se  produit.

Donnons  un  argument  pour  ce  comportement.  Pour  une  faible  énergie  d'adhésion  macroscopique  sans  dimension  (disons  la  courbe  rouge  de  la  
Fig.  9d)  et  à  faible  nombre  de  capillaires,  le  doublet  montre  le  mouvement  R  où  la  longueur  de  contact  entre  les  deux  vésicules  oscille  dans  le  temps  
tout  en  gardant  une  forme  sigmoïde  (à  ne  pas  confondre  avec  FR ;  voir  Film  1  dans  le  matériel  supplémentaire  [48]).  Pour  une  adhérence  plus  
élevée  (disons  la  courbe  bleue  de  la  Fig.  9d),  et  à  faible  nombre  de  capillaires,  la  surface  de  contact  a  une  forme  sigmoïde  persistante.  En  d'autres  
termes,  pour  une  adhérence  suffisamment  élevée,  le  doublet  est  assez  rigide  dans  sa  configuration,  ce  qui  donne  une  viscosité  plus  élevée,  comme  
prévu  intuitivement.  Lorsque  le  nombre  de  capillaires  augmente,  pour  le  cas  de  faible  adhérence  (la  courbe  rouge  de  la  Fig.  9d),  la  contrainte  de  
cisaillement  est  suffisamment  forte  pour  tirer  sur  le  doublet  conduisant  à  un  décollement  de  la  queue  de  chaque  vésicule  aux  pôles  (voir  Film  3  dans  
le  matériel  supplémentaire  [48]).  Les  queues  supplémentaires  qui  sortent  des  vésicules  augmentent  la  section  transversale  du  doublet,  conduisant  
à  une  viscosité  plus  élevée  que  le  cas  où  l'adhérence  est  plus  forte  (empêchant  les  queues  de  sortir  du  doublet,  voir  Film  4  dans  le  matériel  
supplémentaire  [48]) .  Ceci  explique  pourquoi,  à  nombre  capillaire  élevé,  pour  une  faible  adhérence  la  viscosité  est  plus  élevée  que  pour  une  forte  
adhérence  (les  courbes  bleues  et  rouges  se  croisent).

Enfin,  quantifions  l'effet  de  l'énergie  d'adhésion  macroscopique  sans  dimension  sur  la  viscosité  normalisée.  Notez  que  la  plage  de  l'énergie  
d'adhésion  macroscopique  sans  dimension  de  5,0  à  90,0  correspond  aux  conditions  physiologiques  du  niveau  de  fibrinogène  (ces  valeurs  sont  des  
estimations  de  [11]).  Les  conditions  pathologiques  correspondent  à  une  valeur  d'énergie  d'adhésion  macroscopique  sans  dimension  supérieure  à  
90,0.  La  figure  9  montre  que  [η]  augmente  de  manière  monotone  avec

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UN  PREPRINT
Dynamique  d'agrégation  érythrocyte­érythrocyte  sous  flux  de  cisaillement

FIGUE.  9.  La  viscosité  normalisée  [η]  en  fonction  du  nombre  capillaire  Ca  pour  différentes  énergies  d'adhérence  macroscopiques  sans  dimension  
ε¯adh.  Les  données  de  simulation  sont  représentées  par  des  points.  (a)  λ  =  1,0  et  Cn  =  0,4,  (b)  λ  =  10,0  et  Cn  =  0,4,  (c)  λ  =  1,0  et  Cn  =  0,2,  (d)  λ  =  
10,0  et  Cn  =  0,2,

FIGUE.  10.  La  viscosité  normalisée  [η]  en  fonction  de  l'énergie  d'adhésion  macroscopique  adimensionnelle  ε¯adh  pour  différentes  valeurs  de  contraste  
de  viscosité  et  de  confinement.  Les  données  de  simulation  sont  représentées  par  des  points.  (a)  Ca  =  1,0  et  Cn  =  0,4,  (b)  Ca  =  100,0  et  Cn  =  0,4,  (c)  
Ca  =  1,0  et  Cn  =  0,2,  (d)  Ca  =  100,0  et  Cn  =  0,2.  Le  symbole  du  cercle  représente  la  phase  de  roulement,  le  carré :  le  roulement  +  le  glissement,  le  
triangle :  l'alignement  du  flux,  la  croix :  la  séparation.

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ε¯adh,  sauf  pour  le  cas  de  la  Fig.  10d  avec  λ  =  10  qui  a  été  discuté  Fig.  9d  où  nous  avons  vu  une  inversion  du  comportement  normalisé  de  la  
viscosité  en  fonction  de  l'énergie  d'adhésion  macroscopique  adimensionnelle.  A  noter  également  que  la  plage  de  variation  de  la  viscosité  
normalisée  peut  être  suffisamment  large  (elle  peut  atteindre  un  facteur  deux ;  voir  Fig.  10a).

IV.  RESUME  ET  REMARQUES  CONCLUSIVES

Pour  résumer,  dans  cet  article,  nous  avons  utilisé  une  méthode  intégrale  aux  limites  et  un  modèle  de  vésicule  pour  étudier  la  dynamique  et  la  
rhéologie  du  doublet  de  vésicules  sous  flux  de  cisaillement.  Nous  avons  fait  varier  l'énergie  d'adhésion  macroscopique  sans  dimension  dans  
cette  étude  de  5,0  à  250,0,  une  plage  qui  correspond  aux  conditions  physiologiques  et  pathologiques.  Nous  avons  constaté  que  le  doublet  peut  
présenter  des  vésicules  roulantes,  roulantes  souples,  roulantes+glissantes,  alignées  et  que  la  séparation  dépend  de  plusieurs  paramètres  
(nombre  de  capillaires,  énergie  d'adhésion  et  contraste  de  viscosité).  Une  caractéristique  remarquable  est  que  lorsque  chaque  cellule  individuelle  
présente  un  tumbling  (par  exemple  en  raison  d'une  viscosité  interne  suffisamment  élevée),  le  doublet  devient  assez  stable  même  pour  une  
contrainte  de  cisaillement  extrêmement  importante  (la  région  de  séparation  est  presque  absente  dans  le  diagramme  de  phase,  Fig.5 ).  En  effet,  
le  doublet  adapte  sa  configuration  spatiale  au  flux  appliqué  de  manière  à  échapper  à  la  dissociation.  La  membrane  RBC  in  vivo  peut  effectuer  le  
tank­treading  uniquement  dans  les  artérioles.  Cependant,  plusieurs  pathologies  des  globules  rouges  sont  associées  à  une  augmentation  de  la  
rigidité  membranaire  ou  de  la  viscosité  du  cytosol.  Cela  peut  entraîner  un  effondrement  de  la  capacité  de  la  membrane  à  marcher  sur  le  réservoir  
(même  dans  les  artérioles)  provoquant  une  stabilité  des  doublets  et  altérant  la  perfusion  sanguine  dans  la  microcirculation.

L'étude  rhéologique  a  montré  un  amincissement  par  cisaillement  et  une  augmentation  assez  significative  de  la  viscosité  avec  l'énergie  
d'adhésion.  La  rhéologie  peut  être  une  alternative  intéressante  pour  un  diagnostic  sanguin  systématique  et  une  estimation  de  l'énergie  d'adhésion.  
Une  étude  numérique  systématique  en  3D  incluant  le  cytosquelette  est  nécessaire  avant  de  tirer  des  conclusions  plus  applicatives.

REMERCIEMENTS

Nous  reconnaissons  le  soutien  financier  du  CNES  (Centre  National  d'Etudes  Spatiales)  et  du  programme  universitaire  franco­allemand  «  Fluides  
vivants  » (bourse  CFDA­Q1­14).  Les  simulations  ont  été  réalisées  sˆur  le  cluster  Cactus  de  l'infrastructure  CIMENT,  qui  est  soutenu  par  la  région  
Rhône­Alpes  (bourse  n°CPER07  13  CIRA).

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