Biomatériaux : traitements de surface

par dépôt de films minces

Catherine Picart
Laboratoire de dynamique moléculaire des interactions membranaires,
CNRS UMR 5539, Université de Montpellier 2

Un biomatériau doit être conçu non seulement pour ses propriétés de volume, mais également pour ses propriétés de
surface, celle-ci constituant l’interface avec le milieu biologique environnant et jouant un rôle primordial dans de nom-
breux domaines (implantologies osseuse ou vasculaire, protection anti-microbienne). Traiter une surface dans le but de
lui donner des propriétés spécifiques vis-à-vis de tissus et fluides biologiques représente donc un enjeu important. Dans
cet article, les récents développements d’une nouvelle technique de dépôt de films minces, couche par couche, sont
présentés dans le cadre d’applications au domaine des biomatériaux.

Les biomatériaux sont nés du désir de concevoir des maté- sées pour réaliser des pontages artériels. Un des grands
riaux qui s’intègrent au vivant avec succès, sans rejet ni réac- enjeux est d’arriver à recouvrir ces prothèses d’agents anti-
tion indésirable. La définition consensuelle du terme biomaté- prolifératifs (comme le taxol) ou anti-coagulants (comme l’hé-
riau a été donnée lors de la Conférence de la Société parine). En effet, la bonne intégration des prothèses est frei-
Européenne des Biomatériaux (Chester, Grande-Bretagne, née par la prolifération excessive des cellules musculaires
mars 1986) : « un matériau non vivant utilisé et conçu pour lisses (cellules constitutives de la paroi interne des vaisseaux)
interagir avec des systèmes biologiques ». Les biomatériaux qui a pour conséquence une augmentation de l’épaisseur de
peuvent être regroupés en quatre grandes catégories : la paroi artérielle au détriment du diamètre libre pour l’écoule-
métaux, céramiques, polymères et matériaux naturels. ment du sang.
Pour un biomatériau, deux types de propriétés sont particu- – Protection microbienne : l’infection microbienne est sour-
lièrement importantes : ses propriétés de volume qui lui confè- ce d’un grand nombre de rejets d’implants et de complica-
rent sa biofonctionnalité, c’est-à-dire ses propriétés méca- tions post-opératoires. Ceci est particulièrement important
niques, sa capacité à réaliser une fonction en remplacement de dans les milieux septiques, pour des prothèses orales ou
tout ou partie d’un organe (exemple : une prothèse de hanche laryngales. L’étape initiale de l’infection est toujours liée à la
en titane), mais également ses propriétés de surface qui lui capacité des bactéries à adhérer sur la surface des matériaux.
confèrent sa biocompatibilité et éventuellement sa bioactivité. Si, dans les premiers temps, cette adhésion est réversible, elle
En effet, la surface du matériau est aussi l’interface avec le devient irréversible lors du processus infectieux. En raison de
milieu biologique environnant, constitué de tissus, fluides, cel- problèmes croissants liés à la résistance bactérienne, des
lules et protéines. C’est donc précisément à cette interface que peptides antimicrobiens ont été développés en tant que nou-
peuvent se jouer des événements d’importance cruciale tels veaux agents thérapeutiques.
que l’adhésion (ou la non-adhésion) cellulaire, l’activation de Diverses techniques de dépôt de molécules actives en sur-
macrophages, l’infection bactérienne et la formation de bio- face ont été développées, que nous n’exposerons pas ici.
films(1) bactériens. Ainsi, pouvoir modifier les propriétés de sur- Leur principe repose sur le couplage chimique ou le dépôt de
face d’un biomatériau pour lui conférer une activité biologique monocouches contenant la molécule active.
spécifique est un objectif majeur, sur lequel les chercheurs et
les industriels travaillent depuis plusieurs années. Durant la dernière décennie, une nouvelle technique de
dépôt de films minces a été proposée [1, 2] : il s’agit du dépôt
alterné de polyélectrolytes cationiques et anioniques (figure 1)
Matériaux pour des applications médicales conduisant à la formation de « films multicouches de poly-
Tout d’abord, citons quelques domaines où il apparaît électrolytes » (FMP) [3] (voir l’encadré sur les polyélectrolytes).
nécessaire de bien contrôler les propriétés de surface des Ces films peuvent être déposés sur tout type de surface, quelles
biomatériaux : que soient sa forme et sa nature. De plus, leur épaisseur varie
en fonction des conditions d’édification et du nombre de
– Implantologie osseuse : le titane est un matériau très uti- couches déposées. Ils peuvent être appliqués aux domaines
lisé dans la fabrication d’implants osseux tels que les pro- précédemment cités et notamment contenir : 1) des peptides
thèses de hanche, les vis et plaques pour la reconstruction anti-microbiens ou anti-inflammatoires, 2) des médicaments
osseuse. Il est caractérisé par sa bonne résistance méca- anti-thrombotiques et judicieusement choisis pour empêcher
nique, sa tenue à la corrosion, sa biocompatibilité, et par un la prolifération des cellules musculaires lisses.
module élastique relativement faible par rapport à d’autres
métaux (110 GPa, l’os ayant un module proche de 20 GPa). Le Un autre domaine d’application des FMP est celui de la
bon ancrage de la prothèse au sein de l’os et la reconstitution nano-encapsulation : lorsque les FMP sont déposés sur un
du tissu osseux peuvent être favorisés par le dépôt de support pouvant être dégradé ultérieurement (billes de polysty-
couches spécifiques (greffage de facteurs de croissance, de rène ou cristaux de carbonate de calcium), on forme des cap-
molécules d’adhésion…) sules creuses. Des principes actifs peuvent être insérés dans
– Domaine vasculaire : plusieurs types de matériaux peu- ces capsules pour être ultérieurement relargués. Plusieurs
vent être utilisés pour soutenir ou remplacer des vaisseaux équipes travaillent sur cette application à fort potentiel [4].
défectueux. Ainsi, les « stents » sont des petites prothèses
sous forme de grillage (souvent en nickel-titane ou acier inox) Fonctionnalisation et
destinées à soutenir un vaisseau défaillant chez des patients multi-fonctionnalisation des films
atteints de maladies artérielles. Des prothèses vasculaires en
polymère (Dacron®, poly(éthylène)théréphtalate) sont utili- multicouches de polyélectrolytes (FMP)
Les FMP permettent de créer un « réservoir » de molécules
1. Ensemble de microorganismes développés sur un support. actives en surface du matériau ou d’assurer plusieurs fonc-

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Article disponible sur le site http://www.refletsdelaphysique.fr ou http://dx.doi.org/10.1051/refdp/200615502
 Rappels sur les polyélectrolytes
• Polyélectrolyte : polymère portant des groupes ionisables, qui peut se dissocier dans un solvant polaire (généralement l’eau)
en des chaînes de polymères chargées (macro-ions) et en de petits « contre-ions ». Des exemples typiques de polyélectro-
lytes naturels sont les protéines, les polysaccharides et l’ADN.
• Polyacides et polybases sont des polymères dont le monomère peut se
dissocier et acquérir une charge, en fonction du pH de la solution. Par
exemple : la dissociation d’un ion H+ d’un polyacide donne lieu à l’ap-
parition d’un groupe COO- et donc d’une charge négative ; la fixation
d’un ion H+ d’une polybase donne lieu à l’apparition d’un groupe NH3+
et donc d’une charge positive.
Les polyélectrolytes peuvent être forts ou faibles, selon qu’ils sont tota-
lement ionisés ou non en solution. Leur conformation dépend de leur
architecture, de leur affinité pour le solvant et de leur charge ; les contre-
ions ont un rôle extrêmement important.
À basse force ionique, les charges tendent à se repousser et la molé-
cule adopte une conformation plus étendue, un peu comme un long
bâtonnet (figure A). À forte concentration en sel, les charges ont été
écrantées et la chaîne va pouvoir se replier (figure B). La longueur de per-
sistance Lp est définie comme étant la longueur sur laquelle la chaîne est
rigide (figure C).

tions par greffage de plusieurs peptides, afin de contrôler la électrolytes qui est utilisé pour la construction du FMP. Le gref-
réaction tissulaire et cellulaire au contact du biomatériau. fage du peptide sur le polyélectrolyte est réalisé ex situ, c’est-
Dans le domaine des biomatériaux, la « fonctionnalisation » à-dire que toutes les étapes chimiques nécessaires au coupla-
désigne le fait de donner une activité biologique à la surface ge sont réalisées avant l’introduction dans ou sur le film de la
du matériau. Très couramment, une telle fonctionnalisation est molécule couplée. Ceci a notamment pour avantage de ne per-
réalisée par greffage de molécules directement sur la surface turber ni la structure du FMP déposé ni la surface du matériau.
du matériau, mais cette opération peut avoir deux inconvé-
nients : dénaturer la molécule lors du greffage et nécessiter Vers la mise au point de films
des étapes chimiques complexes à réaliser directement sur le
matériau. Les FMP offrent d’une part la possibilité de simpli- biomimétiques incluant des polymères
fier cette fonctionnalisation et d’autre part la possibilité de naturels ou visant à reproduire
procéder à une multi-fonctionnalisation [5]. les propriétés mécaniques d’un tissu
Deux méthodes de fonctionnalisation ont été jusqu’à pré-
sent adoptées (figure 1) : Depuis les premiers travaux sur les FMP qui datent du
début des années 90, les types de polyélectrolytes utilisés
– la première consiste à insérer des protéines ou peptides pour fabriquer ces films se sont largement diversifiés. En effet,
directement, c’est-à-dire par simple adsorption à une étape selon les applications recherchées, il peut être intéressant
donnée dans le dépôt des couches. Par exemple, une protéi- d’employer des polyélectrolytes synthétiques, des polypep-
ne nommée « protéine A » (protéine pouvant se lier aux immu- tides, des polysaccharides ou des biopolymères. Dans le
noglobulines et activer les macrophages) a été récemment domaine biomédical, il faut faire particulièrement attention aux
insérée dans les FMP pour déclencher la réponse de cellules matériaux utilisés quand ils sont implantés dans le corps. La
de type macrophages (réponse inflammatoire). Des immuno- présence d’enzymes, de cellules ayant le rôle de s’attaquer
globulines peuvent également être insérées dans les FMP et aux corps étrangers (macrophages), les variations de pH, sont
conduire à une réponse de type antigène-anticorps. Par ce autant de facteurs pouvant conduire à la dégradation du film
procédé, il est donc possible de déposer à plusieurs reprises au cours du temps et au relargage de ses constituants. Par
des couches de protéines. conséquent, les polyélectrolytes destinés à des utilisations in
– la deuxième méthode consiste à coupler chimiquement une vivo doivent être biocompatibles, non toxiques et ne pas
molécule (éventuellement hydrolysable ultérieurement) de type générer de réaction inflammatoire trop prononcée.
peptide, médicament, ou agent anti-tumoral sur un des poly-
Ainsi, un choix logique est celui de polyélectrolytes conte-
nus dans les matrices extracellulaires, c’est-à-dire des biopo-
lymères, polysaccharides et protéines constituant la « colle »
dans laquelle se trouvent les cellules (cette matrice dépendant
de la nature du tissu). Parmi les constituants les plus souvent
rencontrés, on trouve le collagène, le hyaluronane (jouant un
rôle dans les propriétés mécaniques des tissus et capable de
retenir l’eau) et le chitosane (dans la coque des crustacés).
Ces molécules sont déjà largement utilisées pour fabriquer
des matrices reconstituées, comme substitut de tissu, ou
pour mettre au point des systèmes de relargage de médica-
ments. Leurs avantages sont non seulement leur biocompati-
bilité et leur biodégradabilité par des enzymes présentes dans
les tissus, telles la collagénase pour le collagène ou la hyalu-
ronidase pour le hyaluronane, mais également la possibilité de
coupler des molécules actives à ces biopolymères. Ainsi, on
Figure 1. Un FMP est obtenu par dépôt couche par couche de polycations et
peut concevoir que la biodégradabilité des FMP élaborés à
polyanions. La fonctionnalisation de ce FMP peut consister à enfouir une pro- base de constituants naturels présentera un intérêt si l’on veut
téine (figure de gauche), ou à greffer un peptide à l’un des polyélectrolytes s’en servir comme système de relargage de médicaments en
puis à adsorber ce dernier sur une couche déjà déposée (figure de droite). surface d’un matériau.

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 En outre, il a été récemment mis en évidence que les pro- incorporer des peptides ou médicaments, c’est-à-dire qu’ils
priétés mécaniques des FMP, et en particulier leur rigidité, servent de « réservoir » pour un relargage de produits locali-
jouaient un rôle primordial dans l’adhésion cellulaire. En ajus- sés en surface du matériau. Ce type de film peut également
tant judicieusement la longueur de persistance des polyélec- être utilisé comme membrane de filtration. Leur épaisseur
trolytes (cf. encadré) et en modulant la réticulation des films relativement grande permet leur observation par microscopie
par une méthode chimique (basée sur la chimie des carbodii- confocale à balayage laser, après marquage fluorescent de
mides) applicable en milieu aqueux, il apparaît donc possible l’un des polyélectrolytes, et permet également d’étudier opti-
de mettre au point des films ayant des propriétés mécaniques quement l’adhésion des cellules en surface du film (figure 2).
connues et variables. Notamment, reproduire les propriétés
mécaniques d’un tissu au niveau de l’interface matériau/tissu
biologique présente un intérêt certain [6]. L’insertion de nano-
particules au sein des FMP est une alternative physique à la
rigidification chimique par réticulation(2).
Dans ce cadre, l’équipe du Professeur Kotov [7] a mis au
point des films composites à base du polycation chlorure de
poly(diallyldimethylammonium) (PDDA) et de tablettes d’ar-
giles montmorillonites chargées négativement. Ces films ont
une rigidité similaire à celle de la nacre. Au sein de notre équi-
pe, nous avons réussi à préparer des films à base de hyaluro-
nane ayant un module d’Young entre 5 et 450 kPa [8], ce qui
est de l’ordre de grandeur de certains tissus ou gels biolo-
giques (veines, gels de collagènes).

Contrôle de la structure
et du dépôt des films
La cohésion des FMP est assurée par plusieurs types de
forces physiques qui dépendent des polyélectrolytes considé-
rés et des conditions d’édification. Les forces électrostatiques
sont le principal type de force mis en jeu, l’attraction entre
polyélectrolytes de charges opposées permettant l’adsorption
d’une couche après l’autre. Il est à noter que l’on trouve dans Figure 2. Observation par microscopie confocale de l’adhésion de chondro-
la nature plus de polyanions (hyaluronane, héparine, chon- cytes primaires sur des films (PLL/HA)24-PLLFITC réticulés (la poly-L-lysine
étant couplée à la sonde fluorescente FITC, PLLFITC). Les films sont marqués
droïtine sulfate, ADN…) que de polycations, le chitosane fai- en vert et la protéine actine du cytosquelette des cellules en rouge. L’image
sant figure d’exception. Ce polyélectrolyte faiblement chargé principale représente une coupe au sein d’une cellule (plan X-Y). Les images
est positif à pH acide. La poly(Lysine) (en forme L ou D) est un supérieure et lattérale montrent respectivement des coupes réalisées en X-Z
autre polycation, synthétisé à partir de l’acide aminé Lysine et en Y-Z selon les lignes bleue et rouge présentes sur l’image. Les points de
(cationique). Elle est déjà largement utilisée dans les contact entre la cellule et le film apparaissent en jaune (co-localisation verte
domaines de la transfection(3) et pour accroître l’adhésion cel- et rouge). Les flèches blanches indiquent quelques points d’ancrage cellulai-
lulaire sur un substrat. re. La taille des images des sections en Z est de 115 µm × 115 µm en X-Y;
épaisseur du film ≈ 5 µm.
Les forces hydrophobes semblent également avoir un rôle
important. Des films peuvent être construits et stabilisés par Enfin, l’utilisation de FMP est envisageable sur différents
des liaisons hydrogène, notamment ceux à base de polyacry- types de substrats, ainsi que l’ont démontré des travaux
lamide à pH très bas (~ 2-3). récents [10]. Des polymères, métaux et céramiques peuvent
Quant à l’épaisseur des films, c’est un paramètre contrô- être aisément recouverts et leurs propriétés de surface peu-
lable, non seulement par le nombre de couches déposées, vent être considérablement modifiées. Il est même envisa-
mais également par les conditions de forces ioniques et de pH geable de recouvrir des matrices poreuses afin de favoriser
qui influencent l’ionisation des polyélectrolytes et leur confor- une colonisation cellulaire de ces matrices.
mation repliée ou étendue. Les premiers travaux ont concer-
né des films dont l’épaisseur varie linéairement avec le Premiers tests de stabilité
nombre de couches et se situe dans la gamme du nanomètre et de biodégradabilité des films in vivo
à la dizaine de nanomètres.
Plus récemment, un second type de film a été mis au point : Récemment, les premiers travaux in vivo concernant les
des films dont l’épaisseur varie exponentiellement avec le FMP ont été effectués. En effet, les matériaux introduits in vivo
nombre de dépôts [9]. Deux explications ont été proposées ne sont pas soumis aux mêmes sollicitations en fonction des
pour cette croissance accélérée : la première repose sur une tissus ou des fluides qui sont à leur contact. Chaque étude
augmentation de la rugosité du film au fur et à mesure de la doit être réalisée dans des conditions spécifiques, qui corres-
construction (liée à une augmentation de la surface disponible pondent à la localisation de la future implantation. L’équipe du
pour l’adsorption des molécules de la couche suivante) ; une Professeur Debry (CHU de Strasbourg) réalise actuellement
seconde possibilité est la diffusion des polyélectrolytes (un des implantations de prothèses trachéales en titane fritté
des deux types ou les deux) vers l’intérieur du film lors de leur recouvertes de films multicouches dans lesquels un agent
adsorption et vers l’extérieur lors de l’adsorption du polyélec- anti-inflammatoire a été inséré. Avec le Dr Etienne de la
trolyte de charge opposée [9]. Ainsi, l’épaisseur de tels films, Faculté de Chirurgie Dentaire, nous avons réalisé une implan-
essentiellement à base de polypeptides et polysaccharides, tation en milieu buccal de disques polymériques recouverts
peut atteindre un micromètre après dépôt d’une dizaine de de films à base de polysaccharides et avons étudié la biodé-
paires de couches. Ces films ont plutôt des propriétés de type gradabilité de films non réticulés et de films réticulés (par la
« microgels ». L’avantage de ces derniers est que l’on peut y méthode chimique précédemment citée) sur une période de
six heures à trois jours (figure 3).
2. Formation de liaisons covalentes au sein du film. Nous avons également étudié in vitro le contact avec des
3. Introduction de matériel génétique étranger dans une cellule. enzymes salivaires (lysozyme, amylase) et des bactéries, en

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 méthodes de dépôt. De plus, des techniques microscopiques
et spectroscopiques performantes, telles que les microsco-
pies à force atomique et de fluorescence à réflexion totale
interne, des spectroscopies à onde évanescente ou plasmon
de surface sont parfaitement adaptées à l’étude de ces films
minces et permettront à la fois de mieux comprendre la struc-
ture des films et leur interaction avec des cellules.
Les études in vivo qui ont débuté avec les cliniciens vont très
certainement prendre de l’ampleur et être plus spécialisées, en
fonction du type d’application recherché. Un grand enjeu est
notamment de valider le concept de fonctionnalisation des
films in vivo en mettant au point des tests de fonctionnalité.
Dans ce domaine, comme dans beaucoup d’autres, c’est
en rassemblant des physiciens, chimistes, biologistes et clini-
ciens qui travaillent ensemble sur de multiples aspects d’un
même matériau, que nous arriverons à innover et à rester
dans la compétition internationale.
Figure 3. Expériences réalisées in vivo dans la cavité orale de rats. Des disques
en PMMA (poly(méthyl méthacrylate) de diamètre 4 mm ont été recouverts sur Glossaire
les deux faces d’un film (CHI/HA)24-CHIFITC à l’aide d’un bras automatisé Biofonctionnalité : Capacité d’un matériau à remplir la fonction
(l’épaisseur du film est de 6 µm environ) (film contrôle, A) et suturés dans la
pour laquelle il a été conçu (par exemple, pour une prothèse de
bouche de rats par l’intermédiaire de deux trous percés dans les disques (B).
Les images d’un film natif (C) et d’un film réticulé (D) ont été prises après trois hanche : remplacer une articulation).
jours d’implantation dans la cavité orale des rats (barre d’échelle 2 mm, taille Biocompatibilité : Capacité d’un matériau à être utilisé avec une
des images 6,4 x 4,8 mm2 pour A, C et D). Les films natifs sont très rapide- réponse appropriée de l’hôte pour une application spécifique.
ment dégradés et seules quelques traces de films sont visibles après trois Bioactivité : Capacité d’un matériau à induire une réponse biolo-
jours (l’aspect rouge de l’image provient de l’auto-fluorescence de la résine), gique positive des cellules ou tissus environnants (par exemple
alors que les films réticulés résistent beaucoup mieux. En effet, la fluorescen-
expression de protéines, différentiation des cellules…).
ce est observable sur la quasi-totalité du film, hormis quelques parties dégra-
dées (notamment sur les bords et autour des trous centraux). Chondrocyte : Cellule du cartilage.
Macrophage : Cellule du système immunitaire, dont le rôle est
milieu plutôt acide. Pour une implantation vasculaire, il faut en
de phagocyter (détruire en absorbant) les corps étrangers.
revanche étudier le contact avec le sang et les cellules de type
macrophage. C’est pourquoi nous avons introduit ces mêmes Cytosquelette (actine) : Charpente de la cellule, constituée
films dans la poche péritonéale de la souris, afin d’examiner la notamment de la protéine « actine », qui forme des filaments dont
réponse inflammatoire due aux macrophages (sur une durée la longueur de persistance est de 17 µm.
allant jusqu’à 21 jours). Il apparaît que les films réticulés sont Polypeptide : polymère d’acides aminés ; les acides aminés, au
plus résistants que les films non réticulés et que l’adhésion des nombre de 20, sont l’unité de base de toutes les protéines ; ils com-
macrophages dépend du taux de réticulation des films [11]. portent une fonction acide carboxylique et une fonction amine.
Polysaccharide : polymère de saccharide ; les saccharides sont des
oses (molécules cycliques de formule Cn(H2O)n , n = 3 à 7).
Conclusions et perspectives
Collagène : principale protéine constitutive des tissus biologiques,
Dans le domaine du traitement de surface des biomaté- se trouvant sous plus de dix formes différentes dans la nature.
riaux, il est apparu au cours des dernières années que les pro- Hyaluronane : polymère d’une unité disaccharide dont la lon-
priétés mécaniques du support sont extrêmement impor- gueur totale peut varier en fonction du nombre d’unités répétitives
tantes pour l’adhésion des cellules. Jusqu’alors, l’influence (typiquement de 100 à 3000). On le trouve dans un grand nombre
des propriétés chimiques de la surface (groupements fonc- de tissus et fluides tels que la peau, le cartilage, le fluide synovial,
tionnels, hydrophilie…) et de la topographie de la surface l’humeur vitreuse.
(microgravures, rugosités…) avaient surtout été étudiées. Il
paraît désormais important d’élucider plus avant le rôle des Remerciements
propriétés mécaniques sur le comportement cellulaire (prolifé-
ration, différentiation), dans le but de fabriquer des recouvre- C. Picart remercie Jean-Claude Voegel (INSERM UMR595),
ments aux propriétés mécaniques biomimétiques, c’est-à- Pierre Schaaf et Gero Decher (Institut Charles Sadron,
dire aussi proches que possible de celles de la paroi artériel- Strasbourg) pour les nombreuses discussions scientifiques.
le, de l’os, des tendons…
Références
En ce qui concerne plus spécifiquement les FMP, il faut tout
[1] Decher, G., Science, 277 (1997), 1232-1237.
d’abord poursuivre les études fondamentales destinées à [2] Schaaf, P. et al., La Recherche, 389 (2005), 56-58.
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Colloids; Nalwa, H. S., Ed.; Academic Press, 2001.
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lulaire doit être mieux compris et contrôlé. Ces films repré- [7] Tang, Z. et al., Nat. Mater., 2 (2003), 413-418.
sentent une formidable opportunité d’étudier des méca- [8] Schneider, A. et al., Langmuir, 22 (2006), 1193-1200.
nismes fondamentaux d’adhésion, grâce au grand nombre de [9] Picart, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 99 (2002), 12531-12535.
paramètres contrôlables et à une gamme d’épaisseurs (de [10] Tan, Q. et al., Biomaterials, 24 (2003), 4699-4705.
quelques nanomètres à quelques centaines de nanomètres [11] Picart, C. et al., Adv. Funct. Mater., 15 (2005), 1771-1780.
voire micromètres) qui est difficilement accessible par d’autres

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