Pharmacocinétique

1. Définitions
➢ La Pharmacocinétique(PK) est l’étude de l’exposition de l’organisme au médicament en vue
d’étudier ses relations avec les effets du médicament (PK/PD).

➢ La PK est l’étude de la cinétique de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de

l’excrétion des médicaments.
➢ Si on compare la pharmacodynamie à la pharmacocinétique

L’objectif de ce cours est de connaître le devenir des médicaments dans l’organisme.

Un PA ne sera efficace que
•S'il atteint sa cible cellulaire
•A une concentration suffisante
•Pendant une durée suffisante
•Sans effet toxique d’accumulation
D'un point de vue qualitatif, le devenir du médicament dans l’organisme se décompose en 4 étapes :
• 1: Absorption
• 2: Distribution dans l’organisme
• 3: Métabolisation système ADME (l’acronyme ADME)
• 4: Excrétion

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 Absorption des médicaments

C’est le transfert des médicaments de leur site d’administration vers la circulation générale, traverse
les membranes pour atteindre les tissus.

La phase d'absorption est un processus qui consiste au passage d'une molécule dans les liquides
circulants (circulation générale) à partir de son site d'administration.
L'absorption est réalisée par le passage de membranes épithéliales lipoprotéiques comme :
- la muqueuse buccale,
-gastro-intestinale,
- pulmonaire ou la peau

Généralement, le passage est transcellulaire, plus rarement paracellulaire, selon la difficulté de la

molécule à traverser la barrière constituée de membranes cellulaires plus ou moins fluides et de
jonctions cellulaires plus ou moins serrées.
Les processus d'absorption pourront être actifs ou passifs selon les caractéristiques de la molécule
et de la membrane à traverser. Pour 95 % des médicaments, l'absorption sera réalisée par diffusion
passive, c'est-à-dire par la bicouche lipidique, dans le sens du gradient de concentration.

De nombreuses voies d'absorption sont possibles :

• Celles dites immédiates, où la substance se retrouve directement dans la circulation générale,
comme la voie intraveineuse ;
• Celles dites médiates ou extravasculaires, c'est-à-dire pour lesquelles la molécule doit traverser au
moins deux barrières successives, comme les voies digestives, respiratoires, cutanées…).
L'absorption concerne toutes les voies d'administration, à l'exception de la voie intraveineuse ( pas
d’absorption. Une même molécule médicamenteuse sera absorbée différemment selon la voie et la
forme d'administration.

Les modes d'absorption médiate dans l'organisme

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Voies d'administration

Définition : une voie d’administration est un lieu de l’organisme humain par lequel le médicament
est introduit pour y exercer un ou des effets thérapeutiques.
Avant d’être absorbé le médicament doit être administré par différentes voies d’administration!!
Les voies d'administration désignent l'ensemble des moyens d'administration d'un médicament ou,
plus généralement, d'une substance chimique.
Les voies d'administration sont essentiellement fonction de la forme galénique du médicament, et
sont typiquement divisées en trois grandes catégories.
La figure suivante montre les différentes voies d’administration des médicaments :

Il existe deux types de voies

- indirectes ou sans effraction
- Directes ou avec effraction

1. Voies indirectes ou sans effraction

1.1.La voie orale (per os, p.o.)

Le tube digestif va de la bouche au rectum. Les membranes que le médicament doit franchir sont
l'épithélium digestif et l'endothélium vasculaire.

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La voie orale est une voie à effet systémique ou général qui est obtenue âpres passage du
médicament dans la circulation générale à partir de son lieu d’administration.
Le médicament est avalé au niveau de la bouche et sera absorbé le long du tube digestif par différents
transports (passif, actif).

➢ Absorption au niveau de l’estomac

-Temps de latence modéré (vidange gastrique)

- pH acide: 1,5 à 3,5 => dégradation de certains médicaments.
Administration per os :
⇒ influence du pKa : médicaments = acides ou bases faibles

⇒ En fonction pH solution et pKa molécule, la proportion de forme ionisée sera différente.

⇒ Si concentration forme ionisée = forme non ionisée, alors :
pH = pKa ⇒ pKa : faible = acide fort ou base faible
⇒ Seule fraction non ionisée (liposoluble) passe membrane biologique:

➢ Absorption au niveau de l’intestin grêle

La surface de l'intestin est grande : 200 à 300 m2. Le pH est alcalin : 6 à 8. L'irrigation sanguine est
importante, 1 L/minute. La majorité des médicaments sont absorbés à ce niveau.

Mécanismes d’absorption des médicaments

-Diffusion passive : absorption illimitée de médicaments
-Transport actif : absorption limitée au nombre de transporteurs et à l’affinité entre le médicament et
le transporteur.
-Diffusion facilitée

Rôle principal :
Lieu privilégié de l’absorption des nutriments et des médicaments.
*Importance surface d’échange = 300 m².
Replis, villosités et microvillosités
*Débit sanguin : 250 ml/min dans l’estomac et 1000 ml/min dans l’intestin

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 *Bile : permet la solubilisation de vitamines très lipophiles comme les vitamines A, D, E ou K et des
acides gras alimentaires.
*Transporteurs: localisés dans l’intestin : transport actif.
Tous les facteurs évoqués impliquent : intestin = lieu préférentiel de l’absorption des
médicaments

Rôle des enzymes de la lumière intestinale:

-permettent la digestion des aliments !
- métabolisent certains PA avant le passage dans la circulation

ESTOMAC INTESTIN
pH Acide (1.5- 7) Basique (6.2- 7.5)
Acide faible Non ionisée Ionisé
Absorption +++ +
Base faible Ionisé Non ionisée
absorption + +++

Quelque soit le mode ou le site de passage de la membrane intestinale vers la circulation sanguine,
la fraction absorbée (f) emprunte le système porte puis le foie.

A ce niveau, une fraction plus ou moins grande de f est transformée en métabolite (perte de
médicament) et diminution de l’effet thérapeutique. Mais si formation de métabolites actifs
(biotransformation).
-Augmentation de l’effet thérapeutique : Cas particulier des « prodrogues » ou promédicament.
⇒ « Phénomène de premier passage hépatique ».

Effet de 1er passage hépatique ; On peut éviter cet effet en changeant de voie :

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 -Intra artérielle : évite tout effet de premier passage
- intraveineuse, sub-linguale, transdermique, inhalée, nasale : évite le premier passage intestinal et
hépatique.
- Ou par augmentation de la dose administrée.

Facteurs limitant la résorption digestive des médicaments :

• Dissolution: Un médicament ne peut être absorbé que s’il se trouve sous forme dissoute. Donc la
faible hydro solubilité des formes non ionisées limite la résorption digestive des médicaments.

• Vidange gastrique: l’absorption étant plus rapide dans l’intestin que dans l’estomac, la
modification de la vidange gastrique modifie la vitesse d’absorption.

• Débit sanguin: Au niveau intestinal, le débit sanguin influence directement la vitesse de

résorption des médicaments liposolubles.
Avantages Inconvénients
-Pratique, facile d’utilisation -Instabilité à pH acide (estomac)
-Réversible : lavage en cas d’intoxication -Destructions par les enzymes digestives
-Economique -Premier passage hépatique : désactivation partielle
-surface d’absorption élevée (muqueuse ou totale.
intestinale tapissée de microvillosités -Cycle enterohépatique
-Biodisdiponibilité imprécise
-Non adaptée aux situations d’urgence : Action
lente
-Gout désagréable
-Intolérance : irritants(AINS)
-Interactions avec les aliments

Formes galéniques :
-formes solides : comprimés ; capsule ; gélule, granules, sachet…
-formes liquides : soluté buvable ; sirop ; suspension ; ampoule buvable ; gouttes…

➢ Voie buccale perlinguale ou sublinguale

Voie sublinguale : le PA est absorbé sous la langue richement vascularisée.

Absorption sublinguale
- Evite effet premier passage hépatique car ne passe pas par le système porte
- Muqueuse buccale fine => absorption rapide
- Voie limitée à des molécules non irritantes pour la muqueuse et goût acceptable
- exemple : homéopathie trinitrine pour la crise d’angor.

Avantages Inconvénients
-Pas de destruction digestive du -surface d’échange limitée
médicament -nombre limité de molécules absorbées
-Rapidité d’action -coopérativité du patient
-Pas d’effet premier passage hépatique - gout acceptable
-Pas de cycle enterohépatique

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 ➢ Voie rectale
Le médicament est administré par voie rectale sous forme de suppositoire et est absorbé par
transport passif.
Suppositoire = objectif local ou systémique
-Rectum possède environnement vasculaire et lymphatique riche mais muqueuse dépourvue de
villosités et surface réduite d’absorption.
-Absorption lente et irrégulière.
-Réservée aux situations cliniques où voie orale non satisfaisante : patient vomit…
Avantages Inconvénients
-irrigation importante : bonne absorption -surface d’échange faible
-pas de destruction digestive - biodisponibilité variable
-pratique pour les enfants ; évite les -substances irritantes (ulcération anales)
vomissements. - dépend du rythme d’évacuation anale des
-Effet de PPH que la voie orale : selles.
Veines hémorroïdes moyennes et - inconfortable (rejet possible).
supérieures passent par le foie : effet PPH.
Veines hémorroïdes inférieures shuntent le
foie : échappe à l’effet PPH.
-Intéressante pour les substances ayant un
gout désagréable.

➢ Voies locales
• Voie cutanée
Application du médicament sur la peau pour recherche action locale ou générale. Effet local.
Crème, pommade, pansement, pâte, solution, dispositif, lotion, emplâtre, transdermique.
Avantages Inconvénients
Simple Débit sanguin réduit, résorption lente
Libération prolongée Non indiquée dans l’urgence
Evite le FPH et le métabolisme digestif Risque d’effets secondaires
Cout élevé
• Voie pulmonaire
Absorption au niveau broncho-pulmonaire: par la bouche ou le nez
Produits volatils et gazeux ; action rapide générale (anesthésie) ou locale (bronche)
Les substances doivent être liposolubles et de faible poids moléculaire

➢ Voie oculaire (yeux)

3. Voies avec effraction ou parentérales

Le schéma suivant montre les différentes voies parentérales !!

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Pour permettre une absorption immédiate, le médicament doit être directement introduit par
effraction dans le liquide extracellulaire.
Sa vitesse d'absorption dépendra :
• de la perméabilité des capillaires par diffusion passive ;
• du flux sanguin ;
• de la viscosité des tissus au point d'injection ;
• de la vitesse de libération du principe actif selon les formulations utilisées.
L'absorption médiate permet de traiter des malades inconscients ou refusant leur traitement. Pas
d'effet de premier passage hépatique. Cependant, ce peut être une voie douloureuse, nécessitant du
personnel qualifié avec des coûts d'administration élevés (matériel stérile à usage unique).

➢ Voie intraveineuse
La voie intraveineuse permet d'apporter l'intégralité de la dose de principe actif directement dans la
circulation générale, dose administrée= dose reçue, pas de perte.
Entraînant un effet immédiat et contrôlable en respectant la concentration active efficace.
Cette voie d'administration parentérale est également intéressante en cas d'injection douloureuse par
les autres voies injectables.
Avantages Inconvénients
Rapidité d’action : utile en cas d’urgence Personnel qualifié
Biodisponibilité absolue Difficulté d’administration (matériel,
Evite l’interaction PA-tube digestif technique)
Utilisation possible chez les patients Risques techniques (piqure dans artères)
inconscients ou non coopérants. Risques infectieux
Risques toxiques (surdosage potentiel)
réactions anaphylactiques
Coût

➢ Voie intramusculaire
Les muscles sont hautement vascularisés mais peu innervés, permettant une absorption rapide et peu
douloureuse (sauf pour certaines molécules en cas de précipitation moléculaire).
Avantages Inconvénients
Résorption plus rapide qu’en SC Technique
Peu douloureuse Seulement médicaments stériles
Pas de destruction digestive Risque locaux (lésions nerveuses : sciatiques)

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Pas d’EPH Risque de surdosage
Quantités précises Infection
Risque anaphylactique

➢ Voie sous cutanée

L'absorption par la voie sous-cutanée (SC) Le tissu sous-cutané ou hypoderme est constitué de fibres
de collagène lâches, il est peu vascularisé mais richement innervé, ce qui explique que l'absorption
par cette voie sera relativement lente et douloureuse.
Avantages Inconvénients
Auto administration Douloureuse
Plus facile et équivalente IV Nécroses : substances irritantes
Pas de destruction digestive Surdosages : administrations répétées
Pas d’EPH
Quantités précises

➢ Autres voies sans effractions

• Voie intradermique
• Voie intrarachidienne
• Voie intra articulaire par des spécialistes
• Voie intra péritonéale
• Intracardiaque par des spécialistes, Exceptionnelle en cas désespérés (arrêt cardiaque)
• Intra artérielle : Peu utilisée, difficile, biodisponibilité absolue.

LA DISTRIBUTION

La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus

et des organes par le sang. On distingue sous ce terme le transport du médicament au niveau
sanguin (phase plasmatique) puis sa diffusion dans les tissus (phase tissulaire).

Se fait en deux étapes :

►Etape sanguine
• Liaison aux protéines plasmatiques

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Compartiment sanguin : les médicaments se lient :

- aux protéines plasmatiques (albumine+++, α1 glycoprotéine acide) et

-aux éléments figurés du sang (globules rouges) :
-Moins importante que la fixation sur les protéines plasmatiques.
- Les leucocytes n’interviennent pas dans le transport des médicaments contrairement aux
hématies.
- L'interaction entre les hématies et les médicaments se produit aussi bien au niveau de la
membrane cellulaire qu’au niveau des constituants intracellulaires. Exemple : phénobarbital et
hémoglobine.

Remarque : La valeur des paramètres pharmacocinétiques, des médicaments qui se fixent sur les
éléments figurés du sang, doit être exprimée en données sanguines et non plasmatiques.

Fraction liée = ne diffuse pas (« piégée » dans le compartiment sanguin = « réserve »)

La liaison médicament – protéine dépend de plusieurs facteurs :

- l’affinité du médicament pour les sites de liaison,
- le nombre de sites de liaison «disponibles» et la concentration du médicament
La fixation est définie par le pourcentage de liaison pouvant aller de 0 à 100%. On considère qu’une
substance est fortement liée si son pourcentage de fixation dépasse 75%.
• Fraction libre = diffuse = forme active
• Equilibre entre formes libre et liée

A. Fixation au niveau des protéines plasmatiques :

La fixation des médicaments sur les protéines plasmatiques est un phénomène réversible qui répond
à la loi d’action de masse. Cette fixation dépend de la concentration de la protéine liante ainsi que de
l’affinité du médicament pour cette protéine.

Seule la fraction libre va être distribuée ; la distribution est réversible : une fois le médicament a
effectué son action il retourne au sang.

1) Nature de la liaison : réversible, par les liaisons de type covalente, ionique, hydrogène,
hydrophobe et de Van der Waals.

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 2) Le nombre de sites de fixation
Pour chaque protéine, il y a un nombre de sites de fixation défini :
- Forte affinité : sites peu nombreux
- Faible affinité : sites beaucoup plus nombreux.
Exemple : l’albumine qui est la protéine la plus abondante :
- les acides faibles se fixent avec une forte affinité sur un nombre de sites réduits.
- Les bases faibles se fixent avec une faible affinité et un nombre de sites élevés.

a) Facteurs influençant la fixation protéique

✓ pH sanguin
✓ Saturation des sites de fixation
✓ Variation du taux de protéines plasmatiques
✓ Interactions médicamenteuses
✓ Interactions avec les substances endogènes : Bilirubine

b) Les conséquences de la variation de la fixation médicaments-protéines plasmatiques

1) Sur le plan pharmacologique : La forme liée est une forme de transport et de stockage au
niveau plasmatique. La forme libre est une forme active, pouvant diffuser à travers tissus
et compartiments liquidiens.
2) Sur le plan pharmacocinétique : Les variations de la fixation protéique plasmatique,
entraînent la modification des paramètres pharmacocinétiques suivants :
▪ volume de distribution (Vd),
▪ temps de demi-vie d’élimination (t1/2).

Sur le plan thérapeutique : Les variations de la fixation protéique, peuvent modifier l’effet
thérapeutique des médicaments caractérisés par : une forte liaison aux protéines plasmatiques,
un volume de distribution faible et un index thérapeutique étroit.
Comparaison entre forme libre et liée
Forme libre Forme liée
Non saturable Saturable
Active Non active
Diffusible Non Diffusible
En équilibre permanent avec la En équilibre permanent avec la
forme liée fraction libre

Fixation sur les éléments figurés du sang :

- Moins importante que la fixation sur les protéines plasmatiques.
- Les leucocytes n’interviennent pas dans le transport des médicaments contrairement aux
hématies.
- L'interaction entre les hématies et les médicaments se produit aussi bien au niveau de la
membrane cellulaire qu’au niveau des constituants intracellulaires. Exemple : phénobarbital
et hémoglobine.

Etape 2 : tissus
Après son entrée dans la circulation générale, le médicament est distribué dans les tissus de
l'organisme. La distribution est généralement inégale à cause du débit sanguin irriguant les
tissus, de fixation aux tissus, du pH local et de la perméabilité des membranes cellulaires.

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 Seul le médicament libre est disponible pour diffuser passivement jusqu'aux sites
extravasculaires ou tissulaires où ont lieu les effets pharmacologiques. Par conséquent, la
concentration de médicament libre dans la circulation systémique reflète généralement la
concentration du médicament au niveau du site d'action et donc son efficacité.

Dépend de:
- La fixation aux protéines tissulaires: affinité, nb d’accepteurs
-Les caractéristiques de la molécule (pKa, ionisation, taille, lipophilie)
- Irrigation des organes (facilite l’atteinte de l’organe cible) ++ foie, cœur, rein, cerveau… -- os,
peau, graisses.

Exemple de débits sanguins dans certains organes :

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 METABOLISME

Le métabolisme est la transformation par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou

plusieurs métabolites actifs ou inactifs. De nombreux organes peuvent réaliser ces transformations
(rein, poumon, foie..). Le foie est le principal organe impliqué dans le métabolisme des médicaments.
Le métabolisme est souvent la première étape de l’élimination d’un médicament de l’organisme.

Le métabolisme d’un médicament correspond à la transformation enzymatique d’un médicament

en un ou plusieurs composés, dits métabolites qui peuvent être aussi actifs que la molécule originale,
inactifs jusqu’à ce qu’ils soient métabolisés en médicament actif dans l’organisme, ou parfois
toxiques. Le métabolisme est une des phases d’élimination d’un médicament : les différentes étapes
du métabolisme conduisent à la formation de substances hydrosolubles plus facilement éliminées par
les milieux aqueux tels que l’urine, la bile, la salive, …

Le métabolisme des médicaments se fait essentiellement dans le foie (dans les microsomes des
hépatocytes), mais également dans d’autres organes tels que : les reins, poumons, intestins…..
Il fait intervenir deux types de réactions :
Les réactions de phase I.
Les réactions de phase II.

Forme inchangée

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1. Les réactions de phase I.

Les réactions de phase I impliquent une biotransformation du médicament en un métabolite polaire

qui peut être éliminé directement ou poursuivre les processus de métabolisation par la phase II. Cette
première phase n’est pas obligatoire, certains médicaments peuvent subir immédiatement la phase II.
Les réactions de phase I sont des réactions :
- D’oxydation : elles ont lieu au niveau des microsomes qui impliquent la présence de nicotinamide-
adéninedinucléotide phosphate (NADPH), de l’oxygène et deux enzymes clés : la flavoprotéine
(NADPH-cytochrome P 450 réductase) et l’hémoprotéine cytochrome P450 qui agit comme une
oxydase de fin de réaction.
- De réduction :
- D’hydrolyse : elles ont lieu au niveau des organes comme le rein, le foie, … mais aussi au niveau
de plasma.
Le médicament est transformé en produit hydrosoluble et éliminable.

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 2. Les réactions de phase II.
La phase II se passe généralement dans le foie et c’est une phase de conjugaison qui aboutit à
la formation de substances conjuguées, hydrosolubles et donc facilement éliminées par le rein.
Les métabolites subissent différentes réactions de conjugaison pour donner un produit
conjugué qui sera éliminé. La conjugaison est en fait le transfert sur un groupe fonctionnel
(OH, NH2, COOH) d’un composé type sulfate, glucuronide ou Glucuro-conjugué, méthyl, …
Ces produits sont plus hydrosolubles que ceux formés au niveau de la phase I.

Résumé : Enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments (Guengerich 1996).

D’une manière générale, la conjugaison conduit à des métabolites moins actifs que le
médicament.
Certains médicaments ne subissent pas de biotransformations : on dit qu’ils sont éliminés de
l’organisme sous forme inchangée.
D’une manière générale, les biotransformations sont des réactions de défense de l’organisme qui
conduisent à des molécules moins toxiques et moins actives que la molécule parente. Mais les

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 métabolites peuvent aussi être plus actifs ou plus toxiques que le médicament administré. Lorsque
le principe actif est inactif et que son métabolite est actif, le médicament est appelé « prodrogue ».

4. Facteurs influençant le métabolisme des médicaments

Le métabolisme des médicaments peut varier d’un individu à l’autre ou chez un même individu au
cours du temps. Différents facteurs peuvent être à l’origine de cette variabilité.

• Interactions médicamenteuses

Le métabolisme des médicaments peut aussi être affecté par la co-administration d’autres
médicaments inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques :

Induction enzymatique : Certains médicaments et polluants augmentent l’activité des enzymes

métabolisant les médicaments. Un inducteur peut augmenter la synthèse et l’activité enzymatique
d’une ou de plusieurs formes des CYP. L’effet inducteur maximal est obtenu après plusieurs jours de
traitement par l’inducteur. L’effet inducteur se manifeste sur le propre métabolisme de l’inducteur
(=auto-induction) ou sur d’autres médicaments en cas de co-administration.
Le phénomène d’induction a pour conséquence une diminution de l’activité du médicament en
réduisant sa durée de vie dans l’organisme.

• L’inhibition enzymatique : L’inhibition enzymatique est plus rapide que l’induction car ce
processus intervient dès que la concentration en médicament inhibiteur est suffisamment élevée pour
entrer en compétition avec le médicament. Il y a une augmentation de la concentration plasmatique et
demi-vie du médicament dont le métabolisme a été inhibé avec un risque de toxicité.
Les conséquences cliniques de l’inhibition du métabolisme des médicaments sont :
-Une augmentation de la concentration du produit actif et une augmentation de la durée de l’effet
thérapeutique avec un risque de toxicité si la formation de métabolites actifs est ralentie par
l’inhibition enzymatique. C’est le cas le plus fréquent.
-Une diminution de l’effet thérapeutique si l’inhibition conduit à une diminution de la formation de
métabolites actifs.
• Polymorphisme génétique
La pharmacogénétique se définit comme la science qui étudie l’influence des facteurs
génétiques sur les réactions de l’organisme au médicament, celles-ci varient d’un individu à l’autre
(variabilité individuelle).
Exemples :
L’acétylation : il existe des acétyleurs lents ou rapides. Une acétylation lente est due à un
gène autosomique récessif associé à une diminution de l’activité de la N-acétylase hépatique. Elle est
susceptible d’induire une accumulation du médicament et des réactions secondaires.

L’hydroxylation : Environ 8% de la population manifeste une faible activité d’hydroxylation

et montrent une réponse exacerbée et prolongée à certains médicaments.

Prévalence des phénotypes limité et ultrarapide d’enzymes de phases I et II en fonction de l’origine

ethnique [Allorge D., Loriot MA] % ML (% MUR).
Exemple : Caucasiens Asiatiques Africains/ Noirs-Américains
Phase I : CYP2A6 < 1 % 2-4 % 0,3 % CYP2C9 0,2-1 % 2-3 % ND CYP2C19 2-5 % 10-20 % 1-5
% CYP2D6 < 1 % 0-20 % 5-10 % 0,5-2,5 % (29 % Ethiopiens) (2-10 %)

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Phase II : NAT2 40-60 % 10-20 % 50-90 % TPMT 0,3 % < 0,3 % < 0,3 %
ML : métaboliseur lent ; MUR : métaboliseur ultrarapide ; CYP : cytochrome P450 ; NAT2 :
N-acétyltransférase de type 2 ; TPMT : thiopurine S-méthyltransférase ; ND : non déterminé.

ALLORGE D., LORIOT MA. — La pharmacogénétique ou la promesse d’une médecine

personnalisée : variations du métabolisme et du transport des médicaments. Ann. Biol. Clin .,
2004, 62 , 500-511.

• L’âge. L’activité enzymatique associée aux microsomes du foie de même que la fonction
rénale sont diminuées à la naissance. Les deux systèmes se développent rapidement durant les quatre
premières semaines de la vie. Chez les personnes âgées le métabolisme hépatique des médicaments
peut chuter. Après 65 ans la filtration glomérulaire diminue de 30% et ensuite de 1 à 2% chaque
année.
• Facteurs physiopathologiques
Insuffisance hépatique peuvent modifier les capacités de biotransformation des médicaments
• Sexe
Les différences reliées au sexe semblent spécifiques aux espèces étudiées e.g. rat,
souris, hamster. Il existe plusieurs isoformes de certains enzymes. Au niveau rénal, la concentration
et l'activité des iso-enzymes sont significativement plus élevées chez la souris mâle que chez la
souris femelle (Henderson et Wolf 1991).

Remarque :
Métabolisme et toxicité. Au lieu de détoxifier, Les réactions de phase I et II peuvent conduire à la
formation de métabolites dits « réactifs » qui peuvent présenter une toxicité pour divers organes tel
que le foie. Ces métabolites réactifs sont normalement réduits en présence de glutathion dont la
quantité est limitée au niveau hépatique.
Exemple du paracétamol qui est essentiellement métabolisé par le foie en métabolites non toxiques
par glucuroconjugaison et sulfoconjugaison. En cas d’excès de paracétamol, celui-ci emprunte une
deuxième voie de métabolisation qui produit un métabolite réactif : la N acétyl-parabenzoquinone-
imine. Si l’apport en glutathion est réduit on observe alors une accumulation d’un métabolite actif,
hépatotoxique et partiellement létal.

ELIMINATION DES MEDICAMENTS

L’étape finale du devenir du médicament est son élimination de l’organisme ou excrétion. Cette
excrétion concerne le médicament sous forme inchangée et ses métabolites.
Toute altération du fonctionnement de l’organe(s) responsable(s) de l’élimination se traduit par une
diminution de l’élimination et un risque d’accumulation (toxicité).
L’élimination des médicaments et de ses métabolites est principalement réalisée par la voie
urinaire et la voie biliaire.

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1. voie rénale
L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion des médicaments. Le néphron, unité
élémentaire du rein, est le lieu des phénomènes de filtration glomérulaire passive (médicaments sous
forme libre, non liée aux protéines plasmatiques), et sécrétion tubulaire qui fait intervenir des
transporteurs d’influx.

➢ Elimination par filtration glomérulaire

La filtration glomérulaire est un processus de filtration du plasma induisant la formation de l’urine

primitive ; phénomène est purement passif et ne dépend que des différences de pression de part et
d’autre de la paroi glomérulaire.
L’excrétion par filtration glomérulaire dépend de la taille des molécules : le glomérule agit comme
un filtre : toutes les substances dont le poids moléculaire est < 65000 Da. Les grosses molécules
comme les protéines ne peuvent être éliminées par filtration glomérulaire. Par exemple, l’albumine,
ne peut pas être filtrée et de ce fait, seule la fraction libre des médicaments liés à l'albumine peut
être filtrée.

Donc la fixation aux protéines plasmatiques est un facteur limitant de la filtration glomérulaire :
plus un médicament est fixé aux protéines plasmatiques, moins il pourra être filtré. Le volume filtré
par minute est d’environ 120 ml (environ le 1/10ème du débit sanguin rénal).

➢ Elimination par sécrétion tubulaire

Certains médicaments peuvent être éliminés dans l’urine par sécrétion tubulaire au niveau du tube
contourné proximal et distal. C'est un phénomène actif car il utilise des transporteurs et de l'énergie,
donc saturable et risque de compétition entres molécules ayant même transporteur. Et aussi un
phénomène passif.

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Réabsorption tubulaire
Réabsorption tubulaire : passage du médicament ou son métabolite(s) de la lumière tubulaire vers le
sang (retour) par mécanismes passif et actif.

Actif : molécule hydrosoluble et forme ionisée des acides et bases faibles selon le pH de l’urine
(qui dépend de l’alimentation).

Passif : molécule liposoluble ou forme non ionisée des acides et bases faibles selon le pH de l’urine
(qui dépend de l’alimentation).

➢ L'élimination biliaire ou intestinale

La seconde voie d’élimination importante est la sécrétion biliaire. Cette sécrétion permet
d’éliminer les molécules métabolisées ou non par les hépatocytes.

Mais certaines substances peuvent subir un cycle entéro-hépatique. La bile contenant la

molécule, souvent sous forme d’un dérivé conjugué, est déversée au niveau duodénal. Les
substances conjuguées peuvent subir une hydrolyse (déconjuguaison) et redonner naissance à la
molécule initiale. Elle est alors à nouveau résorbée et rejoint en partie la circulation générale. On
constate alors un effet rebond au niveau des concentrations plasmatiques (un second pic
plasmatique). Ce type d’élimination est peut diminuée en cas d’insuffisance rénale.

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Conséquence du cycle :
Augmentation du Vd du médicament donc augmentation de la durée de séjour du PA dans
l’organisme.
L’administration d’une résine échangeuse d’ions : la cholestyramine qui fixe certains principes actifs
dans l’intestin ; ce qui met fin à ce cycle.

➢ Les autres voies d'élimination

Les autres voies d’excrétion restent des voies accessoires. On peut observer :

- une élimination pulmonaire, principalement pour les produits volatiles (anesthésiques volatils)

-élimination par la peau (sueur), les yeux (larmes).

Schéma général : étapes du devenir du médicament

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