Néphrologie & Thérapeutique 17 (2021) 92–100

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Revue générale

Prise en charge de la nécrose tubulaire aiguë en 2020

Therapeutics for acute tubular necrosis in 2020
Marie-Camille Lafargue a,1, Simon Aubert a,1, Nivosoa Rabemiarason a, Ève Vilaine a,b,
Alexandre Ebel a, Mathilde Dargelos a, Aymeric Couturier a,b, Ziad Massy a,b,1,
Marie Essig a,*,b
a
Service de néphrologie, hôpital Ambroise-Paré, AP–HP, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt, France
b
Équipe 5, Inserm U-1018, UVSQ, université Paris Saclay, Villejuif, France

I N F O A R T I C L E R É S U M É

Historique de l’article : L’insuffisance rénale aiguë est une cause majeure de morbi-mortalité hospitalière en raison de la nature
Reçu le 29 février 2020 des maladies sous-jacentes et de la forte incidence des complications. Les deux principales étiologies
Accepté le 3 novembre 2020 d’insuffisance rénale aiguë rencontrées à l’hôpital sont les causes fonctionnelles, dites prérénales, et la
nécrose tubulaire aiguë. Cette dernière se caractérise par des critères histologiques bien qu’elle soit
Mots clés : rarement documentée par une biopsie rénale. Les lésions rénales de la nécrose tubulaire aiguë mettent
Insuffisance rénale aiguë en jeu différents mécanismes physiopathologiques impliquant les conséquences de l’hypoxie sur les
Nécrose tubulaire aiguë
cellules tubulaires comme l’apoptose, la désorganisation du cytosquelette, le fonctionnement
Physiopathologie
Thérapie
mitochondrial et l’inflammation via le recrutement de cellules de l’immunité innée. La microcirculation
et les cellules endothéliales sont, elles aussi, la cible de lésions dues à l’hypoxie. Les mécanismes de
réparation, parfois inadaptés, car pro-fibrosants, ont des conséquences à long terme sur la fonction
rénale. Malgré les différentes pistes thérapeutiques offertes par l’amélioration des connaissances
physiopathologiques de la nécrose tubulaire aiguë, des travaux supplémentaires sont nécessaires afin
d’empêcher le développement de ces lésions et de les rendre réversibles.
C 2020 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Publié par Elsevier Masson SAS.

Tous droits réservés.

A B S T R A C T

Keywords: Acute kidney injury is a major cause of in-hospital morbidity and mortality because of the serious nature
Acute kidney injury of the underlying illnesses and the high incidence of complications. The two major causes of acute kidney
Acute kidney tubular necrosis injury that occur in the hospital are prerenal disease and acute tubular necrosis. Acute tubular necrosis
Physiopathology
has a histological definition, even if a kidney biopsy is rarely performed. Kidney injuries occurring during
Therapy
acute tubular necrosis are underlined by different pathophysiological mechanisms that emphasize the
role of hypoxia on the tubular cells such as apoptosis, cytoskeleton disruption, mitochondrial function
and the inflammation mediated by innate immune cells. The microcirculation and the endothelial cells
are also the targets of hypoxia-mediated impairment. Repair mechanisms are sometimes inadequate
because of pro-fibrotic factors that will lead to chronic kidney disease. Despite all the potential
therapeutic targets highlighted by the pathophysiological knowledge, further works remain necessary to
find a way to prevent these injuries.
C 2020 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson

SAS. All rights reserved.

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (M. Essig).
1
Contribution égale.

https://doi.org/10.1016/j.nephro.2020.11.002
1769-7255/ C 2020 Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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1. Abréviations 3. Brefs rappels physiopathologiques

Si la lésion histologique de NTA est l’équivalent d’une photo à

un instant t du parenchyme rénal après une agression (hypo-
perfusion, sepsis ou néphrotoxicité directe), le processus lésionnel
AINS anti-inflammatoires non stéroı̈diens
complet se déroule sur plusieurs phases après l’agression initiale,
ANP Atrial Natriuretic Peptide
avec l’extension des lésions, leur entretien puis des mécanismes de
CR1 Complement Receptor type 1 réparation adaptés ou inadaptés, ces derniers faisant alors le lit de
CX3CR1 C-X3-C motif chemokine Receptor 1 l’insuffisance rénale chronique.
EER épuration extrarénale
EPO érythropoı̈étine 3.1. Hypoxie tissulaire
HR Hazard Ratio
HMGB1 High Mobility Group Box 1 Le mécanisme le plus fréquemment à l’origine d’une NTA est
HSF hyalinose segmentaire et focale l’hypoxie cellulaire du fait des particularités anatomiques de la
circulation rénale et des contraintes métaboliques qui résultent de
IRA insuffisance rénale aiguë
l’activité de réabsorption/sécrétion effectuée par les cellules
IGFBP7 Insulin-like Growth Factor-Binding Protein 7
tubulaires.
IL interleukine
Le débit sanguin rénal, environ 25 % du débit cardiaque, est
IC intervalle de confiance dirigé majoritairement vers le cortex rénal afin d’optimiser la
ICAM 1 Intra-Cellular Adhesion Molecule 1 filtration glomérulaire. En revanche, le débit sanguin médullaire
KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes est faible, afin de préserver un gradient osmotique et permettre la
KIM 1 Kidney Injury Molecule 1 concentration des urines [3]. Dans la médulla, les tubules et les
MIP2 Macrophage Inflammatory Protein 2 vasa recta sont disposés en épingle à cheveux afin de maximiser la
NTA nécrose tubulaire aiguë concentration des urines par des échanges à contre-courant.
NGAL Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin L’oxygène diffuse ainsi des artères vers les veines des vasa recta, ce
NAM nicotinamide qui conduit à une saturation en O2 limite dans cette portion de la
médullaire. Dans cette zone, la branche ascendante de Henlé est
NAD Nicotinamide Adenine Dinucleotide
responsable d’une grande consommation d’oxygène du fait de la
OR odds ratio
réabsorption active de sodium nécessaire à la création du gradient
QPRT Quinolate PhosphoRibosyl Transferase osmotique cortico-papillaire [4]. L’hypoxie médullaire dans des
suPAR soluble urokinase Plasminogen Activator Receptor conditions normales a été documentée chez de nombreuses
TIMP-2 Tissue Inhibitor of MetalloProteinases 2 espèces de mammifères et chez l’homme [5,6]. La pression
TGFb Transforming Growth Factorb médullaire en O2 est comprise entre 10 et 20 mmHg, ce qui
TNFa Tumor Necrosis Factora contraste avec la pression en O2 du cortex qui est de 50 mmHg
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor [7,8].
L’atteinte médullaire hypoxique se produit dès que l’oxygéna-
tion est diminuée et se caractérise par une atteinte des tubules les
plus éloignés des vaisseaux sanguins. L’atteinte ischémique est
ainsi plus sévère au niveau du segment 3 du tubule proximal et de
la branche large ascendante de Henlé [9,10].
2. Introduction L’hypoxie cellulaire s’accompagne d’une accumulation de
calcium intracellulaire, de la production d’espèces réactives de
L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est un problème de santé l’oxygène, de l’activation de phospholipases et de protéases, de la
publique en raison de la mortalité qui lui est associée, notamment diminution de la production d’ATP et de l’augmentation de
dans les pays en voie de développement, mais également du fait de l’expression de FAS à la surface des cellules épithéliales, ce qui
ses conséquences à long terme sur la fonction rénale qui sont active la cascade des caspases et conduit à l’apoptose des cellules
maintenant clairement reconnues. La première lésion rénale tubulaires. L’hypoxie cellulaire s’accompagne enfin d’une dysfonc-
observée au cours des épisodes d’IRA est la nécrose tubulaire tion mitochondriale qui impacte la production d’ATP et de dérivés
aiguë (NTA), dont les étiologies sont variées, telles que les réactifs de l’oxygène.
hypotensions induites au cours des interventions chirurgicales, Il a été montré in vivo chez l’animal que l’hypoxie cellulaire
des saignements ou des sepsis, ainsi que certains médicaments et modifie également le cytosquelette d’actine, ce qui conduit à une
les produits de contraste iodés. désorganisation des domaines apical et basolatéral des cellules
La NTA est caractérisée histologiquement par la destruction de avec la redistribution de certaines pompes vers le pole apical dont
la bordure en brosse du tubule proximal, la destruction des cellules la NA-K-ATPase, mais aussi des molécules d’ancrage à la
tubulaires, des dilatations focales des tubes proximaux et membrane basale telle la b1 intégrine [11,12].
l’obstruction des tubules distaux, et sur le plan biologique par Les cellules nécrotiques ou endommagées libèrent des pro-
une élévation de la créatinine plasmatique, une augmentation de la téines de l’inflammation telles que les protéines de haute mobilité
fraction d’excrétion du sodium au-dessus de 1 % et une fraction du groupe 1 (HMGB1), les protéines du choc thermique ou de l’ADN
d’excrétion de l’urée au-dessus de 35 %. Sur le plan clinique, la cellulaire, qui jouent un rôle majeur pour induire et entretenir une
diurèse peut être diminuée ou conservée [1,2]. Si ces mécanismes inflammation locale. In vivo chez l’animal, ces molécules se fixent
commencent à être mieux connus, sa prévention reste difficile et aux divers récepteurs de type Toll like, qui sont exprimés par les
de nombreuses molécules efficaces dans les modèles animaux cellules de l’immunité et les cellules rénales, et induisent la
n’ont pas confirmé leur efficacité en clinique. sécrétion de cytokines inflammatoires : interleukine-1 (IL-1), IL-6,
Après un bref rappel de la physiopathologie de cette lésion, Tumor Necrosis Factora (TNFa), IL-18 [13,14]. Les récepteurs des
l’objectif de cet article est de faire une synthèse de la prise en chimiokines C-X3-C motif chemokine Receptor 1 (CX3CR1) et ses
charge actuellement proposée. ligands pourraient ainsi jouer un rôle précoce dans l’IRA.

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Des données in vitro et in vivo chez l’animal montrent que la Chez la souris, la perte de polarité des cellules épithéliales
mort des cellules épithéliales et la modification de l’adhésion au s’accompagne aussi d’une activation du complément par le biais de
substratum de certaines cellules vivantes provoque des agrégats la disparition de la protéine de surface Complement Receptor type 1
cellulaires dans la lumière des tubules [15,16]. In vitro, la (CR1). Il s’agit d’une protéine inhibitrice du complément pro-
concentration élevée de sodium dans l’anse large ascendante de voquant une activation de la voie alterne du complément
Henlé secondaire aux modifications de réabsorption dans le tube [30,31]. D’autres anaphylatoxines participent également à l’activa-
proximal conduit à une transformation physico-chimique de la tion du complément. Leurs récepteurs se trouvent sur les
protéine de Tamm-Horsfall, qui polymérise pour former un gel, leucocytes, les cellules endothéliales, les cellules mésangiales, et
augmentant ainsi la viscosité intratubulaire et contribuant les cellules tubulaires épithéliales, déclenchant ainsi une réponse
également à l’obstruction tubulaire [17]. Cependant, chez la inflammatoire systémique [32].
souris, l’absence de la protéine de Tamm-Horsfall dans la branche
ascendante de Henlé favorise l’atteinte du segment S3 du tube 3.3. Conséquences sur la fonction rénale
contourné proximal avec une majoration de la nécrose et de
l’infiltration de polynucléaires neutrophiles. Le mécanisme pro- Une caractéristique fréquente de la NTA est que la dégradation
posé pour expliquer cet effet est l’augmentation, chez les souris de la fonction rénale est plus importante que l’étendue des lésions
invalidées, de la protéine Macrophage inflammatory protein 2 histologiques. Dans certains cas, les cellules nécrosées sont visibles
(MIP2), une chimiokine spécifique des neutrophiles [18]. uniquement dans la médullaire externe, notamment au niveau du
Si l’appellation NTA met l’accent sur les lésions des cellules segment 3 du tubule proximal et de la branche large ascendante de
épithéliales, les données récentes issues des modèles animaux Henlé. S’ajoutent donc probablement à la nécrose cellulaire et à
montrent l’importance des lésions de l’endothélium, avec ses l’obstruction tubulaire, d’autres mécanismes qui contribuent au
conséquences sur la microcirculation rénale, et de l’inflammation déclin de la filtration glomérulaire [1,9]. Ainsi, in vivo chez
qui accompagne toute NTA. l’animal, la diminution de la réabsorption du NaCl dans le tube
Une atteinte des cellules endothéliales et de la microcirculation proximal et l’anse de Henlé active le rétrocontrôle tubulo-
est donc aussi observée dans les situations qui conduisent à une glomérulaire, conduisant à une vasoconstriction de l’artériole
NTA. Comme pour les cellules épithéliales, l’atteinte des cellules afférente et une diminution de la perfusion glomérulaire [33,34]. Il
endothéliales résulte en partie de l’hypoxie, avec son corollaire sur existe aussi un retour du filtrat glomérulaire vers le secteur
les fonctions mitochondriales et la production de dérivés réactifs vasculaire à travers l’épithélium endommagé, observé à la fois in
de l’oxygène, mais également d’une modification de la production vivo chez l’animal et chez l’homme [35,36]. Enfin, l’inflammation
locale de NO, d’une modification du glycocalyx qui est associée à de la médullaire interne s’accompagne d’une accumulation
l’expression de nouvelles molécules de surface comme Intra- leucocytaire dans les capillaires péri-tubulaires et d’une diminu-
cellular adhesion molecule 1 (ICAM 1) et P-selectin, et de l’effet sur tion du débit sanguin à ce niveau [37,38].
les cellules endothéliales de prostaglandines produites par les Après les mécanismes initiaux de nécrose tubulaire et
tubules endommagés. L’ensemble favorise l’adhésion des macro- d’inflammation, la réparation tissulaire passe par la clairance
phages et des plaquettes, modifie la perfusion et la délivrance en des cellules apoptotiques et nécrosées. On pensait que seuls les
oxygène, et aggrave l’altération des cellules endothéliales et macrophages jouaient ce rôle. Cependant, in vivo chez l’animal, il
l’inflammation locale. Les dégâts provoqués augmentent la semble exister un rôle de phagocytose endogène des cellules
perméabilité vasculaire, et entraı̂nent un œdème de l’interstitium épithéliales rénales par le biais des protéines KIM 1 ou TIM1
et une diminution du flux sanguin. Au cours de la NTA, le débit (kidney injury molecule), une famille d’immunoglobulines très
sanguin est donc nettement diminué du fait de l’atteinte présentes à la surface des cellules épithéliales rénales, qui jouent
endothéliale par les médiateurs de l’inflammation et les leucocytes un rôle dans la reconnaissance des cellules apoptotiques, via des
recrutés, mais aussi de la compression des capillaires par l’œdème épitopes spécifiques des phosphatidylsérines [39].
et la congestion, et du déséquilibre entre la vasoconstriction et la Au niveau de la microcirculation, les cellules endothéliales dans
vasodilatation artériolaire [19–21]. les capillaires péri-tubulaires ont une capacité régénérative
limitée, menant à une altération permanente de la vascularisation
3.2. Inflammation tubulaire chez le rat [40]. L’occlusion de la microcirculation induite
par les variations des hormones vaso-actives et les lésions
La participation des cellules inflammatoires à la physiopa- endothéliales sont associées in vitro à une diminution de la
thologie de la NTA est également majeure. In vivo chez l’animal, réponse au Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF) et une
l’ischémie rénale voit s’accumuler au niveau des tubules plusieurs augmentation du Transforming Growth Factorb (TGFb). Ces
cellules du système immunitaire inné : polynucléaires neutrophi- modifications peuvent expliquer la réduction de la densité
les, cellules natural killers et macrophages [22–24]. Ces cellules de capillaire péri-tubulaire observée à long terme, ce qui contribue
l’immunité innée participent aux lésions de la NTA alors que les à la prolongation de l’hypoxie et au développement de la fibrose
lymphocytes T régulateurs atténuent les lésions d’ischémie- rénale [41].
reperfusion [25].
La raison de l’infiltration du rein par certaines cellules de 3.4. Autres mécanismes de nécrose tubulaire aiguë
l’immunité est peu claire et quelques études ont suggéré un rôle du
microbiote intestinal sur l’inflammation rénale lors de l’IRA L’insuffisance rénale aiguë en lien avec les AINS survient
[26,27]. Les premières études ont montré chez l’animal qu’une principalement lors de situations au cours desquelles le maintien
diminution du nombre de bactéries dans le tube digestif était de la perfusion rénale dépend de la vasodilatation de l’artériole
propice à l’infiltration dans le rein de Natural killer T lors d’épisode afférente et de la vasoconstriction efférente par l’angiotensine II.
d’IRA [28]. En revanche, d’autres études ont montré un effet Par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines vasodilatatrices,
protecteur chez les souris ayant une flore intestinale diminuée les AINS induisent une vasoconstriction afférente dont l’effet sur la
[29]. Les raisons de ces discordances ne sont pas claires, cependant fonction rénale est d’autant plus marqué qu’elle est couplée à une
elles convergent pour dire que le microbiote possède un rôle inhibition de l’angiotensine II par un traitement inhibiteur du
complexe dans la physiopathologie de la NTA. système rénine-angiotensine.

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La nécrose tubulaire aiguë peut également être secondaire à une 4. Intérêt des biomarqueurs en recherche et dans la prise en
toxicité directe de certains médicaments sur les cellules épi- charge actuelle de la NTA
théliales. Les atteintes tubulaires dues aux aminosides sont
secondaires à une fixation de l’aminoside sur les récepteurs de L’une des difficultés de la prise en charge de la NTA est le
la bordure en brosse des cellules tubulaires rénales (la mégaline) et décalage entre le développement des lésions histologiques et la
à son accumulation dans les lysosomes [42]. Cette accumulation modification quantifiable de la fonction rénale. De nombreuses
entraı̂ne une libération d’enzymes qui détruisent les cellules études ont cherché à mettre en évidence les biomarqueurs qui
tubulaires [43]. pourraient aider à identifier précocement les lésions de NTA.
La vancomycine peut aussi être à l’origine soit d’une nécrose Après des premières études encourageantes, KIM 1, NGAL,
tubulaire aiguë avec une apoptose des cellules tubulaires proxi- l’interleukine-18 ou L-FABP se sont révélés décevants pour la
males et la production de dérivés réactifs de l’oxygène dans le détection précoce des lésions de NTA. Au contraire, les concen-
cadre d’une dysfonction mitochondriale [44], soit d’une précipita- trations urinaires de la protéine liant l’Insulin-like growth factor
tion intratubulaire par agrégation avec l’uromoduline [45,46]. (IGFBP 7) et de l’inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 2
Pour les sels de platines, notamment la cisplatine, les (TIMP-2) semblent capables de prédire la survenue d’une IRA chez
mécanismes physiopathologiques en jeu sont une atteinte des patients en réanimation. Dans l’étude Discovery , ces deux
tubulaire proximale directe avec à la fois une apoptose et une marqueurs prédisaient le mieux l’IRA dans les 12 h avec des AUCs
nécrose accrue, une inflammation importante, l’accumulation de de 0,77 et 0,75 respectivement. Ces résultats ont été ensuite
dérivés réactifs de l’oxygène et une atteinte vasculaire responsable confirmés par l’étude Topaz [54].
d’une vasoconstriction diffuse [47]. Le récepteur soluble de l’urokinase (suPAR) est un nouveau
La néphropathie associée aux produits de contraste iodés est de biomarqueur proposé de la NTA. Ce biomarqueur a initialement été
plus en plus remise en doute. Sur le plan physiopathologique, les proposé comme le facteur néphritique responsable de l’atteinte
deux mécanismes principaux de la toxicité des produits de podocytaire dans la hyalinose segmentaire et focale. Mais après les
contraste iodés sont une vasoconstriction et une toxicité cellulaire études initiales positives sur trois modèles de souris [55], des
directe [48]. La vasoconstriction résulte d’un effet direct des résultats discordants ont été obtenus et suPAR n’est plus considéré
produits de contraste sur l’artériole afférente et de l’activation du comme le facteur responsable de la HSF [56,57]. Il semble
rétrocontrôle tubulo-glomérulaire. Les produits de contraste cependant présenter un intérêt pronostique dans la maladie rénale
peuvent induire une apoptose des cellules tubulaires ainsi que chronique [58] et serait, selon une étude récente, un biomarqueur
des lésions endothéliales. pertinent pour le diagnostic précoce de NTA. Les auteurs ont étudié
Des études récentes suggèrent cependant que le risque l’association des concentrations de suPAR dans le sang avec la
d’insuffisance rénale aiguë dû aux produits de contraste iodés survenue d’IRA à 7 jours dans trois cohortes : coronarographie,
est surestimé, voire inexistant. Une méta-analyse de McDonald chirurgie cardiaque et soins intensifs [59]. Dans la cohorte de
et al., reprenant 25 940 patients ayant reçu ou non des agents de patients ayant eu une coronarographie, l’incidence d’IRA dans le
contraste iodés, ne montre pas de différence statistiquement quartile de suPAR le plus élevé ( 4184 pg/mL) était de 14 %, soit
significative de risque d’IRA (RR 0,79 ; IC 95 % 0,62–1,02 ; p = 0,07), 3,8 fois plus élevé que le risque dans le plus bas quartile
y compris pour la dialyse et le décès [49]. Une autre méta-analyse (suPAR < 2475 pg/mL ; odd ratio non ajusté 4 %). Cette association
suggère même une diminution du risque d’IRA pour les patients entre la concentration de suPAR et l’IRA post-coronarographie
avec un AVC ischémique qui ont eu un scanner avec injection en persistait après différents modèles d’ajustement. Les auteurs ont
comparaison de ceux ayant eu un scanner sans injection (OR 0,47 ; confirmé cette association dans les deux autres cohortes (chirurgie
IC 95 % 0,33–0,68 ; p < 0,01) [50]. Ces résultats ne doivent cardiaque et soins intensifs), avec une majoration du risque de l’IRA
cependant pas être interprétés comme un effet protecteur des de 3,5 à 4 fois en comparaison avec le premier quartile. Cette étude
agents de contraste iodés. L’une des hypothèses est que les patients présente cependant plusieurs limites, notamment le faible nombre
les plus à risque sont moins susceptibles d’être exposés aux de stade KDIGO 3 d’IRA. Sur les 8 % (318/3827) d’IRA à 7 jours de la
produits de contraste iodés. procédure de coronarographie, 98 % étaient classées KDIGO 1. Il y
En effet, il est important de souligner que la crainte d’induire avait seulement 6 % d’IRA stades 2 et 3 dans la cohorte de patients
une IRA chez des patients ayant une maladie rénale chronique ayant eu une chirurgie cardiaque.
préexistante peut amener certains professionnels de santé à ne pas Il faut cependant reconnaı̂tre qu’à l’heure actuelle, aucun
réaliser des examens (coronarographie, scanner avec injection de biomarqueur ne s’est imposé dans l’évaluation clinique systéma-
produit de contraste iodé. . .), pourtant nécessaires. Ainsi, plusieurs tique des patients à risque de NTA.
études montrent que les patients ayant une maladie rénale
chronique sont moins susceptibles d’avoir une coronarographie
[51]. 5. Prise en charge de la nécrose tubulaire aiguë en 2020
À ce jour, il n’y a pas d’essais cliniques prouvant que la
prévention de l’IRA secondaire aux produits de contraste iodés 5.1. Mesures préventives
résulte en un gain de survie. Coca et al. montrent que des mesures
préventives pour diminuer de 50 % la survenue de néphropathie 5.1.1. Remplissage vasculaire
associée aux produits de contraste iodés ne réduisent pas le risque Les solutés de remplissage existants sont divisés en deux
de mortalité (RR 0,97 ; IC 95 % 0,82–1,16) ni le risque de développer grandes classes : colloı̈des et cristalloı̈des. Les deux solutions
une maladie rénale chronique (RR 0,87 ; IC 95 % 0,52–1,46) [52]. cristalloı̈des le plus utilisées sont le soluté salé isotonique à 9 % et
De plus, l’IRA sévère semble être très rare après administration le Ringer lactate1. Nous distinguons les colloı̈des naturels
de produits de contraste iodés : 0,3 % de dialyse pour une méta- (solutions d’albumine humaine à différentes concentrations) et
analyse chez des patients ayant eu un scanner avec injection, et les colloı̈des de synthèse (dont les deux classes disponibles en
1,2 % d’augmentation de 50 % de la créatinine après une France sont les gélatines et les hydroxyéthylamidons). La classe des
coronarographie non urgente chez des patients insuffisants rénaux hydroxyéthylamidons semble avoir une toxicité rénale propre et
chroniques [49,53]. une morbidité telles qu’il a été montré dans les études CHEST et 6S.
Ces études questionnent donc le risque réel d’IRA après Dans l’étude 6S, les patients atteints de sepsis sévère avaient plus
administration intraveineuse de produits de contraste iodés. souvent eu recours à l’épuration extrarénale et avaient une

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mortalité plus élevée lorsqu’ils avaient reçu de l’hydroxyéthyla- associée aux produits de contraste iodés, la suspension de la
midon comparé aux cristalloı̈des [60]. De même, l’étude CHEST a metformine est nécessaire afin d’éviter non pas un risque de lésion
inclus plus de 6000 patients dans les unités de réanimation et a rénale, mais d’acidose lactique. Enfin, chez les patients avec IRA, tous
montré que l’IRA sévère ou que le recours à l’hémodialyse étaient les médicaments devraient être attentivement revus pour ajuster de
associés à l’utilisation des hydroxyéthylamidons [61]. façon appropriée les posologies. Bien que cela reste un challenge pour
Par ailleurs, l’utilisation importante de soluté salé isotonique le clinicien, car comme évoqué dans le paragraphe concernant les
peut entraı̂ner une charge en chlore qui expose au risque d’acidose biomarqueurs, il n’existe pas à ce jour de bon marqueur permettant
métabolique. Les conséquences cliniques concernent un risque d’estimer la fonction rénale en IRA.
accru d’IRA, d’épuration extrarénale et de décès [62–64]. Il a donc
été proposé d’utiliser des solutions dites « balancées », dont la 5.2. Mesures thérapeutiques
composition est moins riche en chlore afin de limiter les effets
vasoconstricteurs propres de l’hyperchlorémie [65,66]. En effet, 5.2.1. N-acétylcystéine
l’hyperchlorémie est associée à une diminution de la réabsorption De multiples revues et méta-analyses ont étudié l’efficacité de
de chlore dans le tubule proximal et à une augmentation de sa la N-acétylcystéine en prévention de l’IRA post-chirurgie cardiaque
concentration dans le tube distal. L’augmentation de la réabsorp- ou chirurgie lourde abdominale [78–80]. En 2009, une méta-
tion de chlore dans la macula densa induit une libération locale analyse incluant 10 études, soit 1193 patients, a montré que la N-
d’adénosine et une vasoconstriction de l’artériole afférente, celle-ci acétylcystéine, en comparaison à un placebo, ne prévient pas l’IRA
conduisant in fine a une diminution de la filtration glomérulaire au stade d’épuration extrarénale (OR 1,04 ; IC 95 % 0,45–2,37), ni
[67]. Deux essais, SALT-ED et SMART, ont étudié l’effet de ces l’augmentation de plus de 25 % de la concentration de créatinine
différents solutés [68,69]. Il s’agit d’études unicentriques, en plasmatique (OR 0,84 ; IC 95 % 0,64–1,11) [80]. Dans le cadre de la
ouvert, avec une randomisation par cluster et de multiples cross- prévention de l’IRA aiguë associée aux produits de contraste iodés,
overs . SALT-ED a inclus des patients venant de services d’urgence les résultats des essais cliniques et méta-analyses sont divergents
et SMART des patients de réanimation. Le critère de jugement [48]. Dans l’étude PRESERVE, en comparaison au placebo, la N-
principal (jours sans hospitalisation) n’a pas été atteint dans acétylcystéine n’est pas associée à une réduction en termes de
l’étude SALT-ED, alors qu’il y avait une différence statistiquement mortalité, de dialyse ou du taux d’atteintes rénales à 90 jours (4,6 %
significative pour le critère de jugement de SMART (critère avec acétylcystéine versus 4,5 % avec placebo ; OR 1,02 ; IC 95 %
composite associant un événement majeur rénal dans les 30 jours, 0,78–1,33 ; p = 0,88) [81]. De même, il n’y a pas de diminution du
le décès de toutes causes, le recours à l’épuration extrarénale ou la taux d’IRA associée aux produits de contraste iodés (9,1 % et 8,7 %
persistance d’une insuffisance rénale significative). En analyse en respectivement ; OR 1,06 ; IC 95 % 0,87–1,28 ; p = 0,58). Même si
sous-groupes, ce résultat est plus prononcé dans le groupe sepsis et l’usage de la N-acétylcystéine a été répandu du fait de son faible
lorsque les volumes administrés sont importants. En effet, un bilan coût, de sa facilité d’utilisation et des rares effets secondaires, elle
entrées-sorties fortement positif en réanimation ou après chirurgie n’est pas recommandée en prévention de l’IRA, ni dans la
est également à risque d’IRA [70,71]. prévention des effets secondaires rénaux à long terme en lien
L’utilisation de vasopresseurs en association avec des solutés de avec l’injection de produit de contraste iodé.
remplissage est recommandée chez les patients présentant un
choc vasoplégique avec ou susceptible de présenter une AKI. 5.2.2. Statines
L’hypothèse selon laquelle les statines préviennent l’IRA est
5.1.2. Diurétiques de l’anse basée sur leurs propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes
Les diurétiques de l’anse ont plusieurs effets pouvant protéger [48]. Dans le cadre de l’IRA associée aux produits de contraste
contre l’IRA. Ils peuvent diminuer la consommation d’oxygène iodés, l’étude PROMISS n’a pas permis de montrer une différence
dans l’anse de Henlé en inhibant le transporteur du sodium, donc entre la simvastatine et le placebo en se basant sur le critère de
potentiellement en diminuant les lésions ischémiques [72]. Ainsi, jugement principal (pic de créatinine plasmatique dans les 48 h
le furosémide peut protéger les reins contre les lésions ischémi- suivant l’angiographie chez les patients avec une maladie rénale
ques [73]. Le furosémide pourrait aussi accélérer la récupération de chronique) [82]. Inversement, l’étude PRATO-ACS montre une
la NTA en éliminant les débris nécrotiques bloquant les tubules et réduction significative du taux d’IRA chez les patients traités par
en inhibant la prostaglandine déshydrogénase, ce qui réduit la fortes doses de rosuvastatine (40 mg initialement, puis 20 mg en
résistance rénovasculaire et augmente la circulation sanguine entretien) en comparaison aux patients du groupe placebo (15,1 %
rénale [74]. Cependant, le furosémide utilisé en prophylaxie s’est dans le groupe contrôle versus 6,7 % dans le groupe rosuvastatine)
révélé inefficace ou nocif lorsqu’il a été utilisé pour prévenir l’IRA [83]. Ces résultats divergents ne permettent pas de conclure à
après chirurgie cardiaque. Il augmente le risque d’IRA quand il est l’utilisation des statines en prévention de la néphropathie associée
donné en prévention de la néphropathie associée aux produits de aux produits de contraste iodés.
contraste iodés [75–77].
Les diurétiques de l’anse ne sont donc pas recommandés en 5.2.3. Prostaglandines
prévention de la NTA. Ils peuvent cependant être utilisés dans la Une méta-analyse regroupant 7 essais, soit 1760 patients, a
gestion de la surcharge hydrosodée. étudié l’effet de la prostaglandine E1 pour prévenir l’IRA associée
aux produits de contraste iodés. Cette méta-analyse n’a pas révélé
5.1.3. Arrêt des traitements néphrotoxiques de différence statistiquement significative de la créatinine
Il est également nécessaire d’arrêter les traitements néphrotoxi- plasmatique à 48 h [84]. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser
ques, tels que les anti-inflammatoires non stéroı̈diens, les inhibiteurs les prostaglandines en prévention de la NTA.
de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II en raison d’un mécanisme hémodynamique 5.2.4. Facteurs et hormones de croissance
favorisant la nécrose tubulaire aiguë chez les patients avec IRA et Les tubules synthétisent des facteurs de croissance tels que
dans les situations à risque. De même, l’adaptation des posologies est l’Insulin-like growth factor I, l’Epidermal growth factor, et le Tumor
recommandée en cas d’utilisation des drogues toxiques pour la necrosis factor qui agissent en intrarénal comme des médiateurs
cellule tubulaire comme les aminosides, l’amphotéricine B, le autocrine ou paracrine [85]. Différents agents ont été étudiés afin
ténofovir ou les sels de platine. Par ailleurs, dans le cadre de l’IRA de réduire la durée ou la sévérité de la NTA, incluant l’hormone

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thyroı̈dienne thyroxine ou T4, [86] et l’Insulin growth factor [87]. Il Dans une méta-analyse de 61 études, soit 3359 patients à risque ou
n’y a pas de preuve évidente en faveur d’un bénéfice de ces avec une NTA assignés après randomisation soit à de faibles doses
molécules dans le traitement de la NTA. Dans une étude in vivo de dopamine ( 5 mg/kg/min), soit à un placebo, soit à aucun
chez des souris, l’angiopoı̈étine 1 a été testée en prévention des traitement [96], de faibles doses de dopamine n’ont pas d’effet sur
lésions capillaires et tubulo-interstitielles dans le cadre de la NTA la mortalité ou le recours à l’hémodialyse, bien que la diurèse
secondaire à la toxicité de l’acide folique. Cependant, cette augmente. De plus, il y a des effets secondaires associés à
administration s’est accompagnée d’effets pro-fibrosants et l’administration de faibles doses de dopamine qui incluent
inflammatoires qui conduisent à ne pas recommander cette tachycardie, arythmie, ischémie myocardique et ischémie mésen-
molécule [88]. térique.
De même, le fénoldopam, un agoniste des récepteurs
5.2.5. Erythropoı̈étine D1 apparentés de la dopamine, n’apparaı̂t pas apporter de bénéfice
Une étude contre placebo a utilisé des biomarqueurs tels que les dans le traitement de l’IRA [97].
gamma-glutamyl transpeptidases et phosphatases alcalines,
enzymes de la bordure en brosse au niveau du tubule proximal, 5.2.8. Vasopressine
pour identifier les patients en unité de soins intensifs à risque d’IRA Un essai randomisé a étudié l’usage précoce de la vasopressine
et ainsi débuter ou non, en fonction de la randomisation, un afin de réduire le risque d’IRA en comparaison à la norépinéphrine
traitement par érythropoı̈étine (EPO) à forte dose (500 UI/kg) chez les patients en choc septique. Les résultats montre que l’usage
versus placebo. Il n’y avait pas de différence significative précoce de vasopressine en comparaison à la norépinéphrine
concernant l’élévation de la créatinine entre l’inclusion et j4 à j7 n’améliore pas le nombre de jours en l’absence d’insuffisance
[89]. Dans le cadre de la transplantation rénale, où l’ischémie- rénale et ne doit donc pas être utilisée en remplacement de la
reperfusion joue un rôle crucial, l’EPO a aussi été testée à la dose de norépinéphrine [98].
40 000 UI en intra-artériel afin de réduire le retard à la reprise de
fonction du greffon. Les résultats sur le critère de jugement 5.2.9. Angiotensine II
principal qu’était le retard à la reprise de fonction du greffon ne La NTA dans les suites d’un sepsis est associée à une
montrent pas de différence statistiquement significative (41,7 % hypotension due à une baisse de la perfusion rénale [99]. L’angio-
versus 47,2 % ; p = 0,24) [90]. L’EPO n’a pas confirmé d’effet tensine II peut augmenter la pression artérielle chez les patients
bénéfique dans la NTA. De plus, une autre étude suggère des effets ayant un choc par vasodilatation lorsque les vasopresseurs
délétères de l’EPO sur la récupération de la fonction rénale. Il s’agit conventionnels ont échoué [100]. Chez de tels patients ayant
d’une étude in vivo sur des rats ayant subi une ischémie- une IRA avec recours à la dialyse, l’angiotensine II pourrait aussi
reperfusion puis traités par EPO recombinante, à la posologie réduire le nombre de jours sans recours à la dialyse. En effet dans
variant de 1000 à 5000 UI/kg en intrapéritonéal. À 28 jours, cette étude post-hoc, à 7 jours de suivi, le nombre de jours sans
l’analyse des biopsies rénales montre que dans le groupe de rats recours à la dialyse s’élevait à 38 % dans le groupe angiotensine II
ayant reçu de l’EPO, la fibrose rénale et le nombre de myofibro- contre 15 % dans le groupe placebo (p = 0,007) [101]. Ces résultats
blastes est significativement plus important. Le mécanisme restent préliminaires et ne permettent pas pour l’instant de
suspecté est la stimulation profibrosante via le Transforming proposer l’utilisation d’angiotensine II dans la prise en charge
growth factorb et le stress oxydatif [91]. habituelle de la NTA.

5.2.6. Atrial natriuretic peptide 5.3. Perspectives

Au cours de l’IRA, l’Atrial Natriuretic Peptide (ANP) entraı̂ne une
vasodilatation de l’artère préglomérulaire et inhibe le système 5.3.1. Nicotinamide
rénine-angiotensine. Certaines études suggèrent un bénéfice, La nicotinamide (NAM, présente dans la vitamine B3 ou PP) sert
notamment chez les patients recevant une chirurgie cardiaque de substrat à la voie de récupération de la synthèse du
[92]. Une méta-analyse regroupant 13 essais cliniques randomisés, Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). La NAM est une vitamine
soit 934 patients insuffisants rénaux chroniques ayant une hydrosoluble largement disponible offrant un excellent profil
chirurgie cardiaque, suggère une réduction du nombre de patients d’innocuité. Après la création d’IRA murine, la NAD+ rénale est
nécessitant une épuration extrarénale dans un sous-groupe de abaissée, le quinolinate augmenté et la Quinolinate phosphoribosyl
patients recevant de l’ANP en comparaison au groupe contrôle (OR transferase (QPRT) diminuée. Les souris QPRT  présentent une
0,32 ; IC 95 % 0,15–0,66). Cette interprétation est limitée par la sensibilité accrue au quinolinate, au NAD+ et à l’AKI [102]. Dans une
petite taille de l’échantillon ainsi que l’hétérogénéité entre les étude pilote de phase 1 randomisée en simple aveugle, les patients
différents essais [93]. Il a également été suggéré que l’usage d’ANP devant subir une chirurgie cardiaque (présentant un risque élevé
chez les patients oliguriques aurait un intérêt, cependant un essai d’IRA) ont reçu quotidiennement un placebo ou de la NAM les jours
prospectif randomisé auprès de 222 patients montre que suivants : 1, 0 et +1 par rapport à la chirurgie. La fonction rénale a
l’administration d’anaritide n’apporte pas de bénéfice en compa- été évaluée par la courbe de la créatinine sérique et l’IRA a été définie
raison à un placebo [94]. Plus récemment, l’administration de conformément aux recommandations KDIGO. La NAM était bien
faibles doses d’ANP (50 ng/kg/min) a été évaluée dans une étude tolérée et l’incidence d’IRA postopératoire a diminué (46 % contre
versus placebo chez 61 patients présentant une NTA post- 11,1 % dans les groupes placebo et NAM respectivement ; p < 0,05)
opératoire. À 21 jours, il y avait une diminution de la fréquence [103].
au recours à une épuration extrarénale dans le groupe ANP Il existe actuellement deux PHRC en France pour étudier, d’une
(6 patients versus 14 [HR] = 0,28 ; IC 95 % 0,10–0,73) [95]. Malgré part, l’effet du nicotinamide dans le traitement de l’ efficacy and
ces résultats positifs, l’étude était de petite taille et de faible tolerance of nicotinamide supplementation uring acute kidney
puissance. Au total, ces résultats contradictoires ne permettent pas injury (IRA), il s’agit d’un essai randomisé en double aveugle, et
de promouvoir l’utilisation de l’ANP en prévention de la NTA. d’autre part, en prévention de la NTA dans la transplantation rénale
(graft acute kidney injury: vitamin B3to facilitate renal recovery in the
5.2.7. Dopamine early life of a transplant).
Malgré une augmentation de la natriurèse, de faibles doses de La Fig. 1 résume les options préventives et thérapeutiques
dopamine sont inefficaces dans le traitement de la NTA établie. actuellement proposées pour la prise en charge de la NTA.

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Fig. 1. Stratégies thérapeutiques dans la prévention de l’insuffisance rénale aiguë rattachée à la nécrose tubulaire aiguë. : « non recommandé » ; AINS : anti-inflammatoires non
stéroı̈diens ; AKI : « acute kidney injury » ; ARA2 : antagoniste des récepteurs à l’angiotensine 2 ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion ; NTA : nécrose tubulaire aiguë.

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