Cours Ecotoxicologie

Notions de toxicité
1- Définitions

1-1 Toxicologie

C’est la discipline qui s’occupe des toxiques, de leurs propriétés, de leur devenir dans
l’organisme, de leur mode d’action, de leur recherche dans différents milieux et des moyens
(préventifs et curatifs) permettant de combattre leur nocivité.

1-2 Toxique

Un toxique ou poison, est une substance capable de perturber le fonctionnement normal d’un
organisme vivant. Il peut être de source naturelle (ex. : poussières, pollen) ou artificielle (ex. :
uréeformaldéhyde), ou de nature chimique (ex. : acétone) ou biologique (ex. : aflatoxines,
anthrax).

1-3 Toxicité

Englobe l’ensemble des effets néfastes d’un toxique sur un organisme vivant. Autrement dit,
il s’agit de la capacité inhérente à une substance chimique de produire des effets nocifs chez
un organisme vivant et qui en font une substance dangereuse.

2- Mode d’exposition et de pénétration des toxiques dans l’organisme

Il existe une multitude de composés nocifs dans l’air, les sols, les eaux et les aliments.
L’homme peut être intoxiqué involontairement comme il peut l’être délibérément (usage de
pesticides et d’additifs alimentaires…). Le contact avec ces substances toxiques peut se faire
de diverses façon : par les aliments, par l’air inhalé, par contact avec une autre personne …..

L’organisme doit être exposé à un produit toxique pour qu’un effet nocif se manifeste. Dans
ce cas, le produit peut agir au point de contact (effet local) ou pénétrer dans l’organisme (effet
systémique).
Certains produits agissent pendant leur contact avec la surface exposée, soit la peau ou les
yeux, par exemple les acides qui causent des brûlures chimiques graves. D’autres doivent
pénétrer dans l’organisme pour provoquer des effets nuisibles.
Les modes de pénétration des toxines dans l’organisme sont les voies respiratoires
(inhalation), les voies cutanées (absorption par la peau ou les muqueuses) et les voies
digestives (ingestion).

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2-1 La voie respiratoire

Est la principale voie d’absorption des toxiques qu’il s’agisse de particules solides ou
liquides (aérosols et bio-aérosols, poussières), de gaz et de vapeurs en suspension dans l’air
puisqu’ils seront inhalés en même temps que l’air ambiant qui les contient. Si dans les
conditions de repos, un être humain ventile 4-6 litres d’air par minute, un travailleur en plein
effort physique peut ventiler plus de 20 litres par minute. Dans ces conditions, les quantités de
poussières ou de particules, de gaz ou de vapeurs toxiques inhalées peuvent être
considérables. Classiquement, on distingue trois niveaux pour les voies respiratoires : la
région extra thoracique (cavités nasales, pharynx et larynx), la région thoracique (trachée,
bronches et bronchioles) et la région alvéolaire (bronchioles terminales, sacs alvéolaires et
alvéoles). Les plus grosses particules sont majoritairement arrêtées dans les voies respiratoires
supérieures. Les particules moyennes sont arrêtées au niveau des bronches et des bronchioles
initiales. Les grosses particules et les moyennes sont évacuées par les mucosités et les
mouvements ciliaires des muqueuses respiratoires. Seules les particules très fines, les gaz et
les vapeurs pénètrent jusqu’aux alvéoles où elles seront au contact directement avec les
capillaires sanguins ou les vaisseaux lymphatiques qui les irriguent abondamment.

2-2 Peau (voie cutanée)

La peau est une barrière efficace, relativement imperméable aux contaminants de

l'environnement. Elle est formée de deux éléments principaux : l'épiderme et le derme. Le
premier comprend plusieurs couches de cellules dont une couche externe, formée de cellules
mortes kératinisées, et la couche cornée ou stratum corneum (̴10 μm) dont l'épaisseur varie
considérablement d'une région anatomique à l'autre. Certaines substances peuvent traverser
l'épiderme par diffusion passive. Le derme, plus facilement franchissable, est formé
principalement de tissu conjonctif et de tissu adipeux ; il renferme des capillaires, des
terminaisons nerveuses, des glandes sébacées, des glandes sudoripares et des follicules pileux.
Les contaminants liposolubles (insecticides organophosphorés, solvants) traversent bien la
peau. Le passage est facilité par la vasodilatation cutanée, le degré d'hydratation de la peau, la
présence de lésions mécaniques ou l'irritation de l'épiderme.

2-3 Voie digestive

Le système digestif est une porte d'entrée importante pour certains toxiques. Deux
caractéristiques anatomiques contribuent à favoriser le passage à ce niveau : une surface de
contact très grande (»200 fois la surface corporelle) et la minceur de la muqueuse.

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L'absorption peut se faire tout le long du tractus (estomac et intestin), principalement par
diffusion passive, et dépend surtout du degré d'ionisation des molécules, lequel est fonction
du pKa des substances et du pH du contenu des différentes régions. Les molécules non
ionisées (neutres) ayant un caractère acide faible sont absorbées dans l'estomac (pH : 1-3)
alors que les bases faibles sont plutôt absorbées par le petit intestin (pH : 5-8). Cependant, le
petit intestin, en raison de sa très grande surface, est une région dans laquelle l'absorption
d'acides faibles est parfois importante. Certains toxiques font appel à des mécanismes
spécialisés pour traverser la muqueuse gastro-intestinale : transport actif (plomb, manganèse),
pinocytose (colorants, endotoxines bactériennes). Après avoir traversé la muqueuse gastro-
intestinale, les toxiques passent par le foie avant d'atteindre la grande circulation sanguine. Ce
passage peut donner lieu à un phénomène appelé effet de premier passage hépatique au cours
duquel une fraction plus ou moins grande du toxiques est biotransformée en un métabolite
(métabolisée).

3- Les diverses manifestations de la toxicité

3-1 Toxicité aigüe

Elle résulte de l'absorption d'une dose relativement élevée d'un xénobiotique en une seule
fois ou en plusieurs fois très rapprochées (ne dépasse pas de 24h).
3- 2 Toxicité à moyen terme ou toxicité subaigüe
Elle résulte de l'absorption répétée d'un xénobiotique, pendant un temps limité au
maximum à 90 jours, chez l'animal, à des doses relativement élevées mais insuffisantes
pour entrainer des effets toxiques lors des administrations uniques. Les études de toxicités
subaiguës servent en particulier à mettre en évidence les organes cibles.
3-3 Toxicité à long terme ou toxicité chronique
Elle résulte de l'absorption répétée, pendant un temps suffisamment long, de faibles doses
de toxique. En toxicologie expérimentale, les études de toxicité à long terme sont faites
sur des durées supérieures à 90 jours et sont dites chroniques.
Les effets toxiques observés lors des intoxications à moyen ou à long terme peuvent être
la conséquence de deux sortes de phénomène :

▪ La cumulation des doses : à chaque nouvelle prise, la quantité de toxique éliminée est
inférieure à la quantité absorbée, donc la concentration du toxique dans l'organisme
augmente progressivement jusqu'à atteindre une concentration susceptible d'engendrer
des effets toxiques.

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▪ La sommation des effets : les effets de chaque dose isolée s'ajoutent sans aucune perte
et pendant toute la vie (substances cancérogènes ou radiations ionisantes).

4- La toxicocinetique et toxicodyname

• La toxicodynamie s'intéresse à l’influence qu'exerce un toxique sur l'organisme et aux

facteurs qui interviennent dans la réponse toxique.
• La toxicocinétique s'intéresse à l’influence qu'exerce l'organisme sur un toxique.
Cette influence découle des processus (l'absorption, la distribution, le métabolisme,
l'élimination) qui gouvernent le cheminement du toxique dans l'organisme.

5- Passage transmembranaire
Les processus d'absorption, de distribution, de biotransformation et d'excrétion impliquent le
passage de substances à travers des membranes biologiques. Ce passage fait appel à divers
mécanismes :
5-1 La diffusion passive : est le mécanisme par lequel les molécules lipophiles et neutres
(non chargées) traversent la membrane cellulaire. Le transfert se fait en fonction du gradient
de concentration, c'est-à-dire du milieu le plus concentré vers le moins concentré et n'implique
pas de dépense d'énergie. Les principaux facteurs pouvant influencés la diffusion passive des
molécules sont :
1) leur caractère liposoluble,
2) leur degré d'ionisation et
3) leur taille moléculaire.
5-2 La diffusion facilitée : ressemble à la diffusion passive à l'exception qu'elle implique la
participation de transporteurs de nature protéique incrustés dans la membrane cellulaire et qui
font en sorte que le taux de transfert est plus rapide que dans la diffusion simple. Vu le
nombre limité de transporteurs, ce mécanisme est sujet à saturation et au phénomène de
compétition entre les substances.
5-3 La filtration : est le mécanisme utilisé par des molécules petites, hydrosolubles et
chargées électriquement (ionisées). Le transfert se fait à travers des pores ou des canaux
aqueux situés dans la membrane cellulaire ; il est sous l'influence du gradient de pression
osmotique et hydrostatique.

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5-4 Le transport actif est un mécanisme requérant la participation de transporteurs

spécialisés (protéines) et une dépense d'énergie ; il permet un transfert contre un gradient de
concentration. Il est donc saturable et assujetti au phénomène de compétition.
5-5 L'endocytose (phagocytose pour les solides, pinocytose pour les liquides) est une forme
Spécialisée de transport limité aux grosses molécules ou particules insolubles. Ce mécanisme
implique un processus d'invagination de la membrane cellulaire et la formation de vésicules.
Plusieurs cellules participant aux défenses de l’organisme (macrophages, leucocytes)
l'utilisent.
6- Étapes du cheminement d'un produit dans l'organisme
6-1 Absorption

La plupart des toxiques exercent leur toxicité après avoir pénétré l'organisme. L'absorption est
le processus par lequel les toxiques atteignent la circulation sanguine après Avoir traversé des
membranes ou barrières biologiques.

6-2 Le transport et la distribution (ou la répartition)

Une fois absorbés, les toxiques sont, par l'entremise de la circulation sanguine, distribués dans
les divers tissus et organes, où ils exercent leur toxicité.

Deux facteurs ont un impact important sur la distribution des toxiques dans l'organisme: la
perfusion sanguine des organes et l'affinité des toxiques pour les tissus et les protéines
Plasmatiques.
Certains tissus sont très vascularisés (cerveau, viscères) alors que d'autres le sont beaucoup
moins (peau, os). Une perfusion sanguine importante favorise l'arrivée rapide des toxiques.
L'affinité des toxiques pour un tissu est influencée principalement par leurs Caractéristiques
physico-chimiques et la composition des tissus de l'organisme. Le transfert du sang vers les
tissus dépend de l'efficacité des membranes biologiques à agir comme barrière.
Les albumines, présentes en grande quantité dans le plasma, représentent un site de stockage
qui peut être important pour certains contaminants, bien que ce phénomène soit davantage
connu pour les médicaments. La liaison aux protéines plasmatiques, bien que réversible,
limite la distribution des substances en dehors du compartiment vasculaire vers d'autres tissus.

Certains tissus agissent comme un réservoir de stockage d'où les substances peuvent
cependant être libérées pour éventuellement exercer leur toxicité. Ainsi, les graisses
accumulent les substances liposolubles comme les pesticides organochlorés (DDT), les
biphényles polychlorés (BPC), les dioxines, une foule de solvants organiques (toluène,

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benzène, styrène) et des anesthésiques volatils (halothane). Les os emmagasinent le plomb, le

fluor (fluorose osseuse), le strontium (cancers osseux). Certaines protéines présentes dans le
foie et le rein appelées métallothionéines possèdent une affinité particulière pour fixer certains
métaux comme le cadmium et le zinc et constituent en quelque sorte une protection, bien que
limitée, contre les effets toxiques de ces métaux.

6-3 Biotransformation (métabolisme)

La biotransformation désigne l'ensemble des réactions qui résultent en des modifications, par
l'intermédiaire d'enzymes, de la structure chimique d'un toxique. Ces réactions ont pour effet
de rendre les toxiques, qui sont plutôt liposolubles au départ, plus polaires (ionisables), les
rendant plus solubles dans l'eau et ainsi plus facilement excrétables dans l'urine.

Le foie est le principal organe impliqué dans la biotransformation des toxiques, bien que la
peau, le rein, la « muqueuse intestinale et le poumon, pour ne nommer que ceux-là, puissent
également biotransformer (métaboliser) certaines substances. En règle générale, les réactions
de biotransformation ont pour effet de diminuer, voire d'annuler complètement, la toxicité
d'un toxique (détoxication). Cependant, il existe de plus en plus d'exemples montrant que la
biotransformation rend, au contraire, certaines substances plus toxiques ou leur confère, dans

certains cas, une toxicité nouvelle comparativement à celle qui est associée à la substance
mère (bioactivation).

6-4 Excrétion

Le processus d'excrétion conduit à une élimination définitive d'une substance hors de

l'organisme. Les substances mères et leurs métabolites sont alors principalement éliminées par

le rein dans l'urine, gastro-intestinale (les selles),, par les poumons dans l'air exhalé, cutanée
(la sueur) par le lait, la salive et parfois même les phanères (cheveux, ongles).
Les mécanismes de transfert trans-membranaires impliqués dans l'excrétion des toxiques et de
leurs métabolites:diffusion passive, filtration et transport actif.
La voie urinaire est la plus importante des voies d'excrétion. Deux processus contribuent à la
formation de l'urine et à l'excrétion urinaire des substances :
la filtration glomérulaire et les mouvements tubulaires (réabsorption et sécrétion). Par
ailleurs, certains toxiques sont éliminés de façon importante dans les fèces. C'est notamment
le cas pour une substance qui est peu ou pas absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal ou
pour une substance qui se retrouve dans l'intestin, après avoir été excrétée dans un premier
temps dans la bile sous forme d'un conjugué de l'acide glucuronique ou du gluthathion.

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L'expression «cycle entéro-hépatique» désigne le phénomène par lequel un toxiques, déjà

conjugué, est hydrolysé dans l'intestin puis réabsorbé dans la circulation hépato-portale pour
finalement effectuer un nouveau passage au foie et éventuellement dans la grande circulation.
Les substances volatiles dont la concentration sanguine est en équilibre avec les
concentrations tissulaires peuvent être excrétées dans l'air exhalé par les poumons. On
exploite parfois cette voie d'excrétion pour évaluer l'exposition de travailleurs à certains
solvants (styrène, toluène) ou pour estimer le taux d'alcoolémie chez les individus ayant
consommé de l'alcool.
Finalement, le lait maternel peut contenir des quantités appréciables de produits liposolubles
(DDT, mercure méthylé) en raison de son contenu élevé en lipides. D'autres toxiques comme
le plomb sont excrétés dans le lait, en empruntant le système de transport du calcium.
Certains métaux, comme le mercure, se déposent dans les cheveux dont la croissance est
d'environ 1 cm par mois. À partir de sections de cheveux, il est possible de mesurer
l'exposition à ce métal en fonction du temps. Il est également possible d'estimer l'exposition
au plomb par la mesure de sa concentration dans la salive.

Étapes du cheminement d'un produit dans l'organisme