Contrôle Qualité Physico-Chimique Et Microbiologique de l'ATORVASTATINE LDM 10mg

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR

ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
Université Frères Mentouri Constantine 1

Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie
Département de Biologie Appliquée
Mémoire
Présentée en vue de l’obtention du diplôme de Master Professionnalisant
Filière : Sciences biologiques, Spécialité : Bioindustrie, Analyse et Contrôle
Par : BOULDJADJ Ryma

CHOUGUIAT Rayene
Thème
Contrôle qualité physico-chimique et microbiologique de

l’ATORVASTATINE LDM 10mg
Jury d’évaluation :
Président de jury : Mr. EL AMMOUCHI M. PDG du groupe LDM.

Rapporteur : Mme. KARA ALI M. Dr. UFM. Constantine 1.
Examinatrice : Mme. NEMOUCHI S. Dr. UFM. Constantine 1.
Maitre de stage : Mme BENCHAIB F. Responsable contrôle qualité LDM.
ANNEE UNIVERSITAIRE : 2017-2018

Remerciement
Nos remerciements s’adressent en premier lieu au bon DIEU, qui nous a donné
la force et les moyens pour continuer et accomplir nos études et qui a mis dans
notre chemin les bonnes personnes et nous a confié aux bonnes mains.
Avec pleine de gratitude nous tenons à remercier professeur KACEM

CHAOUCH.N directeur du département biologie appliquée, directeur du
LaMyBAM la pour la qualité de son enseignement, ses conseils et son intérêt
incontestable qu’il porte à tous les étudiants.
Nos plus vifs remerciements à Monsieur EL AMMOUCHI PDG du groupe LDM;

nous lui exprimons notre immense gratitude, pour nous avoir accueillis au sein
de toutes les unités de production, et d’avoir accepté de présider le jury de ce
travail
Nous tenons à exprimer notre profonde gratitude et nos sincères remerciements

à notre tutrice Madame KARA Ali. M ., docteur à l’université de Constantine 1,
pour le temps qu’elle nous a consacré, ses conseils et son suivi.
Nos remerciements vont aussi à toute l’équipe du laboratoire de contrôle qualité

LDM, à leur tête Mme BENCHAIB F., responsable contrôle qualité LDM, pour
l’excellent accueil, les précieux conseils avisés et ses aides durant toute la période
du stage.
On remercie Mme NEMOUCHI. S. docteur à l’université de constantine1, d’avoir

trouvé le temps de lire et d’examiner notre travail de master. On vous
remercie d’avoir bien voulu être l’un de mes rapporteurs et membre du jury.
Nos profonds remerciements vont également à toutes les personnes qui nous
ont aidé et soutenu de près ou de loin au cours de la réalisation de ce mémoire.
Dédicace
A la mémoire de ma mère, nous ne l’oublierons jamais et dans nos cœurs, tu resteras
à jamais.
Mon père, Aucune dédicace ne saurait exprimer mes respects, ma reconnaissance
et mon profond amour. Puisse Dieu vous préserver et vous procurer santé et
bonheur.
A Mon époux Redha. Tes sacrifices, ton soutien moral m’ont donné l’envie et le
courage de continuer jour après jour. Je te remercie de ne m'avoir jamais déçu.
A ma petite fille Ikram, Ton sourire illumine ma vie et la rend plus joyeuse et pleine
de sens.
A ma sœur Amira, Merci d’avoir toujours été présente à mes côtés.
A mes frères Abdelkader et Ali, pour leur soutien et support.
A Monsieur BELBEKRI Med Nadir, Votre aide, votre générosité, votre soutien
ont été pour moi une source de courage et de confiance.
A ma très chère copine Adra, Tu es pour moi une sœur plus qu’une amie ; Sois
toujours comme je t'ai connu.
A Mlle Radhia, Merci pour tous les bons moments qu’on a passés ensemble, de votre
soutien et de votre serviabilité.
A Mlle Yasmine, Merci pour votre précieuse aide à la réalisation de ce travail.
A mon adorable binôme Rayene.
Aux membres du laboratoire de Génétique, Biochimie et Biotechnologies Végétale
(GBBV), personnels, enseignants et doctorants, merci pour leurs présences, leurs
aides, leurs conseils. J’espère que vous retrouverez ici l’expression de ma profonde
gratitude.
Ryma
Dédicace
Je dédie ce modeste travail à :

A mes très chers parents
Vraiment aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime et le respect que
j’ai toujours eu pour vous, rein au monde ne vaut les efforts fournis jour et nuit
pour mon éducation et bienêtre, ce travail est le fruit de vos sacrifices que vous
avez consentis pour mon éducation et ma formation.
A ma très chère grand mère la femme de vie que dieu te garde pour moi.
A mes deux chers frères Younes et Mehdi les mots ne suffisant guère pour exprimer
l’attachement, l’amour et l’affection que je porte pour vous.
A mon adorable binôme Ryma.
A ma très chère copine Kaouther.
A tout le personnel du laboratoire contrôle qualité LDM et particuliérement à
walid, samira, oumeyma, kaouther et ines.
Rayene
Table des matières
Table des matières

Liste des abreviations
Liste des tableaux
Liste des figures
1- Introduction .................................................................................................... - 1 -
2- Revue bibliographique........................................................................................ 3
2.1- Généralités sur les médicaments .................................................................................. 3
2.1.1- Médicaments ................................................................................................................. 3
2.1.2- Éléments constitutifs du médicament ........................................................................... 3
2.1.3- Médicament princeps .................................................................................................... 3
2.1.4- Médicament générique .................................................................................................. 4
2.1.5- Formes galéniques ........................................................................................................ 4
2.1.6- Les comprimés pharmaceutiques .................................................................................. 4
2.2- Concepts de la qualité pharmaceutique ........................................................................ 5
2.2.1- Qualité ........................................................................................................................... 5
2.2.2- Assurance qualité .......................................................................................................... 5
2.2.3- Bonnes Pratiques de Fabrication des produits pharmaceutiques (B.P.F) ..................... 6
2.2.4- Autorisation de mise sur le marché (AMM) ................................................................. 6
2.2.5- Approche des cinq M (Diagramme d’Ishikawa) ........................................................... 6
2.2.6- Pharmacopée ................................................................................................................. 6
2.2.7- Validation et Qualification ............................................................................................ 7
2.3- Laboratoire de Diagnostic Magrébins (LDM) ................................................................ 7
2.3.1- Présentation de l’entreprise ........................................................................................... 7
2.3.2- Différents compartiments de l'industrie pharmaceutique LDM.................................... 8
2.3.3- Différents classes thérapeutiques fabriquées par LDM ................................................ 8
2.3.4- Validation par LNCPP .................................................................................................. 8
2.4- Atorvastatine LDM 10mg ............................................................................................ 9
2.4.1- Présentation de l’Atorvastatine LDM 10mg ................................................................. 9
2.4.2- Présentation des excipients ........................................................................................... 9
2.4.3- Mode d’action de l’Atorvastatine LDM 10 mg .......................................................... 11
2.4.4- Critère de choix de l’Atorvastatine LDM 10mg ......................................................... 11
2.5- Procédé de fabrication de l’Atorvastatine LDM 10mg .............................................. 12
2.6- Contrôle qualité des médicaments .............................................................................. 14
2.6.1- Contrôles physico-chimiques ...................................................................................... 14
2.6.2- Contrôles microbiologiques ........................................................................................ 17
2.6.3- Contrôle de stabilité .................................................................................................... 19
2.7- Méthodes de dosages des médicaments ..................................................................... 20
2.7.1- Chromatographie liquide à haute performance (HPLC) ............................................. 20
2.7.2- Titreur Karl Fischer..................................................................................................... 21
2.7.3- Spectroscopie infrarouge ............................................................................................ 21
3- Matériel et méthodes
3.1- Contrôle physico-chimique d’Atorvastatine LDM 10mg .......................................... 24
3.1.1- Contrôle physico-chimique de la matière première .................................................... 24
3.1.1.1- Principe actif (Atorvastatine Calcique Trihydratée) .................................................. 24
Table des matières
3.1.1.2- Excipients ................................................................................................................... 27

3.1.1.2.1- Cellulose microcristalline ........................................................................................... 27
3.1.1.2.2- Lactose monohydraté ................................................................................................. 29
3.1.1.2.3- Croscarmellose sodique .............................................................................................. 32
3.1.1.2.4- Stéarate de magnésium ............................................................................................... 33
3.1.2- Contrôle physico-chimique d’Atorvastatine LDM 10mg en cours de fabrication ..... 36
3.1.2.1- Contrôle de l’humidité au cours de séchage, du calibrage et du mélange final ......... 36
3.1.2.2- Dosage du principe actif du mélange par HPLC ........................................................ 36
3.1.2.3- Contrôle de lancement et au cours de compression ................................................... 36
3.1.2.4- Contrôle au cours de conditionnement ....................................................................... 39
3.1.3- Contrôle physico-chimique de l’Atorvastatine LDM 10mg (produit fini) ................. 39
3.1.3.1- Aspect ......................................................................................................................... 39
3.1.3.2- Uniformité de masse ................................................................................................... 39
3.1.3.3- Test de dissolution ...................................................................................................... 39
3.1.3.4- Dosage ........................................................................................................................ 41
3.1.3.5- Substances apparentées .............................................................................................. 42
3.1.3.6- Test d’uniformité de teneur en principe actif ............................................................. 43
3.2- Contrôle microbiologique de l’Atorvastatine LDM 10mg ......................................... 44
3.2.1- Contrôle microbiologique de la matière première ...................................................... 44
3.2.1.1- Principe actif............................................................................................................... 44
3.2.1.1.1- Dénombrement des germes aérobies totaux (DGAT) ................................................ 44
3.2.1.1.2- Dénombrement de moisissures et de levures totaux (DMLT) ................................... 44
3.2.1.1.3- Recherche d’Escherichia coli ..................................................................................... 44
3.2.1.1.4- Recherche de Staphylococcus aureus ......................................................................... 45
3.2.1.1.5- Recherche Pseudomonas aéruginosa .......................................................................... 45
3.2.1.1.6- Recherche de Salmonella ........................................................................................... 45
3.2.1.2- Excipients ................................................................................................................... 45
3.2.1.2.1- Cellulose microcristaline ............................................................................................ 45
3.2.2- Contrôle microbiologique du produit fini ................................................................... 46
4- Résultats et discussion
4.1- Contrôle physico-chimique de l’Atorvastatine LDM 10mg....................................... 49
4.1.1- Contrôle physico-chimique de la matière première .................................................... 49
4.1.1.1- Principe actif (Atorvastatine Calcique Trihydratée) .................................................. 49
4.1.1.2- Excipients ................................................................................................................... 53
4.1.1.2.1- Cellulose microcristalline ........................................................................................... 53
4.1.2- Contrôle physico-chimique de l’Atorvastatine LDM 10mg en cours de fabrication.. 60
4.1.2.1- Contrôle de l’humidité résiduelle au cours de séchage, calibrage et mélange final ... 60
4.1.2.2- Dosage du mélange par HPLC ................................................................................... 61
4.1.2.3- Contrôle de lancement et au cours de compression ................................................... 63
4.1.2.4- Contrôle au cours de conditionnement ....................................................................... 63
Table des matières
4.1.3- Contrôle physico-chimique de l’Atorvastatine LDM 10mg (produit fini) ................. 64

4.1.3.1- Aspect ......................................................................................................................... 64
4.1.3.2- Uniformité de masse ................................................................................................... 64
4.1.3.3- Test de dissolution ...................................................................................................... 64
4.1.3.4- Dosage ........................................................................................................................ 66
4.1.3.5- Substances apparentées .............................................................................................. 67
4.1.3.6- Test d’uniformité de teneur de l’Atorvastatine LDM 10 mg ....................................... 69
4.2- Contrôle microbiologique de l’Atorvastatine LDM 10mg ......................................... 70
4.2.1- Contrôle microbiologique de la matière première ...................................................... 70
4.2.1.1- Principe actif............................................................................................................... 70
4.2.1.2- Excipients ................................................................................................................... 71
4.2.1.2.1- Cellulose microcristaline ............................................................................................ 71
4.2.2- Contrôle microbiologique du produit fini ................................................................... 73
5- Conclusion et perspectives .............................................................................. 75
Abstract ................................................................................................................. 78
‫ﻣﻠﺨﺺ‬ ................................................................................................................. 79
References bibliographiques ................................................................................ 81
Annexe ................................................................................................................. 85
Liste des abréviations
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament

AQ : Assurance Qualité
BPD : Bonne Pratique de Distribution
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
BPL : Bonne Pratique de Laboratoire
CP : Comprimé
CQ : Contrôle Qualité
CS : Cendres Sulfuriques
DGAT : Dénombrement des Germes Aérobies Totaux
DMLT : Dénombrement des Moisissures et Levures Totales
E : Essai
FTIR : Infra Rouge à Transformée de Fourrier
HPLC : Chromatographie Liquide à Haute Performance
ICH : Conférence Internationale de l’Harmonisation
INSP : Institut National de Santé Publique
Imp : Impuretés
IPC : In Process Control
IR : Infra Rouge
KF : Karl Fischer
LNCM : Laboratoire Nationale de Contrôle de Médicament
LOD : Limits Of Detection
MCA : Milieu gélosé de MacConKey
MCB : Milieu liquide de MacConKey
MP : Matière Première
N : Newton
OMS : Organisation Mondiale de Santé
PA : Principe Actif
PF : Produit fini
pH : Potentiel Hydrogène
Ph. Eur : Pharmacopée Européenne
PSF : Produit Semi Fini
PVC: Polychlorure De Vinyle
RPM : Rotation Par Minute
RS : Résolution
RSD : Relative Standard déviation
SCR : Standard de Contrôle et de Référence
SDA : Milieu Sabouraud Dextrosé Gélosé
TR : Temps de rétention
TSA : Tryptic Soy Agar, Milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja
TSB : Tryptic Soy Broth, Milieu liquide aux peptones de caséine et du soja
TSE : Solution tampon peptonée au Chlorure de sodium
UFC/g : Unité Formant Colonies par gramme de produit
UV : Rayon Ultra-Violet
VRBG : Gélose glucosée Biliée au cristal Violet et au Rouge neutre.
WHO : World Health Organization
XLD : Xylose-lysine-Désoxycholate
Liste des tableaux
Tableau 1 Classification des formes pharmaceutiques en fonction de l’état physique .................. 4

Tableau 2 Les différents essais physico-chimiques exigés par les pharmacopées pour contrôler la
qualité des comprimés (Cp)........................................................................................................... 15
Tableau 3 Caractéristiques de germes pathogènes recherchés ..................................................... 18
Tableau 4 Critères d’acceptation de la qualité microbiologique des formes pharmaceutiques non
stériles............................................................................................................................................ 19
Tableau 5 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité du principe actif ......................... 24
Tableau 6 Système de gradient de la phase mobile...................................................................... 26
Tableau 7 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité de la Cellulose microcristalline.. 27
Tableau 8 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité de lactose monohydraté ............. 29
Tableau 9 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité de croscarmellose sodique ......... 32
Tableau 10 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité du stéarate de magnésium ........ 33
Tableau 11 Conditions chromatographiques pour le test de dissolution...................................... 40
Tableau 12 Conditions chromatographiques pour dosage du principe actif ................................ 41
Tableau 13 Conditions chromatographiques pour substances apparentées ................................. 42
Tableau 14 Système de gradient de la phase mobile.................................................................... 43
Tableau 15 Caractéristiques du principe actif (Atorvastatine calcique trihydraté) ...................... 49
Tableau 16 Teneur en eau du principe actif ................................................................................. 51
Tableau 17 Dosage du principe actif par HPLC .......................................................................... 52
Tableau 18 Caractères organoleptiques de la cellulose microcristalline ..................................... 53
Tableau 19 Essais sur la cellulose microcristalline ...................................................................... 54
Tableau 20 Caractères organoleptiques de lactose monohydrate ................................................ 55
Tableau 21Teneur en eau de lactose monohydraté ...................................................................... 56
Tableau 22 Essais sur le lactose monohydraté ............................................................................. 57
Tableau 23 Caractères organoleptiques du croscarmellose sodique ............................................ 58
Tableau 24 Essais sur le Croscarmellose sodique ........................................................................ 59
Tableau 25 Caractères organoleptiques du stéarate de magnésium ............................................. 59
Tableau 26 Tests d’identification de stéarate de magnésium....................................................... 59
Tableau 27 Essais sur le stéarate de magnésium .......................................................................... 60
Tableau 28 Contrôle de l’humidité résiduelle .............................................................................. 61
Tableau 29 Dosage du mélange par HPLC .................................................................................. 61
Tableau 30 Tests au cours de compression .................................................................................. 63
Tableau 31 Aspect des comprimés d’Atorvastatine LDM 10mg ................................................. 64
Tableau 32 Uniformité de masse des comprimés d’Atorvastatine LDM 10mg........................... 64
Tableau 33 Dissolution des comprimés d’Atorvastatine LDM 10mg ......................................... 65
Tableau 34 Dosage de l’Atorvastatine LDM 10 mg .................................................................... 66
Tableau 35 Uniformité de teneur de l’Atorvastatine LDM 10 mg. ............................................... 69
Tableau 36 Contrôle microbiologique de l’Atoravstatine calcique trihydraté ............................. 70
Tableau 37 Contrôle microbiologique de la cellulose microcristalline ....................................... 71
Tableau 38 Contrôle microbiologique du lactose monohydraté .................................................. 71
Tableau 39 Contrôle microbiologique Croscarmellose sodique .................................................. 72
Tableau 40 Contrôle microbiologique du stéarate de magnésium ............................................... 72
Tableau 41 Contrôle microbiologique de l’Atorvastatine LDM 10mg (produit fini) .................. 73
Liste des figures
Figure 1 Structure de l’Assurance Qualité des médicaments ......................................................... 5

Figure 2 Carte représentative du site géographique de l'industrie pharmaceutique LDM ............. 7
Figure 3 Structure chimique d’Atorvastatine Calcique Trihydraté ................................................ 9
Figure 4 Diagramme de fabrication et conditionnement de l’Atorvastatine LDM 10mg. ........... 13
Figure 5 Principe de fonctionnement de l’HPLC ......................................................................... 20
Figure 6 Principe de fonctionnement de la spectroscopie d’absorption infrarouge ..................... 22
Figure 7 Spectrophotomètre Infrarouge à transformée de Fourier (FTIR) .................................. 25
Figure 8 Titreur Karl Fisher ......................................................................................................... 25
Figure 9 Système d’HPLC (Waters Alliance 2695) ..................................................................... 26
Figure 10 pH-mètre/Conductimètre ............................................................................................. 28
Figure 11 Polarimètre ................................................................................................................... 31
Figure 12 Four à moufle ............................................................................................................... 31
Figure 13 Dessiccateur Infra-Rouge............................................................................................. 36
Figure 14 Duromètre .................................................................................................................... 37
Figure 15 Friabilimètre ................................................................................................................. 38
Figure 16 Appareil de test de désagrégation ................................................................................ 38
Figure 17 Appareil de dissolution in vitro (système à palettes) ................................................... 40
Figure 18 Schéma récapitulatif des analyses microbiologique de l’Atoravastatine ..................... 47
Figure 19 Spectres infrarouges des différents futs de l’Atorvastatine calcique trihydratée. ........ 50
Figure 20 Spectre Infrarouge du SCR de l’Atorvastatine calcique trihydratée ............................ 50
Figure 21 Structure chimique de l’Atorvastatine calcique trihydratée......................................... 51
Figure 22 Chromatogrammes de dosage de l’Atorvastatine calcique trihydratée ....................... 52
Figure 23 Identification de la cellulose microcristalline ............................................................. 53
Figure 24 Spectres infrarouges du lactose monohydraté ............................................................. 55
Figure 25 Structure chimique de lactose monohydraté ................................................................ 56
Figure 26 Identification du croscarmelose sodique . .................................................................... 58
Figure 27 Chromatogrammes de dosage du mélange ................................................................. 62
Figure 28 Chromatogramme de dissolution de l’Atorvastatine LDM 10mg .............................. 65
Figure 29 Chromatogrammes de dosage du principe actif ........................................................... 67
Figure 30 Chromatogrammes de dosage des substance apparentées d’Atorvastatine LDM 10mg
....................................................................................................................................................... 68
Introduction
Introduction
1- Introduction
L’industrie pharmaceutique est un élément important dans le système de santé à travers le monde.
Elle comprend de nombreux services et entreprises, publics ou privés, qui découvrent, fabriquent
et commercialisent des médicaments au service de la santé humaine et animale (Gennaro, 1990).
La qualité et la sécurité des produits de l’industrie pharmaceutique sont rigoureusement contrôlées
par un système d’assurance qualité qui assure la conformité du médicament par rapport aux normes
décrites dans le référentiel de l’industrie (BPF, 2011)
Le marché du médicament en Algérie ne cesse de croitre et les industriels multiplient les gammes
de produits afin d’augmenter leur bénéfice d’une part et répondre à la demande des patients d’autre
part. La dotation budgétaire allouée au secteur pharmaceutique en Algérie, estimée à 54 milliards
de DA en 2012 contre 100 milliards de DA en 2017 (Anonyme 1, 2017).
Grâce à la concurrence dans ce secteur, la production locale de médicaments est multipliée par 5
durant les cinq dernières années, au même moment des importations (produits finis et en vrac)
enregistre une diminution de 14.5% (Anonyme 1, 2017).
Récemment, l’Algérie a enregistré l’inscription de plus de 140 nouveaux projets d’investissements

dans le domaine pharmaceutique, notamment les projets locaux dédiés au générique et ce, pour
réaliser une couverture de 70 % à court terme et à rationaliser l’utilisation des différentes classes
thérapeutiques en termes de prescription et de tarification (Anonyme 1, 2017).
Les médicaments génériques sont de plus en plus distribués dans le monde, en raison de leur coût
allégé par rapport aux médicaments princeps (Djiane et al, 2001). Cependant, pour avoir une
qualité d’un médicament définie en termes de sécurité d’emploi et de protection de la santé
publique, des procédures de contrôles sont nécessaires. Ces procédures s’appuient notamment sur
le contrôle qualité physico-chimique et microbiologique des substances formant le médicament en
les comparant aux exigences prescrites par la Pharmacopée Européenne-ouvrage de référence
servant à définir les spécifications légalement requises (Le Hir, 2009).
Dans ce contexte, le présent travail vise à suivre les étapes de production d’un médicament
générique en l’occurrence ; l’Atorvastatine LDM 10mg et l’accent sera mis sur le contrôle qualité
physico-chimique et microbiologique de ce médicament allant de sa matière première jusqu’au
produit fini.
-1-
Introduction
Pour ce faire, une synthèse bibliographique sur les médicaments, les différents concepts de la
qualité pharmaceutique, ainsi qu’une présentation de l’entreprise du LDM et les différents
médicaments fabriqués par cette dernière ont été développés. L’étude expérimentale et la partie
résultats sont subdivisées en deux parties; la première est consacrée au contrôle physico-chimique
de l’Atorvastatine LDM 10 mg en partant de sa matière première et ses excipients et allant jusqu’au
produit fini, la deuxième partie se focalise sur le contrôle microbiologique de ces substances. Les
résultats font l’objet d’une confirmation de la qualité de l’Atorvastatine LDM 10 mg, en les
comparant aux normes citées par la pharmacopée européenne 9ème édition.
Le mémoire est achevé par une conclusion et perspectives, suivi de la liste de références
bibliographiques et des Annexes.
-2-
Revue bibliographique
2- Revue bibliographique
2.1- Généralités sur les médicaments
2.1.1- Médicaments
Un médicament est toute substance possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des
maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à
l'animal, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions
organiques (Le Hir et al., 2009).
2.1.2- Éléments constitutifs du médicament

Les matières premières composant le médicament sont constituées d’un ou de plusieurs principes
actifs et excipients (diluants, liants, agents d’écoulement, lubrifiants, colorants ou encore
aromatisants), ces matières occupent une place prépondérante dans les formulations
pharmaceutiques et doivent présenter des caractéristiques parfaitement maîtrisées et contrôlées
afin de garantir la reproductibilité du médicament (Aulton, 2002).
 Principe actif
Un principe actif ou une substance active d’un médicament est une molécule minérale ou
organique, naturelle ou synthétique, de structure chimique le plus souvent connue, qui grâce aux
propriétés pharmacologique qu’elle possède, confère au médicament son activité thérapeutique
(Katzung, 2006).
 Excipient
Les excipients sont des matières premières destinées à entrer dans la composition des préparations
pharmaceutiques à un titre différent de celui des principes actifs. Ils correspondent soit à une entité
chimique définie, soit à un mélange plus ou moins complexe d’origine synthétique ou naturelle
(Wehrlé, 2012), et doivent faciliter l’administration des principes actifs au niveau de l’organisme,
améliorer l’efficacité du principe actif et éventuellement permettre une libération modifiée (flash
ou retardée) et contribuer ainsi à certaines propriétés du médicament telles que l’aspect, la stabilité,
et la facilité de fabrication (Le Hir et al., 2009).
2.1.3- Médicament princeps

Un médicament princeps où médicament d’origine est un médicament mis au point par un
laboratoire pharmaceutique qui en garde l’exclusivité jusqu’à expiration du brevet (environ 20 ans
d’exploitation) (Aiache et al., 2008).
-3-
2.1.4- Médicament générique
Un médicament générique est une copie conforme du médicament original (princeps), dont les
excipients sont changés selon les besoins du laboratoire générique. Il répond aux mêmes critères
de qualité, d’efficacité, de sécurité et d’innocuité que le produit de référence et fait l’objet de
contrôles. Le médicament générique, peut être fabriqué et commercialisé sous un nom différent
par des laboratoires pharmaceutiques agréés (Nouhoum, 2009).
2.1.5- Formes galéniques
On appelle formes pharmaceutiques ou formes galéniques, les présentations pratiques des

médicaments qui permettent leur administration. La nature de ces formes dépend de la voie
d’administration possible ou choisie, mais plusieurs formes sont utilisables par la même voie
(Dangoumau, 2006). Les formes galéniques sont généralement regroupées sous quatre principales
formes (tableau 1).
Tableau 1 Classification des formes pharmaceutiques en fonction de l’état physique

(Calop et al., 2012).
Formes Semi-solides
Formes Solides Formes Liquides Formes gaz
ou pâteuses
Poudre/ granulés Solutions Pommade Gaz médicaux pour

Comprimé Suspensions Crème inhalation
Gélule Sirops Gels Aéro-dispesion /
Implants Emulsion Pates Aérosols
Ampoule Suppositoires
Goutte Ovules
Collyre
2.1.6- Les comprimés pharmaceutiques

Les formes galéniques solides dominent le marché du médicament, environ 80% des médicaments
commercialisés sont préparés à l’état solide, ces formes galéniques sont administrées par la voie
orale (Wehrlé, 2012). Les formes médicamenteuses solides se présentent essentiellement sous
forme de gélules, de pastilles, de capsules et de comprimés (Yekpe, 2014) et qui peuvent avaler
ou croquer, d’autres sont dissous ou désagrégés dans de l’eau avant administration et certains
doivent séjourner dans la bouche pour y libérer la substance active (Wehrlé, 2012).
-4-
2.2- Concepts de la qualité pharmaceutique

2.2.1- Qualité
La qualité est définie comme un ensemble des propriétés et caractéristiques d'un produit ou service
qui lui confère l'aptitude à satisfaire des besoins exprimés ou implicites (Piriou, 1996).
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), détermine la qualité du médicament, par son
efficacité et son innocuité, en accord avec ce qui est indiqué sur l’étiquette ou ce qui a été promu
ou annoncé, et par conformité aux spécifications concernant son identité, sa pureté et d’autres
caractéristiques (WHO, 2000). La qualité d’un médicament concerne toute la chaîne de production
de ce dernier, incluant des matières premières, des principes actifs, des excipients, de l’étape de la
fabrication, du conditionnement, de la validation des procédures analytiques et de la stabilité.
2.2.2- Assurance qualité

L’assurance qualité est définie comme "l'ensemble des actions préétablies et systématiques
nécessaires pour donner la confiance appropriée en ce qu'un produit ou service satisfera aux
exigences données relatives à la qualité". l’assurance qualité a un rôle aussi bien dans la conception
et le développement des médicaments, que dans l’acquisition des matières premières, l’importation
et la fabrication industrielle des produits pharmaceutiques, ainsi que dans toutes les formes de
distribution, y compris la vente de gros et de détail. Par conséquent, l’assurance de la qualité
englobe toutes les bonnes pratiques (BPL, BPF, BPD…) (Keravec, 2004).
L’assurance qualité reste toutefois toujours composée de plusieurs facettes telles qu’elles sont
illustrée dans la figure 1.
Figure 1 Structure de l’Assurance Qualité des médicaments (Keravec, 2004)
-5-
2.2.3- Bonnes Pratiques de Fabrication des produits pharmaceutiques (B.P.F)

Les bonnes pratiques de fabrication des médicaments constituent un des éléments de l’assurance
qualité; elles garantissent que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selon
les normes de qualité adaptées à leur emploi et requises par l’autorisation de mise sur le marché
(Ansm, 2011). Elles comportent des directives relatives au personnel, aux installations, à
l'équipement, aux matériaux, aux opérations de fabrication, à l'étiquetage, au conditionnement et
au contrôle de qualité. Dans la plupart des cas, ces B.P.F. incluent, aussi, des tests de stabilité qui
varient d'un pays à un autre (Wehrlé, 2012).
2.2.4- Autorisation de mise sur le marché (AMM)

L'autorisation de mise sur le marché donne des renseignements permettant de contrôler la qualité,
l'efficacité et l'innocuité d'un produit. Elle donne une information sur la composition et la
formulation détaillée du produit, l'identification de ses principes actifs, la durée de vie, les
conditions de stockage et les caractéristiques du conditionnement. Cette autorisation comporte
également des informations agréées destinées aux professionnels de la santé et au public, la
catégorie de vente, le nom et l’adresse du détenteur de l’autorisation et la durée de validité de celle-
ci (Komguep, 2005).
2.2.5- Approche des cinq M (Diagramme d’Ishikawa)

La méthode des 5M est communément utilisée afin de faciliter l’identification des causes et
discerner plus facilement les défaillances ayant un impact direct sur la qualité attendue. Cet outil
est utilisé pour aider à l’application des bonnes pratiques et à avoir une bonne maîtrise de la qualité.
Les 5M représentent les cinq paramètres clés visant à garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité
d’un produit, et qu’il faut donc maîtriser (Margerand et al., 2006).
Les 5 M sont les suivantes :
- La Main-d’œuvre (Le personnel) est-il compétent, formé?
- Les Matériaux sont-ils adaptés, entretenus?
- Les Méthodes de travail sont-elles définies, validées?
- Le Milieu (environnement de travail) est-il adapté?
- Les Matières premières sont-elles satisfaisantes?
2.2.6- Pharmacopée
La pharmacopée représente l’ouvrage de référence du pharmacien industriel. Elle regroupe les
critères de pureté des matières premières ou des préparations entrant dans la fabrication des
-6-
médicaments, ainsi que les méthodes d’analyse à utiliser pour en assurer leur contrôle. L’ensemble
des critères permettant d’assurer une qualité optimale est regroupé et publié sous forme de
monographie (Clenet, 2005).
Les Pharmacopées les plus utilisées sont : La Pharmacopée Européenne « Ph. Eur », la
Pharmacopée Britannique « BP », et la Pharmacopée Américaine « USP ».
2.2.7- Validation et Qualification

Selon les BPF, la validation est une approche systématique très nécessaire, car elle vérifie si les
normes de qualité et de conformité sont respectées par le produit en temps réel, ce qui est vraiment
important dans chaque établissement pharmaceutique (Simpson, 2016). Le terme de validation est
notamment utilisé pour les procédés de fabrication, de nettoyage, les systèmes informatisés et les
méthodes analytiques (WHO, 2006). Alors que, la qualification s’applique, principalement aux
équipements et aux installations. C’est une opération destinée à démontrer que tout matériel ou
équipement utilisé pour la fabrication, le conditionnement ou le contrôle fonctionne correctement
et donne des résultats attendus pour l’usage auquel il est destiné (WHO, 2006).
2.3- Laboratoire de Diagnostic Magrébins (LDM)

2.3.1- Présentation de l’entreprise
LDM est un laboratoire pharmaceutique algérien qui a été créé en 1997, par les frères Mohamed,
Ahmed et Mouloud ELAMMOUCHI. Le siège social de l’entreprise se trouve dans la zone
industrielle Oued Hamimime - 25100 El Khroub- Constantine. Son activité consiste en
l’importation et la production de produits pharmaceutiques à usage humains.
Figure 2 Carte représentative du site géographique de l'industrie pharmaceutique LDM
-7-
L’industrie pharmaceutique LDM assure :

- La fabrication, le conditionnement et la commercialisation des produits LDM;
- La fabrication, le conditionnement et la commercialisation par contrat de sous licence des
produits GSK : Panadol 1G ; Extra et R&G auprès de GSK « Irlande »;
- La fabrication et le conditionnement par contrat de sous-traitance avec plusieurs
laboratoires fabricants (PHARMETHIC, ABBOTT, SANOFI, SERVIER, TABOUK) de
plusieurs spécialités pharmaceutiques;
- L’importation et distribution de produits pharmaceutiques et parapharmaceutiques;
- Promotion médicale;
- Formulation et développement.
2.3.2- Différents compartiments de l'industrie pharmaceutique LDM
Le groupe LDM est constitué d’une unité de production, d’une aire de stockage des matières
premières et produits finis, d’un laboratoire de contrôle de qualité et d’une station d’épuration
d’eau.
Le département de Contrôle Qualité est subdivisé en plusieurs unités fonctionnelles:
- Laboratoire de contrôle physico-chimique central.
- Laboratoire de contrôle microbiologique central.
- Laboratoire de contrôle IPC (au cours de fabrication).
2.3.3- Différents classes thérapeutiques fabriquées par LDM

LDM produit différents formes médicamenteuse tels que les gélules, comprimés, poudres pour
suspension buvable « forme sèche » et les gels, crème et pommades « forme semi solide » qui
appartiennent à des classes thérapeutiques différentes tel que, les Antipsychotiques, les
Antihypertenseurs, les Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens, les Antiagrégant plaquettaire, les
Antispasmodiques, les Antifongiques, les hypolipidemiant (Atorvastatine LDM 10 mg, 40mg et
80mg), les Antipyrétique, les Anti-angoreux et les Antiépileptique Antalgiques.
2.3.4- Validation par LNCPP

Le laboratoire contrôle qualité a une décision de validation par le laboratoire Nationale de Contrôle des
produits pharmaceutiques LNCPP renouvelable chaque 2 ans (suite à un audit réalisé par le LNCPP)
afin d’effectuer le contrôle physico-chimique et microbiologiques de ses produits.
-8-
2.4- Atorvastatine LDM 10mg

2.4.1- Présentation de l’Atorvastatine LDM 10mg
L'Atorvastatine LDM 10mg est un médicament générique appartenant à la famille des statines.
Son rôle est de lutter contre l'hypercholestérolémie qu'elle soit acquise ou d'origine familiale en
abaissant le taux de cholestérol et de triglycérides circulant dans le sang. Il est également utilisé
dans la prévention des accidents cardiovasculaires chez les patients à risque élevé de survenue
d'événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral). Atorvastatine
LDM 10mg est prescrit lorsque le régime et les autres mesures non médicamenteuses (exercice
physique, perte de poids) se sont avérés insuffisants (Vidal, 2007).
L’Atorvastatine LDM 10mg est fabriqué par le laboratoire LDM group, dont la molécule a été
découverte par la société américaine Warner-Lambert et lancée en 1997. La molécule est tombée
dans le domaine public aux États-Unis le 30 novembre 2011.
La formule chimique brute de l’Atorvastatine Calcique Trihydraté est de C33H35FN2O5. Sa
structure chimique est présentée dans la figure ci-dessous (Figure 3).
Figure 3 Structure chimique d’Atorvastatine Calcique Trihydraté (Ph. Eu, 2016)
2.4.2- Présentation des excipients

L'Atorvastatine LDM 10mg est un comprimé pelliculé contenant 10mg du principe actif
Atorvastatine Calcique Trihydraté et les différents excipients qui sont : le Stéarate de magnésium,
la Cellulose microcristalline, le Lactose monohydraté, la Croscarmellose sodique, le Carbonate de
calcium, l’hydroxypropylcellulose, le Polysorbate 80 et l’Opadry.
-9-
2.4.2.1- Stéarate de magnésium
Sa formule chimique est C36H70MgO4, C’est un mélange en proportions variées de stéarate de

magnésium, de palmitate et d’oléate. Il se présente sous forme de poudre fine, blanche, visqueuse,
avec une légère odeur et le goût d’acide stéarique. Pratiquement insoluble dans l’eau, l’éthanol et
l’éther. Son poids moléculaire pour une poudre pure est de 591,27 Daltons. Il est utilisé comme
lubrifiant de compression dans les formes orales (capsule et comprimé). Il est également utilisé en
cosmétologie et dans l’alimentation (Rowe et al.,2003).
2.4.2.2- Cellulose microcristalline
La cellulose microcristalline se présente sous la forme d'une poudre blanche ou sensiblement

blanche, fine ou granuleuse, inodore, sans saveur. Sa formule brute est (C6H10O5). La cellulose
microcristalline est souvent utilisé comme agent liant en granulation humide, elle présente une
perte à dessiccation faible (moins de 1,5%), ce qui facilite la stabilité du principe actif (Parikh,
1997).
2.4.2.3- Lactose monohydraté
Le lactose monohydraté est un excipient, de formule chimique C12H22O11H2O, largement utilisé

comme diluant et agent de remplissage. Il se présente sous forme de poudre ou de cristaux blancs,
inodores avec un goût légèrement sucré. C’est un disaccharide de glucose et galactose, présent
naturellement dans le lait à des proportions de 5%. Le lactose utilisé pour la compression, il se
présenter sous la forme α-lactose monohydrate qui est un monocristal non hygroscopique et stable
à l’air, et se présente aussi sous la forme d’agrégats sphériques avec un poids moléculaire de
360,31 Daltons (Rowe et al., 2003).
2.4.2.4- Croscarmellose sodique
La croscarmelose sodique est un polymère de la carboxyméthylcellulose sodique. Son poids

moléculaire varie de 90 000 à 700 000 Daltons. Elle se présente sous forme d’une poudre blanche,
inodore, insoluble dans l’eau. Elle est aussi bien utilisée en compression directe qu’en granulation
humide en tant que désintégrants (Rowe et al.,2003).
2.4.2.5- Carbonate de calcium
Le carbonate de calcium est composé d'ions carbonate (CO32-) et d'ions calcium (Ca2+). Sa
formule chimique est de (CaCO3), son poids moléculaire est de 100,1 Daltons. Il se présente sous
forme d’une poudre blanche très fine, pratiquement insoluble dans l’eau, souvent utilisé comme
agent liant en granulation humide (Parikh, 1997).
- 10 -
2.4.2.6- L’hydroxypropylcellulose
L’hydroxypropylcellulose est une poudre blanche, légèrement jaune, granuleuse, soluble dans
l’eau chaude, sans goût et sans odeur caractéristique. Son poids moléculaire varie de 10 000 à 1500
000 Daltons. Cet excipient est utilisé dans les formes orales comme liant ou agent filmogène, selon
le mode de formulation pharmacodynamique (Rowe et al.,2003).
2.4.2.7- Polysorbate 80
Polysorbate 80, également connu sous le nom de mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitan-20, ou

Tween 80, Le polysorbate 80 est un liquide jaune visqueux, soluble dans l'eau. Sa formule brute
est (C64H124O26), utilisé dans l’industrie pharmaceutique comme émulsifiant (agent de
solubilisation) (Rowe et al.,2003).
2.4.2.8- Obadry
L’Opadry est un revêtement de film aqueux à base de (polyvinyle-alcool), ce revêtement offre

un haut niveau de rétention d'humidité et une stabilité améliorée de la couleur du produit final,
combinée à des temps de traitement rapides. Ce revêtement est recommandé comme
revêtement immédiat pour utilisation avec des produits génériques nécessitant une protection
contre l'humidité (Zaid et al. 2012).
2.4.3- Mode d’action de l’Atorvastatine LDM 10 mg
L'Atorvastatine diminue la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines en inhibant

l'HMG-CoA réductase et la synthèse hépatique du cholestérol. Il augmente également le nombre
des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme
des LDL. L'Atorvastatine a montré son efficacité à diminuer le taux de LDL-C chez les patients
atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante
aux autres traitements hypolipidémiants (Vidal, 2007).
2.4.4- Critère de choix de l’Atorvastatine LDM 10mg

Il est très important de noter que, l’Atorvastatine LDM 10mg a été choisi pour plusieurs critères à
savoir;
- la maîtrise de son processus de fabrication par le groupe LDM ;
- un médicament destiné aux malades qui souffrent de l'hypercholestérolémie (les maladies
cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité en Algérie selon l’Institut National
de Santé Publique (INSP) et l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (Anonyme 2, 2011).
- 11 -
2.5- Procédé de fabrication de l’Atorvastatine LDM 10mg

La fabrication industrielle pharmaceutique met en œuvre des machines complexes, des procédures
particulières et un personnel qualifié nombreux. Le bon déroulement de la fabrication nécessite
une logistique rigoureuse permettant d’obtenir des médicaments de qualité satisfaisante pour le
patient (Aiache et al., 2008).
La fabrication des médicaments débute par la préparation et la pesée des principes actifs et des
excipients (inertes) dans un local isolé équipé d’un système de ventilation par aspiration localisée.
Les ingrédients sont transférés dans un atelier équipé de mélangeur granulateur. Les excipients
pharmaceutiques (liants, supports, diluants, conservateurs, antioxydants) sont tamisés et mélangés
aux principes actifs pour conférer au produit les propriétés physiques et pharmacologiques désirées
(Wehrlé, 2012).
Dans la granulation par voie humide, les ingrédients actifs et les excipients sont mouillés avec une
solution aqueuse (solution liante) pour donner des granulés grossiers à particules de grand calibre.
Ces granulés sont séchés, calibrés et mélangés à des lubrifiants (stéarate de magnésium), puis
transformés en comprimés par compression (Le Hir et al., 2009).
Dans la compression directe, un poinçon comprime la quantité voulue de mélange contenu dans
une matrice de métal. Ensuite les comprimés sont enrobés de la solution de pelliculage à l'intérieur
d'un tambour rotatif perforé, puis les comprimés sont alors blistérisés, c’est-à-dire scellés entre
deux feuilles d’aluminium et de plastique, Les blisters sont placés sur un tapis roulant où ils sont
inspectés avant d’être placés dans des cartons ou des emballages souples avec les notices
appropriées (Wehrlé, 2012).
La figure 4 ci-dessous illustre un modèle de différentes étapes de production d’Atorvastatine LDM

10 mg.
- 12 -
Figure 4 Diagramme de fabrication et conditionnement de l’Atorvastatine LDM 10mg.
- 13 -
2.6- Contrôle qualité des médicaments

À l’issue de la réalisation de certaines étapes de la fabrication industrielle, des tests de contrôle
sont obligatoires dans les laboratoires et qui répondant aux Bonnes Pratiques de Laboratoires
(BPL). Le contrôle qualité de ces produits comporte des analyses physico-chimiques et
microbiologiques (WHO, 2016).
Elles permettent de vérifier que les matières premières, les produits intermédiaires, les articles de
conditionnement et les produits finis sont conformes aux spécifications pour l’utilisation et la vente
(Yekpe, 2014).
Tant qu’une matière première ou qu’un produit n’a pas été contrôlé au moyen des analyses, il est
placé en quarantaine. Si les analyses sont conformes, les matières ou les produits sont libérés. Dans
le cas contraire, ils sont rejetés, ce qui peut conduire à leur destruction (Le Hir, et al., 2009).
2.6.1- Contrôles physico-chimiques
Les contrôles physico-chimiques réalisés sur un médicament permettent de vérifier la qualité

pharmaceutique des médicaments mis sur le marché. Les contrôles de qualité sont essentiellement
basés sur des analyses physico-chimiques (Ph. Eur, 2016). Et consiste à déterminer les caractères
organoleptiques des différentes formes pharmaceutiques (présentation, couleur…), identifier et
doser le ou les principes actifs, déterminer la présence d’éventuelles impuretés et faire leur
quantification, déterminer les caractères pharmaco-techniques en relation avec la forme
pharmaceutique (désintégration, dissolution, pH, …) (Bouchard, 2009).
La qualité d’un produit pharmaceutique est assurée par le contrôle au cours de toute la chaine de
production (Bonnet, 2007) en l’occurrence ; contrôle des matières premières (substance(s) active(s)
et excipients), contrôle in-process des produits semi-finis et contrôle du produit fini (tableau 2).
- 14 -
Tableau 2 les différents essais physico-chimiques exigés par les pharmacopées pour contrôler la
qualité des comprimés (Cp) (Le Hir et al., 2001; Ph. Eur, 2016)
Méthodes
Objectif Méthodes analytiques utilisées
pharmacopées
Caractères Pour révéler des défauts de leurs - Aspect
organoleptiques aspects (forme, couleur, texture). - Solubilité
Analyse spectrométrique
- Spectrométrie d’absorption IR
- Spectrométrie de résonnance
magnétique nucléaire (RMN)
Analyse chromatographique
Contrôle des matières premières (MP)
- Chromatographie en phase liquide

- Chromatographie en phase gazeuse
Pour confirmer l’identité de la Autres méthodes:
Identification
substance. Constantes physiques
- Point de fusion
- Pouvoir rotatoire
Réactions chimiques
- Réaction de coloration
- Réaction de précipitation.
Examen chromatographique
- Chromatographie sur couche mince
- Essais des substances apparentées
Pour limiter les impuretés dans - Essai des solvants résiduels
Essai les substances chimiques à usage - Essai des métaux lourds
pharmaceutique. - Essai de la perte la dessiccation
- Essai du dosage de l’eau
(semi-microdosage de l’eau)
Les titrages volumétriques
Pour contrôler la teneur en - Réactions acido-basiques,
Dosage substance dans la matière - De précipitations,
première. - De complexations
- D’oxydoréductions.
Pour déterminer l’humidité de la
Taux d’humidité - Mesure de la perte à la dessiccation à
Contrôle in-process des
substance et de savoir si le
relative l’aide d’un dessiccateur IR
produits semi-finis
séchage est conforme ou non

Pour assurer que les Cp
présentent une résistance
mécanique suffisante pour ne pas
- Mesure de la dureté à l’aide de
Dureté se briser lors de leurs
duromètre
manipulations ou d’étapes de
production ultérieures
- 15 -
Pour assurer que les Cp

présentent une résistance - Détermination de la friabilité à l’aide
Friabilité mécanique suffisante, pour que d’un friabilimètre
leurs surfaces ne soient pas
endommagées
Pour déterminer l’aptitude des
Cp à se désagréger dans un
- Mesure de la désagrégation avec un
Désagrégation temps précis, en milieu liquide et
Appareil de test de désagrégation
dans des conditions
expérimentales bien définies
pour révéler des défauts de leurs
aspects qui peuvent être des
Aspect - Examen à l’œil nu
indicateurs d’un défaut de
production ou de conservation
- Spectrométrie d’absorption IR
Identification Pour confirmer l’identité du - Chromatographie en phase liquide
principe actif
- Chromatographie sur couche mince
Pour confirmer que la masse
Uniformité de moyenne des Cp trouve dans les - Mesure de la masse moyenne à
masse limites exigées par les l’aide de la balance analytique
pharmacopées
Contrôle du produit fini (médicament)
Pour vérifier l’uniformité de la

Uniformité de quantité de substance active sur - La chromatographie liquide à haute
teneur l’ensemble des Cp d’un même performance (HPLC)
lot
Pour assurer, qu’une fois les Cp
sont administrés, ces derniers - Détermination de la vitesse de la
Test de libèreront le PA pour le mettre à diffusion de la substance active dans
dissolution la disposition de l’organisme, l’organisme a l’aide de dissolutest.
afin de garantir l’effet
thérapeutique désiré.
Pour assurer que la quantité
moyenne du PA déterminée sur
Cp d’un même lot, se trouve dans - La chromatographie liquide à haute
Dosage les limites de concentration performance (HPLC)
exigées par les pharmacopées,
pour obtenir l’effet thérapeutique
escompté.
Permet s’assurer que les teneurs
en substances apparentées et
Substances produits de dégradation dans les - La chromatographie liquide à haute
apparentées Cp, se situent dans les normes de performance (HPLC)
concentrations tolérées par les
pharmacopées
- 16 -
2.6.2- Contrôles microbiologiques
Les tests microbiologiques se font sur les matières premières, les lots destinés au produit fini, ainsi
que le contrôle de l’eau purifiée/potable utilisée dans le nettoyage du matériel de production. Ils
portent sur dénombrement des germes aérobies viables totaux (les bactéries, les levures et les
moisissures) et de rechercher des micro-organismes spécifiques: Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa et Staphylococcus aureus, Candida albicans, les Salmonelles, et les entérobactéries
(Bonnet, 2007).
2.6.2.1- La préparation des échantillons
La méthode de préparation des échantillons dépend des caractéristiques physiques du

produit à examiner. De façon générale, la préparation des échantillons s’effectue par l’ajout d’un
diluant avec neutralisant tamponné pour arrêter l’action des agents antimicrobiens (si le produit
possède un pouvoir antimicrobien), ainsi que l’ajout d’un tensio-actif pour mélanger les produits
de nature non hydrosoluble.
2.6.2.2- Méthodes utilisées pour l’examen des échantillons « Méthodes de dénombrement »
Les essais décrits pour le contrôle microbiologique des produits non stériles dénommés aussi
«dénombrement des germes aérobies viables totaux » permettent le dénombrement des bactéries
mésophiles, des moisissures et des levures capables de se développer en aérobiose. Ces essais
servent avant tout à déterminer si un produit est conforme aux exigences microbiologiques
spécifiées de sa monographie à la pharmacopée (Ph. Eur, 2016).
Les trois techniques les plus couramment utilisées sont; la méthode de filtration sur
membrane, la méthode de dénombrement sur plaque et la méthode du nombre le plus probable.
Le choix de la méthode est déterminé par des facteurs tels que, la nature du produit et la limite
spécifiée pour le nombre de microorganismes. Quelle que soit la méthode choisie, elle doit
permettre d’effectuer l’essai sur un échantillon de taille suffisante pour permettre l’évaluation de
la conformité aux spécifications (Ph. Eur, 2016).
2.6.2.3- Détection de germes pathogènes
Certains germes ont un pouvoir pathogène important qui justifie leurs recherches dans les
produits non obligatoirement stériles. Le tableau 3 présent les différentes caractéristiques de
germes pathogènes recherchés.
- 17 -
Tableau 3 Caractéristiques de germes pathogènes recherchés (Ph. Eur, 2016)
Température
Genre Milieu sélectif Caractéristiques Aspect des colonies
d’incubation
Colonies rouges entourées

E. coli Mac Conkey Bacille Gram – d’un halo opaque de la 43°C
même couleur
Colonies pigmentées en
S. aureus Chapman Coque Gram + jaunes entourées d’une 35°C
auréole jaune
Colonies verdâtre et
P. aerogenosa Cétrémide Bacille Gram - 35°C
fluorescente
Colonies convexe et
Levure
C. albicans Sabouraud crémeuse de couleur 35°C
Blastoconidie
blanche ou crémeuse
Xylose-lysine- Colonies rouge bien

Salomonelles désoxycholate Bacille Gram - développées avec ou sans 35°C
(XLD) centre noir
Colonies rouges avec halo

Entérobactéries Bile-violet-rouge Bacille Gram - rougeâtre résistantes aux 35°C
sels biliaires
2.6.2.4- Critères d’acceptation de la qualité microbiologiques des préparations non stériles
La Pharmacopée Européenne 9éme édition donne des critères d’acceptation fondés sur
le dénombrement des germes aérobies totaux (DGAT) et des moisissures et des levures totales
(DMLT) ainsi que, sur la recherche de certains germes spécifiés selon la voie d’administration
(Ph. Eur, 2016).
- 18 -
Tableau 4 Critères d’acceptation de la qualité microbiologique des formes pharmaceutiques non

stériles (Ph. Eur, 2016)
DGAT DMLT Microorganismes

Voies d’administration
(UFC/g ou /ml) (UFC/g ou /ml) spécifiés (1 g ou 1 ml d’échantillon)
Orale : préparations non
103 102 Absence d’Escherichia coli
aqueuses
Orale : préparations
102 101 Absence d’Escherichia coli
aqueuses
Rectale 103 102
Buccal, gingivale,
Absence de Staphylococcus aureus
cutanée, nasale, 102 101
Absence de Pseudomonas aeruginosa
auriculaire
Vaginale 102 101 Absence de Staphylococcus aureus
Absence de Candida albicans
Transdermique Absence de Staphylococcus aureus
(limites pour un dispositif
(1 dispositif)
transdermique, film 102 101
protecteur et
support compris)
(1 dispositif)
Inhalation
(des exigences spécifiques Absence de Staphylococcus aureus
s’appliquent aux Absence de Pseudomonas aeruginosa
102 101
préparations liquides Absence des bactéries gram
dispensées négatives résistantes aux sels biliaires
au moyen de nébuliseurs)
Au maximum 102 UFC de
Préparations contenant
bactéries gram-négatives
des matières premières
résistantes aux sels biliaires
d’origine naturelle 104 102
Absence de salmonelles
(animale, végétale ou
Absence d’Escherichia coli
minérale)
Absence de Staphylococcus aureus
2.6.3- Contrôle de stabilité

Selon la Conférence Internationale de l’Harmonisation (ICH) la stabilité est l’aptitude d’un
médicament à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et dans des limites
spécifiées pendant toute sa durée de validité.
Cette stabilité dépend, d’une part, de facteurs environnementaux (température, humidité relative
et la lumière), d’autre part, de facteurs liés au produit comme les propriétés physico-chimiques du
principe actif et des excipients, du procédé de fabrication, de la nature du système récipient-
fermeture et des propriétés des matériaux de conditionnement (Chavassetal, 2001).
Un médicament est considéré comme stable lorsque ses propriétés essentielles ne changent pas,
ou bien changent dans des proportions tolérables jusqu’à sa date de péremption.
- 19 -
2.7- Méthodes de dosages des médicaments

Plusieurs techniques sont utilisées en industrie pharmaceutique afin de doser les différents
composants d’un médicament.
2.7.1- Chromatographie liquide à haute performance (HPLC)

La chromatographie en phase liquide à haute performance est l’une des techniques de séparation
analytiques récentes les plus employées dans les laboratoires d’analyse chimiques. Elle permet
l’identification, la séparation et le dosage de composés chimiques dans un mélange. Elle est dotée
d’une grande précision permettant la recherche de traces, il est possible de la coupler à un
spectromètre de masse (Lamoudi, 2009).
Son principe repose sur la séparation de plusieurs composés dans un échantillon grâce à une
colonne contenant du gel de silice, appelée phase stationnaire, par pompage d’un solvant,
appelée phase mobile, à travers la colonne selon l’affinité unique de chaque composant
existant entre la phase mobile et stationnaire. Les composés migrent le long de la colonne à
différentes vitesses et ressortent à différents temps, établissant ainsi une séparation du
mélange. Les composés qui ont une grande affinité envers la phase mobile migrent plus rapidement
vers le bas de la colonne, tandis que ceux qui ont une grande affinité envers la
phase stationnaire migrent lentement (figure 5) (Shen, 2008).
Figure 5 Principe de fonctionnement de l’HPLC (Anonyme, 2001)
- 20 -
2.7.2- Titreur Karl Fischer

Un titreur Karl Fisher est utilisé pour la détermination de la teneur en eau de multiples
produits, il convient pour les échantillons ayant un taux élevé d’humidité. Cet appareil a été
développé à l’origine pour les liquides non aqueux mais on peut l’utiliser pour les solides solubles
(Paoletti et al., 2011).
La méthode Karl Fischer est basée sur l’oxydation du dioxyde de soufre (SO2) par l’iode (I2) dans
une solution constituée de méthanol et d’une base (RN dans l’équation). La réaction
produite en présence de méthanol est :
H2O + I2 + SO2 + CH3OH + 3 RN  [RNH] SO4CH3 + 2[RNH] I
Le titrage est réalisé par deux méthodes :
La méthode volumétrique ; une solution Karl Fisher contenant de l’iode est ajoutée jusqu’à
saturation. La quantité d’iode convertie est déterminée à partir du volume de la burette contenant
la solution iodée Karl Fisher. Des électrodes en platine, permettent la détection
du point d’équivalence.
Dans la méthode colorimétrique; l’iode participant à la réaction est générée directement dans la
cellule de titrage par une oxydation électrochimique de l’iodure jusqu’à ce que de l’iode non
réactive soit détectée (Beljean-Leymarie et al., 2006).
2.7.3- Spectroscopie infrarouge
La spectroscopie infrarouge est une méthode rapide permettant la caractérisation des groupements
fonctionnels et des composantes majeures de différents échantillons. Cette technique analytique
consiste à produire un rayonnement infrarouge et lorsque la molécule reçoit ce rayonnement à une
fréquence où elle peut entrer en résonance, celle-ci absorbe cette énergie et l'amplitude de ses
vibrations se trouve augmentée. La spectroscopie infrarouge produit un rayonnement dont la
fréquence (nombre d'onde) varie de 660 à 4000 cm-1 (figure 6) (Wojtkowiak et al., 2007).
- 21 -
Figure 6 Principe de fonctionnement de la spectroscopie d’absorption infrarouge

(Wojtkowiak et al., 2007)
- 22 -
Matériel et Méthodes
3- Matériel et méthodes
Le présent travail porte sur le suivi de toutes les étapes de fabrication de
l’Atorvastatine LDM 10 mg ainsi que le contrôle de qualité physico-chimique et
microbiologique de ce médicament.
Le développement de cette étude a eu lieu au sein des différents laboratoires de l’unité

LDM GROUP ; à savoir, le laboratoire de contrôle de qualité physico-chimique, le
laboratoire de microbiologie, ainsi que le laboratoire disponible au sein de la
production (Contrôle In process).
3.1- Contrôle physico-chimique d’Atorvastatine LDM 10mg

Le contrôle de qualité physico-chimique d’Atorvastatine LDM 10mg a été réalisé sur les matières
premières, les produits des étapes intermédiaires (granulation, mélange et compression) et le
produit fini afin de garantir la conformité réglementaire du produit aux normes décrites dans la
pharmacopée européenne 9ème édition.
3.1.1- Contrôle physico-chimique de la matière première
Le contrôle physico-chimique de la matière première a été effectué en utilisant des tests

d’identification (Spectroscopie IR, teneur en eau), des tests du dosage par HPLC ainsi que d’autres
essais tel que le pH, la teneur en eau, cendres sulfuriques… etc.
3.1.1.1- Principe actif (Atorvastatine Calcique Trihydratée)
 Caractères
L’aspect du principe actif (Atorvastatine Calcique Trihydratée) du lot 0141217 (10 Fûts), a été
examiné visuellement, ainsi que sa solubilité a été étudiée dans différents solvants organiques
(tableau 5).
Tableau 5 les différents solvants utilisés pour tester la solubilité du principe actif
Masse de
Solvants l’Atorvastatine Quantité (ml)
(mg)
Eau 10 100
Ethanol 96% 100 100
Chlorure de méthylène 10 100
- 24 -
 Identification
Deux tests d’identification (A et B) ont été effectués afin de confirmer l’identité de la substance
Atorvastatine calcique trihydraté:
A- Identification par spectrophotométrie d’absorption dans l’infrarouge
L’identification du principe actif a été réalisée à l’aide de Spectrophotomètre Infrarouge à

transformée de Fourier (FTIR) de type Perkin Elmer (Figure 7). Pour ce faire, une quantité suffisante
du principe actif a été placée dans le compartiment d’échantillon pour la mesure, puis une pression
a été appliquée afin d’enregistrer les spectres infrarouges. La pureté du principe actif a été comparée
avec une Substance Chimique de Référence (SCR) fournie par la pharmacopée européenne.
Figure 7 Spectrophotomètre Infrarouge à transformée de Fourier (FTIR)
B- Détermination de la teneur en eau
La teneur en eau incluse dans le principe actif a été déterminée par la méthode de Karl Fischer, pour
ce faire, 0.13g d’Atorvastatine calcique trihydratée et 30 ml de méthanol ont été mélangés dans le
bécher de Karl Fischer, puis le dosage se fait automatiquement par le titreur. La teneur en eau a été
affichée sur Karl Fischer (KF) (figure 8). Le résultat de la teneur en eau doit être entre 3.5 et 5.5%.
Figure 8 Titreur Karl Fisher
- 25 -
 Dosage par HPLC
Ce test a été réalisé par la Chromatographie Liquide à Haute Performance (HPLC) dans le but
d’identifier la molécule du principe actif, afin de s’assurer que la molécule est identique à la molécule
de référence (Atorvastatine calcique trihydratée SCR). Pour ce faire, une solution du PA à examiner
et une solution témoin ont été préparées extemporanément (Annexe 1) et filtrées à l’aide d’un filtre
de 0.45µm dans les vials puis placées dans le carrousel d’HPLC afin de les analyser.
Le système chromatographique est équipé d’un module de séparation HPLC (Waters Alliance 2695)
couplé à un spectromètre UV/visible (Waters 2489) (figure 9). La séparation chromatographique a
été réalisée au moyen d’une colonne analytique de 0,25 m de longueur et 4,6mm de diamètre,
constituée d’une phase stationnaire en gel de silice octylsilylé pour chromatographie (5µm). La
phase mobile est constituée d’un mélange de deux solutions, (A et B), à savoir un mélange de
tetrahydrofurane, acétonitrile, solution acétate d’ammonium à 3.9g/l pH 5 (12:21:67 v/v/v) (solution
A) et un mélange de tétrahydrofurane, solution acétate d’ammonium à 3.9g/l pH5, acétonitrile
(12:27:61 v/v/v) (solution B). Le débit d’élution a été maintenu à 1.5ml/min selon le gradient illustré
dans le tableau 6. Le volume d’injection est de 20 µl, la température de la colonne a été maintenue à
35°C et la détection au spectrophotomètre a été effectuée à 244 nm.
Tableau 6 Système de gradient de la phase mobile
Intervalle (min) Phase mobile A Phase mobile B

0-40 100 0
40-70 20 80
70-85 0 100
Figure 9 Système d’HPLC (Waters Alliance 2695)
- 26 -
3.1.1.2- Excipients
L’Atorvastatine LDM 10mg comporte huit excipients en l’occurrence ; la cellulose

microcristalline, le croscarmellose sodique, l’hydroxypropylcellulose, le Lactose monohydraté, le
stéarate de magnésium, le polysorbate 80, le carbonate de calcium et l’opadry. En effet, seulement
quatre excipients sont analysés dans le présent travail.
3.1.1.2.1- Cellulose microcristalline
 Caractères
L’aspect de la cellulose microcristalline du lot 0401016 (20 Fûts), a été vérifié à l’œil nu, ainsi que
sa solubilité a été étudiée dans différents solvants organiques (tableau 7).
Tableau 7 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité de la Cellulose microcristalline
Solvants Masse (mg) Quantité (ml)

Acétone 10,8 100
Eau 10,2 100
Ethanol Anhydre 10,4 100
Toluène 10,3 100
Acide Dilué (H2SO4 dilué) 10,5 100
Hydroxyde de sodium à 50g/L 10 100
 Identification
L’identification de la cellulose microcristalline a été réalisée par un test colorimétrique. 10mg de

cellulose microcristalline ont été placés et dispersés dans 2ml de solution de chlorure de zinc iodée
(Annexe 2), le test est considéré conforme si le mélange obtenu se colore en bleu-violet.
 Essais
Différents essais exigés par la pharmacopée européenne 9ème édition ont été effectués afin d’évaluer
le degré de la pureté de la cellulose microcristalline, à savoir ; la solubilité, le pH, la conductivité,
les substances solubles dans l’eau et la perte à la dessiccation.
• Solubilité
50mg de cellulose microcristalline ont été dissous dans 10 ml de solution ammoniacale de

tétramminecuivre (Annexe 2), le test est considéré conforme si la substance se dissout
complètement dans cette solution.
- 27 -
• pH
5 g de la cellulose microcristalline ont été mélangés avec 40 ml d’eau exempte de dioxyde de

carbone et agités pendant 20 min. Le mélange obtenu a été centrifugé à 4000 rpm pendant
10 min, le pH du surnageant a été mesuré à l’aide d’un pH mètre (METTLER
TOLEDO) (figure 10).
Figure 10 pH-mètre/Conductimètre
• Conductivité
La conductivité de la cellulose microcristalline a été mesurée par le conductimètre (METTLER

TOLEDO) (figure 10). L’électrode de conductimètre a été plongée dans un bécher contenant le
même surnageant obtenu dans l’essai du pH (C1) et dans l’eau utilisée pour préparer la solution
de la cellulose microcristalline (C2). La lecture se fait directement sur l’afficheur du conductimètre
à 25°C. Le test est considéré conforme si la conductivité de la cellulose microcristalline n’excède
pas la conductivité de l’eau de plus de 75 µS.cm-1.
• Les substances solubles dans l’eau
5g de la cellulose microcristalline ont été mélangés avec 80 ml d’eau purifiée et agités pendant 10
min, le mélange obtenu a été filtré sur papier filtre, puis le filtrat a été recueilli dans un bécher, et
desséché à 105°C pendant 1h, puis pesé; un essai à blanc (eau purifiée) a été effectué. Les
substances solubles dans l’eau ont été déterminées en calculant la différence entre la masse du
résidu et celle correspondant au blanc.
- 28 -
• Perte à la dessiccation
L’essai de perte à la dessiccation permet de contrôler l’humidité résiduelle définie dans la matière
analysée. Pour ce faire, un creuset vide a été séché dans l’étuve à 105°C pendant 15 min et pesé
(W1), ensuite, 1 g de cellulose microcristalline a été introduit dans le creuset et pesé (W2) puis
séché dans l’étuve à 105°C pendant 3h, après le creuset a été refroidit dans un dessiccateur et pesé
à nouveau (W3). La perte à la dessiccation est calculée selon la formule suivante :
−
%=
−
3.1.1.2.2- Lactose monohydraté
 Caractères
L’aspect de lactose monohydratédu lot 0711217 (10 Fûts), a été vérifié à l’œil nu, ainsi que sa
solubilité a été dans différents solvants organiques (tableau 8).
Tableau 8 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité du lactose monohydraté

Eau 10 100
Ethanol 96% 5 50
 Identification
L’identification du lactose monohydraté a été effectuée par deux tests (A et B) :
A- Identification par spectrophotométrie d’absorption dans l’infrarouge
Le lactose monohydraté a été identifié par spectrophotométrie d'absorption dans l’Infrarouge, ce

test permet de confirmer l’identité de la substance testée. La technique a été décrite précédemment
dans le paragraphe 3.1.1.1 (Atoravastine calcique trihydraté).
La teneur en eau incluse dans le lactose monohydraté est déterminée par la méthode de Karl
Fischer, les différentes étapes de ce test sont identiques à celles décrites auparavant (Principe actif).
Le résultat de la teneur en eau doit être entre 4.5 et 5.5%.
- 29 -
 Essais
Plusieurs essais ont été exigés pour évaluer le degré de la pureté de la substance lactose
monohydraté, en l’occurrence : Aspect de la solution S, acidité ou alcalinité, pouvoir rotatoire
spécifique et les cendres sulfuriques. Les différents tests nécessitent la préparation de la solution
S suivante : 1g de lactose monohydraté a été dissous dans 10 ml d’eau exempte de dioxyde de
carbone R.
• Aspect de la solution S
L’aspect de la solution S a été examiné visuellement en comparant l’aspect de cette dernière avec
la solution témoin JB (Annexe 2).
• Acidité ou alcalinité
6g de lactose monohydraté ont été dissous dans 25 ml d’eau exempte de dioxyde de carbone R
chauffé à l’ébullition puis, 0.3ml de la solution de phénolphtaléine a été rajouté tout en agitant,
après l’addition de 0,4 ml d’hydroxyde de sodium 0.1M (Annexe 2). Le virage de la couleur vers
le rose confirme l’acidité de la solution (la phénolphtaléine est un indicateur qui est incolore en
solution acide et devient rose en milieu basique).
• Pourvoir rotatoire spécifique
Le pouvoir rotatoire spécifique du lactose monohydraté a été déterminé à l’aide d’un polarimètre
(figure 11). Pour ce faire, 10g du lactose monohydraté ont été dissous dans 80ml d’eau R en
chauffant à 50°C, après le refroidissement, 0.2ml de la solution d’ammoniaque diluée R1 (Annexe
2) a été rajouté, le mélange a été laissé reposer pendant 30min puis compléter à 100ml avec de
l’eau R. Le pouvoir rotatoire spécifique (PR) est calculé selon la formule suivante :
.
=
. −
Dans laquelle :
α : Angle de rotation optique mesuré en degrés

C : Concentration de lactose monohydraté (g/L)
L : Longueur de la cuve optique (cm)
KF : Teneur en eau déterminé par Karl Fischer
- 30 -
Figure 11 Polarimètre
• Cendres sulfuriques
Ce test permet de quantifier les substances inorganiques contenues dans le lactose monohydraté.
Pour ce faire, un creuset vide a été chauffé à 600°C pendant 30 min dans un four à moufle (figure
12), après le refroidissement dans un dessiccateur sur gel de silice, le creuset a été pesé (W1),
ensuite 1g du lactose monohydraté a été introduit dans le creuset et pesé (W2), la substance a été
humectée par 1 ml à 2 ml d’acide sulfurique et chauffé doucement sur plaque chauffante jusqu’à
ce qu’il n’y ait plus de dégagement de fumé blanches, puis la substance a été calciné à 600°C dans
le four à moufle pendant 2h, ensuite le creuset a été refroidit et pesé à nouveau (W3). Le
pourcentage des Cendres Sulfuriques (Cs) est calculé selon la formule suivante:
−
=
−
Figure 12 Four à moufle
- 31 -
3.1.1.2.3- Croscarmellose sodique
 Caractères
L’aspect de la croscarmellose sodique du lot 0321218 (2 Fûts), a été vérifié à l’œil nu, ainsi que
sa solubilité a été étudiée dans différents solvants organiques (tableau 9).
Tableau 9 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité de croscarmellose sodique

Acétone 5 50
Ethanol anhydre 5 50
Toluène 5 50
 Identification
Deux tests colorimétriques (A et B) ont été effectués afin d’identifier la substance croscarmellose
sodique :
A- Identification colorimétrique au bleu de méthylène
1 g de croscarmellose sodique a été dissous dans 100 ml de solution bleu de méthylène 4 ppm
(Annexe 2), le mélange obtenu a été laissé reposer. Le test est considéré conforme si le mélange
obtenu se colore en bleu.
B- Identification colorimétrique au α naphtol
1g de la croscarmelose sodique ont été mélangés avec 50ml de l’eau purifiée, ensuite,
1ml du mélange obtenu a été transvasé dans un petit tube à essai, puis 1ml de l’eau
purifié et 0.05ml de la solution de α-naphtol (40g/L) ont été ajoutés. Le tube à essai a
été incliné et supplémenté par 2 ml d’acide sulfurique en le faisant couler le long de la
paroi. Le développement d’une coloration violet rouge à l’interface des deux couches
confirme la présence du croscarmellose sodique.
 Essais
Afin de déterminer la conformité de la substance croscarmellose sodique plusieurs essais sont

exigés par la pharmacopée européenne 9éme édition à savoir : le pH, les substances hydrosolubles,
la perte à la dessiccation et les cendres sulfuriques.
- 32 -
• pH
1 g de la croscarmelose sodique a été dissous dans 100 ml d’eau exempt de CO2 en agitant pendant
5 min, le pH du mélange a été mesuré par le pH mètre (METTLER TOLEDO).
• Substances hydrosolubles
10 g de la croscarmellose sodique ont été dispersés dans 800 ml de l’eau purifiée et agités pendant
30min, le mélange obtenu a été centrifugé, puis le surnageant a été filtré sur papier filtre. Le filtrat
a été recueilli dans un creuset et desséché dans l’étuve à 105°C pendant 4h, puis pesé. Un essai à
blanc (eau purifiée) a été effectué pour calculer la différence entre la masse du résidu et celle
correspondant au blanc.
Elle est déterminée sur 1g de la croscarmelose sodique, les différentes étapes de ce test sont
identiques à celles décrites auparavant (cellulose microcristalline). Le pourcentage de la perte à la
dessiccation ne doit pas dépasser les 10%.
• Cendres sulfuriques
Le même protocole du lactose monohydraté a été utilisé pour déterminer les cendres sulfuriques
de croscarmellose sodique.
3.1.1.2.4- Stéarate de magnésium
 Caractères
L’aspect du stéarate de magnésium du lot 0390218 (4 Fûts), a été vérifié à l’œil nu, ainsi que sa
solubilité a été étudiée à température ambiante (25°C) dans différents solvants organiques
(tableau10).
Tableau 10 Différents solvants utilisés pour tester la solubilité du stéarate de magnésium

Eau 10 100
Ethanol anhydre 5 50
 Identification
Deux testes (A et B) ont été effectués afin d’identifier la substance du stéarate de magnésium. Pour
ce faire, la solution S a été préparée comme suit; 5 g du stéarate de magnésium ont été additionnées
avec 50 ml d’éther exempt de peroxydes, ensuite 20 ml d’acide nitrique dilué (Annexe 2) et 20 ml
- 33 -
d’eau purifiée ont été rajoutés au mélange (solution S), puis chauffé jusqu’à dissolution complète.
La solution obtenue a été séparée dans une ampoule à décantation, puis le volume a été complété
à 50 ml avec de l’eau purifiée. La phase éthérée a été évaporée puis le résidu obtenu a été desséché
à 105°C.
A- Indice d’acide
Pour déterminer l’indice des acides gras, 0.2 g du résidu obtenu auparavant, ont été dissous dans
25 ml du mélange de solvants d’éthanol et d’éther de pétrole (v/v), le mélange obtenu a été chauffé
à 90°C pour dissoudre le résidu. Ensuite, 0.5 ml de la solution phénolphtaléine R1 (Annexe 2) ont
été ajoutés tout en agitant. La titration a été effectuée par la solution d’hydroxyde de sodium
(NaOH 0.1N) jusqu’à l’obtention d’une couleur rose persistante pendant 10 s. L’indice d’acide est
calculé selon la formule suivante :
.
=
Dans laquelle :
T : Le volume du réactif titrant (NaOH 0.1N)
m : La masse de stéarate de magnésium
B- Précipitation
1ml de la solution S préparée précédemment a été ajouté à 1ml d’ammoniaque dilué R1

pour former un précipité blanc qui se dissout après l’addition de 1ml de solution chlorure
d’ammonium (107g/l), puis 1ml de la solution de phosphate di-sodique (120g/l) a été
rajouté, le test est considéré conforme si le mélange obtenu forme un précipité blanc
cristallin.
 Essais
Plusieurs essais sont exigés par la pharmacopée européenne 9éme édition afin de déterminer la
conformité de la substance stéarate de magnésium à savoir : teneur en magnésium, chlorure,
sulfate, pertes à la dessiccation.
• Teneur en Magnésium
Dans une fiole conique de 250 ml, 0.5g du stéarate de magnésium ont été mélangés avec 50ml du
mélange à volume égaux d’éthanol anhydre et de butanol, ensuite, 5ml de la solution ammoniaque
concentré , 3 ml de solution tampon chlorure d’ammonium pH10, 30 ml d’édétate de sodium et
- 34 -
15mg de mélange composé au mordant noir (Annexe 2) ont été rajoutés, le mélange obtenu a été
chauffé à 50°C jusqu’à dissolution complète, puis le titrage a été effectué par le sulfate de zinc
(0.1M) jusqu’à virage du bleu au violet (Veq), un titrage à blanc a été effectué également, on note
que 1ml d’édétate de sodium (0.1 M) correspond à 2.431 mg de la teneur en magnésium (Mg). La
teneur en magnésium est calculée selon la formule suivante :
% = !"# .$
" −
Dans la quelle :
Veq : Volume réactif titrant (sulfate de zinc 0.1M)
Pe : Masse de stéarate de magnésium
LOD : Teneur en eau déterminé par Karl Fischer
• Chlorure
10 ml de la solution S, préparée précédemment, ont été ajoutées à 40 ml d’eau purifiée, le mélange

obtenu a été neutralisé avec 1ml d’acide nitrique ensuite, quelques gouttes du tournesol ont été
additionnées comme indicateur, et mélangées avec 1ml de nitrate d’argent (0,1 M) (Annexe 2). Le
mélange obtenu a été complété à 50 ml avec de l’eau purifiée. Un témoin a été préparé dans les
mêmes conditions en utilisant un mélange de 40ml de l’eau purifiée, 1ml de la solution nitrate
d’argent (0.1M) et 1.4 ml de la solution d’acide chlorhydrique (0.02M). Les deux essais ont été
examinés latéralement sur un fond noir et ce, après 5mn à l’abri de la lumière. La solution à
examiner ne doit pas présenter une opalescence plus prononcée que celle du témoin.
• Sulfate
6 ml de solution S ont été complétés à 40 ml avec de l’eau purifiée, le mélange obtenu a été
neutralisé avec de l’acide chlorhydrique (3M) et quelques gouttes du tournesol ont été utilisés
comme indicateur, ensuite 1 ml d’acide chlorhydrique (3 M) et 3 ml d’une solution de chlorure de
baryum à 120 g/ L ont été rajoutés, le mélange obtenu a été complété à 50 ml avec de l’eau purifiée.
La présence d’une opalescence indique la présence de sulfate.
La perte à la dessiccation a été déterminée sur 1g de stéarate de magnésium, les différentes étapes
de ce test sont identiques à celles décrites auparavant (cellulose microcristalline). Le pourcentage
de la perte à la dessiccation ne doit pas dépasse les 6%.
- 35 -
3.1.2- Contrôle physico-chimique d’Atorvastatine LDM 10mg en cours de

fabrication
Les contrôles de qualité en cours de fabrication consistent à suivre et vérifier le cycle de

fabrication industriel de l’Atorvastatine LDM 10mg du lot 8095 aboutissant à un produit fini qui
répond aux exigences du dossier techniques de la pharmacopée européenne 9ème édition.
3.1.2.1- Contrôle de l’humidité résiduelle au cours de séchage, du calibrage et du mélange

final
L’humidité résiduelle de la poudre a été mesurée par la méthode de la perte à la dessiccation à

l’aide d’un dessiccateur IR de type METTLER TOLEDO (figure 13), l'appareil est constitué d'une
balance, d'un système de chauffage par lampe infrarouge et d'une imprimante. Pour ce faire, 5g de
la poudre est mise sur un plateau en aluminium. Ensuite, l'appareil mesure automatiquement la
perte de masse de la poudre séchée à 105°C jusqu’à poids constant. La teneur en humidité est
calculée en comparant le poids initial de l'échantillon au poids final de l'échantillon séché.
Figure 13 Dessiccateur Infra-Rouge
3.1.2.2- Dosage du principe actif du mélange par HPLC
L’essai a été réalisé dans les mêmes conditions opératoires que le dosage de l’Atorvastatine LDM
10mg (évoqué dans la partie produit fini), et ce, dans le but de s’assurer la bonne répartition du
principe actif dans le mélange.
3.1.2.3- Contrôle de lancement et au cours de compression
Plusieurs tests ont été effectués afin de contrôler la conformité des comprimés non enrobés à
savoir ; le contrôle de l’aspect, le test d’uniformité de masse, le test de dureté, le test de friabilité,
et le test de désagrégation.
- 36 -
• Contrôle de l’aspect
Un contrôle visuel de la forme, la taille et la couleur du comprimé de l’Atorvastatine LDM 10mg

a été réalisé. Pour ce faire, 21 comprimés ont été examinés à l’œil nu afin de confirmer que les
comprimés ont été fabriqués correctement.
• Uniformité de masse
Vingt (20) comprimés de l’Atorvastatines LDM 10mg ont été prélevés au hasard au cours de la
compression (début, milieu, et fin) et pesés individuellement à l’aide d’une balance de précision de 0.001g.
La masse moyenne est calculée selon un modèle statistique qui détermine le Max, le Min et la moyenne.
• Test de dureté ou résistance à la rupture

La dureté a été mesurée à l’aide d’un Duromètre (CALEVA / THT 10) (figure 14) sur les 21
comprimés prélevés au hasard. L’appareil est constitué de deux mâchoires se faisant face, l’une se
déplaçant vers l’autre. Le comprimé a été placé entre les mâchoires en tenant compte de sa forme.
Au moment de la rupture l’appareil indique la force exercée en Newton (N).
Figure 14 Duromètre
• Test de friabilité
Le test de friabilité a été réalisé (chaque une heure) pendant la production par un friabilimètre de
(CALEVA / FT2) (figure 15). Pour ce faire, 44 comprimés ont été prélevés, dépoussiérés avec un
papier absorbant puis pesés pour déterminer la masse initiale (M1). Ensuite, ils ont été introduits
dans le tambour du friabilimètre. L’appareil a été réglé pour une durée d’essai égale à 4min et un
nombre de tour égale à 25tour/min. Après écoulement du temps, les comprimés ont été retirés et
essuyés à nouveau puis pesés (M2).
- 37 -
Figure 15 Friabilimètre
Le taux de friabilité (F) est exprimé en pourcentage de perte de masse selon la formule suivante
& '&
%= x 100
&
• Test de désagrégation
Cet essai est destiné à la détermination du temps de désintégration des comprimés dans un
milieu liquide sous agitation, pour ce faire, 6 comprimés ont été placés au niveau des 6 tubes
cylindriques à raison d’un comprimé par tube, puis plongés dans un bain marie à 37,5 °C ±0,5°C.
(figure 16). A partir du moment où les comprimés sont plongés dans le bain marie et que les tubes
commencent leur mouvement de va et vient, le temps est chronométré jusqu’à la désagrégation
complète des comprimés. La désintégration est atteinte lorsqu'il n’y a plus de résidu solide.
Figure 16 Appareil de test de désagrégation
- 38 -
3.1.2.4- Contrôle au cours de conditionnement
Des tests d'étanchéité ont été effectués à la fin du conditionnement primaire. Pour ce faire, les
blisters ont été immergés dans le caisson à vide rempli de l’eau et de bleu de méthylène sous une
pression de 5 bars pendant 5min. Les blisters ont été séchés avec du papier absorbant, puis vérifiés
visuellement afin de confirmer l'absence d'eau colorée dans les alvéoles.
3.1.3- Contrôle physico-chimique de l’Atorvastatine LDM 10mg (produit fini)

Après la fabrication des comprimés de l’Atorvastatine LDM 10mg, une série de test a été effectuée
afin d’évaluer certaines qualités très importante à savoir ; l’aspect, l’uniformité de masse, la
dissolution des comprimés, l’uniformité de teneur en PA, ainsi que le dosage du PA et les
substances apparentées.
3.1.3.1- Aspect
L’aspect de l’Atorvastatine 10mg LDM du lot 8095 a été examiné visuellement en observant la
forme et la couleur.
3.1.3.2- Uniformité de masse
Vingt comprimés de l’Atorvastatine LDM 10mg du lot 8095 ont été prélevés, et pesés
individuellement à l'aide d'une balance de précision de 0.001g. Le calcul du poids moyen des
comprimés permet de déterminer en pourcentage la variation de poids positive et négative du
comprimé (le plus lourd et le moins lourd) et ce, par rapport au poids moyen.
3.1.3.3- Test de dissolution
Ce test a été réalisé par un dissolutest à palette composé de six paniers (figure 17), dont le but
d’évaluer la quantité de principe actif solubilisé dans un milieu gastro-intestinal artificiel. Pour ce
faire, 6 comprimés de l’Atorvastatine LDM 10mg du lot 8095 ont été placés dans des paniers
remplis avec 900 ml de tampon phosphate (0.05M) à pH 6.8 (Annexe 1), la température du milieu
aqueux a été équilibré à 37,5°C ±0,5°C, les comprimés ont été soumis à la dissolution pendant 30
min avec une vitesse de rotation des palettes de 75 rpm. Après 30min un prélèvement de 10 ml a
été effectué à partir de chaque récipient, puis filtrés sur des filtres de 0,45 µm dans les vials puis
placées dans le caroussel d’HPLC afin de les analyser.
- 39 -
Figure 17 Appareil de dissolution in vitro (système à palettes)
La détermination du pourcentage du principe actif libéré a été réalisée par la chromatographie

liquide à haute performance (HPLC) (Waters Alliance 2695), couplée avec la spectrophotométrie
UV/visible (Waters 2489). Le blanc et les solutions standards ont été préparés (Annexe 1) et filtrés
puis le caroussel d’HPLC a été placé. Les conditions chromatographiques sont illustrées dans le
tableau 11.
Tableau 11 Conditions chromatographiques pour le test de dissolution
Colonne Inertsil ODS 3V (250 x 4.6 mm), 5µm

Phase mobile Tampon : Acétonitrile (400 : 600, v/v)
Débit 1.5 ml/min
Longueur d’onde 245 nm
Volume d’injection 50µl
Température du four 30°C
Température compartiment des échantillons 25°C
Injection du blanc 1 injection
Injection des solutions standards 5 injections
10min (temps de rétention dans les
Temps d’analyse
environs de 5.5min)
- 40 -
Le pourcentage de la dissolution du principe actif libéré est déterminé selon la

formule suivante :
"
% () *+,-. .*/0" = 1 .1 2
Dans laquelle :
Ae : Aire du pic d’Atorvastatine dans la solution Essai.

As : Aire du pic d’Atorvastatine dans la solution Standard.
Cs : Concentration de la solution Standard.
Ts : Pureté du standard d’Atorvastatine calcium (%).
3.1.3.4- Dosage
Le dosage du principe actif présent dans les comprimés de l’Atorvastatine LDM 10mg a été réalisé
par la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) (Waters Alliance 2695), couplée avec
la spectrophotométrie UV/visible (Waters 2489). Les différentes solutions préparées (Annexe1)
ont été filtrées, introduites dans les viales et placées dans le carrousel d’HPLC. Les conditions
chromatographiques sont présentées dans le tableau 12.
Tableau 12 Conditions chromatographiques pour dosage du principe actif
Colonne Inertsil ODS 3V (250 x 4.5mm), 5µm

Phase mobile Tampon : Acétonitrile (400 : 600, v/v)
Débit 1.5 ml/min
Volume d’injection 20 µl
Température du four 30 °C
Température des compartiments des échantillons 25°C

Temps d’analyse 8min (temps de rétention dans les
environs de 5 min)
- 41 -
Le dosage de l’Atorvastatine a été déterminé selon la formule suivante :
"
% () *+,-. *.*/0" = .1 2
"
Dans laquelle :
Ae : Aire du pic de l’Atorvastatine dans la solution essai;
As : Aire du pic de l’Atorvastatine dans la solution standard;
Cs : Concentration en mg/ml de la solution standard;
Ce : Concentration en mg/ml de la solution essai ;
Ts : Pureté du standard d’Atorvastatine (%);
3.1.3.5- Substances apparentées
Les substances apparentées du principe actif présentes dans les comprimés de l’Atorvastatine
LDM 10mg ont été déterminées par l’HPLC. La solution témoin, la solution placebo et la solution
de résolution préparée (Annexe1) ont été filtrés, introduites dans les viales et placées dans le
carrousel d’HPLC. Les conditions chromatographiques ainsi que les systèmes de gradient de la
phase mobile sont illustrés dans les tableaux 13 et 14, respectivement.
Tableau 13 Conditions chromatographiques pour substances apparentées
Colonne Zorbax RXC8 (250 x 4.6mm), 5µm

Phase mobile A THF : acétonitrile HPLC (670 :120 : 210 v/v/v)
Phase mobile B THF : acétonitrile HPLC (270 :120 : 610 v/v/v)
Débit 1.5ml/min
Volume d’injection 20µl
Température du four 35°C
Température 25°C
Temps d’analyse 40min pour la solution standard et la solution
de résolution, 115min pour le blanc, le placebo
et la solution essai.
- 42 -
Tableau 14 Système de gradient de la phase mobile
Temps Phase mobile A Phase mobile B

0 100 0
40 100 0
70 20 80
85 0 100
100 0 100
105 100 0
115 100 0
Le dosage de chaque impureté est déterminé selon la formule suivante :
"
% (" 34.#5" / 65,*é = .1 2
"
Dans laquelle :
Ae : Aire du pic de l’Atorvastatine dans la solution essai;
As : Aire du pic de l’Atorvastatine dans la solution standard;
Cs : Concentration en mg/ml de la solution standard;
Ce : Concentration en mg/ml de la solution essai ;
Ts : Pureté du standard d’Atorvastatine (%);
Pm : Poids moyen des 20 comprimés.
3.1.3.6- Test d’uniformité de teneur en principe actif
Cet essai est exigé afin de vérifier l’uniformité de la quantité de substance active sur l’ensemble
des comprimés de l’Atorvastatine LDM 10mg d’un même lot. Ce test a été effectué dans les
mêmes conditions opératoires que le dosage du principe actif en utilisant les mêmes solutions
standard.
- 43 -
3.2- Contrôle microbiologique de l’Atorvastatine LDM 10mg

Le contrôle microbiologique l’Atorvastatine LDM 10mg a été effectué sur les matières premières
et le produit fini. Ce contrôle a pour but de dénombrer les germes aérobies totaux ainsi que la
recherche spécifique d’Escherichia coli, Salmonella, Staphylococcus aureus et Pseudomonas
aeruginosa afin d’assurer une bonne qualité hygiénique et éviter le danger des contaminations
microbiennes.
3.2.1- Contrôle microbiologique de la matière première
3.2.1.1- Principe actif
L’analyse microbiologique du principe actif nécessite la préparation de l’échantillon suivant : 10g

de l’Atorvastatine calcique obtenus aseptiquement ont été mélangés avec 90 ml du tampon peptoné
au chlorure de sodium pH 7 (TSE) (Annexe 3). Le mélange obtenu a été homogénéisé en agitant
au vortex pendant 30 secondes. Le mélange sera utilisé pour le dénombrement des germes aérobies
mésophiles viables totaux, dénombrement de moisissures et levures ainsi que la recherche
d’Escherichia coli, Staphylococcus aureus et Pseudomonas aéruginosa.
3.2.1.1.1- Dénombrement des germes aérobies totaux (DGAT)
1 ml de l’échantillon préparé précédemment a été ensemencé en profondeur dans des boites de

pétri contenant le milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja (TSA) (Annexe 3). L’incubation
a été faite à 33°C pendant cinq jours. Après la période d’incubation, les colonies ont été comptées
à l’aide du compteur de colonies.
3.2.1.1.2- Dénombrement de moisissures et de levures totaux (DMLT)
1 ml de l’échantillon a été mise en culture en profondeur dans des boites de pétri contenant le
milieu Sabouraud Dextrosé Agar (SDA) (Annexe 3). L’incubation a été faite à 33°C pendant sept
jours). Après la période d’incubation, les colonies ont été comptées à l’aide du compteur de
colonies.
3.2.1.1.3- Recherche d’Escherichia coli
Pour rechercher le germe pathogène Escherichia coli, 10ml de l’échantillon (équivalent de 1g

d’Atorvastatine) ont été transférées dans 100 ml du milieu d’enrichissement Bouillon Tryptone
Soja (TSB) (Annexe 03), et incubées à 33°C pendant 24h, pour assurer la revivification des
bactéries. Ensuite, 1ml de l’inoculum a été mélangé dans 100 ml du milieu Mac Conkey bouillon
- 44 -
(MCB) (Annexe 03) et incubé à 44°C pendant 48h, après la période d’incubation, un repiquage a
été réalisé dans des boites de Pétri, contenant préalablement, le milieu Mac Conkey agar (MCA),
puis une incubation a été faite à 33°C pendant 72h. La présence possible d’Escherichia coli est
indiquée par la croissance de colonies rouge entourées d’un halo. La confirmation de la présence
de ce germe a été effectuée par des tests d’identification.
3.2.1.1.4- Recherche de Staphylococcus aureus
10 ml de l’échantillon (équivalent de 1g d’Atorvastatine) ont été ensemencées dans 100ml du

milieu Bouillon Tryptone Soja (TSB), et incubées à 33°C pendant 24h, puis 0.1 ml de volume a
été repiqué sur le milieu gélosé Chapman. L’incubation a été faite à 33°C pendant 72h. La
croissance de colonies jaune/blanches entourée d’une zone jaune indique la présence possible de
Staphylococcus aureus.
3.2.1.1.5- Recherche Pseudomonas aéruginosa
10 ml de l’échantillon ont été additionnées avec 100 ml du milieu TSB, et incubées à 33°C pendant
24h, puis 0.1 ml de volume a été ensemencé sur le milieu gélosé Cétrimide (Annexe 3).
L’incubation a été faite à 33°C pendant 72h. La croissance de colonies présentant des
pigmentations jaune à vert indique la présence possible de Pseudomonas aéruginosa . La présence
de ce germe est confirmée par des tests d’identification.
3.2.1.1.6- Recherche de Salmonella
10g de l’Atorvastatineont été dissouts aseptiquement dans 90ml du milieu TSB, puis incubées à
33°C pendant 24h. 0.1ml de milieu a été ensemencé dans le milieu rappaport –vassiliadis bouillon
(RVB) (Annexe 3) et incubés à 33°C pendant 24h, un repiquage a été effectué sur le milieu gélosé
xylose-lysine-désoxycholate XLD (Annexe 3). L’incubation a été faite à 33°C pendant 48h. La
croissance de colonies rouge bien développées, indique la présence possible de salmonelle qui doit
être confirmé par des tests d’identification.
3.2.1.2- Excipients
3.2.1.2.1- Cellulose microcristaline
Les mêmes protocoles utilisés pour l’analyse microbiologique du principe actif ont été appliqués
pour évaluer la qualité hygiénique de la cellulose microcristaline.
- 45 -
Le test de dénombrement des germes aérobies totaux (DGAT) et la recherche d’Escherichia coli
ont été effectués afin de vérifier la qualité microbiologique du lactose monohydraté. Les deux
méthodes ont été décrites dans le paragraphe 3.2.1.1 (principe actif).
Trois tests ont été réalisés pour confirmer la qualité microbiologique de la croscarmellosse
sodique, à savoir ; le test de dénombrement des germes aérobies totaux (DGAT), le dénombrement
de moisissures et de levures totaux (DMLT) ainsi que la recherche d’Escherichia coli.
Les mêmes protocoles utilisés pour l’analyse microbiologique du principe actif ont été appliqués
pour évaluer la qualité hygiénique de stéarate de magnésium.
3.2.2- Contrôle microbiologique du produit fini

Le contrôle microbiologique du produit fini exige la préparation de la solution suivante : 10g de
l’Atorvastatine LDM 10mg (équivalent de 7 comprimés) ont été ajoutées dans 90 ml du tampon
peptoné au chlorure de sodium pH 7 (TSE) et homogénéisées à l’aide d’un vortex
Le dénombrement des germes aérobies mésophiles viables totaux, le dénombrement de

moisissures et de levures ainsi que la recherche d’Escherichia coli, Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aéruginosa et Salmonelle ont été effectuées selon les mêmes protocoles utilisés pour
l’analyse microbiologique de l’Atoravstatine (principe actif).
Les différentes étapes établies pour l’analyse microbiologique de l’Atorvastatine LDM 10mg ont
été résumés dans la figure 18.
- 46 -
Figure 18
Figure 17 Schéma récapitulatif des analyses microbiologique de l’Atoravastatine LDM 10mg

- 47 -
Résultats et Discussion
Résultats et discussion
4- Résultats et discussion
Le présent travail porte sur le suivi de toutes les étapes de fabrication de
l’Atorvastatine LDM 10 mg ainsi que le contrôle de qualité physico-chimique et
microbiologique de ce médicament, dans le but de confirmer sa qualité aux normes de
la Pharmacopée Européenne 9ème édition.
4.1- Contrôle physico-chimique de l’Atorvastatine LDM 10mg

Tous les résultats obtenus ont été comparés avec la norme de la pharmacopée européenne 9ème
édition, afin de déterminer la conformité de l’Atorvastatine LDM 10 mg.
4.1.1- Contrôle physico-chimique de la matière première
4.1.1.1- Principe actif (Atorvastatine Calcique Trihydratée)
 Caractères
Les résultats de l’aspect ainsi que la solubilité de l’Atorvastatine calcique trihydraté du lot 0141217
sont présentés dans le tableau 15.
Tableau 15 Caractéristiques du principe actif (Atorvastatine calcique trihydraté)
Résultats Conformité
Aspect - Poudre blanche Conforme
- Très peu soluble dans l’eau.
- Peu soluble dans l’éthanol 96%
Solubilité Conforme
- Pratiquement insoluble dans la
solution de chlorure de méthylène
Le tableau 15 montre que l’Atorvastatine calcique trihydraté se présente sous forme d’une poudre
blanche, très peu soluble dans l’eau, peu soluble dans l’éthanol (96%) et pratiquement insoluble
dans la solution de chlorure de méthylène. Le principe actif présente un aspect et caractère de
solubilité conformes aux normes de la Pharmacopée Européenne 9ème édition.
 Identification
Deux identifications (A et B) ont été effectuées dans le but de confirmer l’identité du principe actif
(Atorvastatine calcique trihydraté) :
- 49 -
A- Identification par spectrophotométrie d’absorption dans l’Infrarouge
Les spectres infrarouges relatifs au principe actif (figure 19) présentent des allures similaires avec
celui de la substance chimique de référence (SCR) (figure 20).
Figure 19 Spectres infrarouges des différents futs de l’Atorvastatine calcique trihydratée.
Figure 20 Spectre Infrarouge du SCR de l’Atorvastatine calcique trihydratée
D’après la figure 20, la bande d’absorption observée à 3365 cm‾1, représente le groupement
fonctionnel Alcool (O-H). Les bondes observées dans l’intervalle [2971-2902 cm‾1], indiquent la
présence de groupement Alcane (C-H). La bande près de 1650 cm‾1, corresponde aux Alcène
(C=H).
- 50 -
Les bandes observées dans l’intervalle [1595-1551 cm‾1], représentent le groupement amine
primaire (N-H). Les bandes observées dans l’intervalle [1241-1032 cm‾1], indiquent le groupement
CO. Les bandes se situes dans la l’intervalle [884-691 cm‾1], représentent des cycles aromatiques
(ces spectres sont dues aux vibrations et aux élongations des liaisons des groupements fonctionnels
simples ou multiples).
A partir de ces résultats, la molécule de l’Atorvastatine est déduite (figure 21).
Figure 21 Structure chimique de l’Atorvastatine calcique trihydratée
L’analyse des résultats obtenus montre que le principe actif (Atorvastatine calcique trihydratée)
est pur et conforme par rapport aux normes de la Pharmacopée Européenne 9èmeédition.
Les résultats de la teneur en eau de l’Atorvastatine calcique trihydraté du lot 0141217 sont illustrés
dans le tableau 16.
Tableau 16 Teneur en eau du principe actif
Lecture Norme Conformité

Lot 0141217 4.83 % [3.5 -5.5 %] Conforme
D’après le tableau 17, le pourcentage de la teneur en eau du principe actif est de 4.83%, ce résultat
est conforme par rapport à la norme indiquée dans la Pharmacopée Européenne 9èmeédition, et qui
est située dans l’intervalle allant de 3.5% jusqu’à 5.5%.
 Essai de dosage par HPLC
Les résultats du dosage de l’Atorvastatine calcique trihydraté du lot 0141217, sont résumés dans
le tableau 17. Les chromatogrammes du dosage de l’Atorvastatine calcique trihydratée par HPLC
montrent une similitude entre le pic de la solution à examiner (figure 22A), et celui de la solution
témoin (figure 22B) ainsi que, le résultat du dosage de l’Atorvastatine par HPLC est de 100.5%
- 51 -
(Annexe 4), il est donc conforme par rapport à la norme [97% - 102%], citée dans la Pharmacopée
Européenne 9ème édition.
Tableau 17 Dosage du principe actif par HPLC
Test Lecture Norme Conformité

Pourcentage de
[97% - 102%]
l’Atorvastatine : 100.5%
Dosage par HPLC Identique ou proche du Conforme

Temps de rétention : temps de rétention de la
21.934min solution témoin
(21.985 min)
Figure 22 Chromatogrammes de dosage de l’Atorvastatine calcique trihydratée ;

A : la solution à examiner ; B : la solution témoin
- 52 -
4.1.1.2- Excipients
Les quatre excipients à savoir ; la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le

croscarmellose sodique et le stéarate de magnésium, ont été analysées pour déterminer la
conformité de ces excipients par rapport aux normes de la pharmacopée européenne 9ème édition.
4.1.1.2.1- Cellulose microcristalline
 Caractères
Les résultats de l’aspect et de la solubilité de la cellulose microcristalline du lot 0401016 sont

présentés dans le tableau 18.
Tableau 18 Caractères organoleptiques de la cellulose microcristalline
Aspect - Poudre blanche et fine Conforme
- Pratiquement insoluble dans l’eau;
l’acétone, l’éthanol, le toluène,
Solubilité Conforme
l’acide sulfurique dilué et dans la
solution d’hydroxyde de sodium.
D’après le tableau 19, la cellulose microcristalline se présente sous forme d’une poudre blanche et
fine, pratiquement insoluble dans l’eau et dans la plupart des solvants organiques ainsi que dans les
acides dilués et les solutions alcalines. La cellulose microcristalline présentant un aspect et caractère
de solubilité conforme aux normes de la Pharmacopée Européenne 9ème édition.
 Identification
Le résultat d’identification colorimétrique de la cellulose microcristalline du lot 0401016 est illustré dans
la figure 23.
Figure 23 Identification de la cellulose microcristalline ; A : Avant l’ajout de la solution de

chlorure de zinc iodée; B : Après l’ajout de la solution de chlorure de zinc iodée
- 53 -
La coloration bleu-violet obtenue (figure 23B), montre la présence de la cellulose microcristalline

ce qui confirme que le test d’identification est conforme aux normes de la Pharmacopée
Européenne 9ème édition.
 Essais
Les résultats obtenus des différents essais effectués sur la cellulose microcristalline du lot 0401016
sont illustrés dans le tableau 19.
Tableau 19 Essais sur la cellulose microcristalline
Essais Lecture Normes Conformité

- la substance se
- Dissolution complète
dissout complètement
de la substance dans la
Solubilité dans la solution
solution ammoniacale de
ammoniacale de
tétramminecuivre
tétramminecuivre
pH 6.38 [5.0 – 7.5]
Conforme
Conductivité 23.13 µS.cm-¹ ≤ 75 µS .cm-1
Les substances solubles
0.15 % 0.25 %.
dans l’eau
Perte à la dessiccation 2.08 % ≤ 7.0 %
Les résultats obtenus montrent que le pH de la solution de l’excipient (cellulose microcristalline)

se trouve dans l’intervalle exigé par la Pharmacopée Européenne 9ème édition [5.0 – 7.5], ce qui
indique l’absence d’impuretés alcalines ou acides au niveau de la substance. La conductivité
électrique de la solution est de 23.13 µS.cm-¹, cette valeur se situe dans l’intervalle de la norme
citée dans la Pharmacopée Européenne 9ème (75µS .cm-1), ce qui, signifie que la pollution minérale
(ions) contenues dans la cellulose microcristalline est négligeable. La cellulose microcristalline se
dissout complètement dans la solution ammoniacale de tétramminecuivre conformément à la
norme de la Pharmacopée Européenne 9ème édition, ce qui indique l’absence des impuretés
insolubles. Le taux de la perte à la dessiccation obtenu (2.08%) est inférieur à 7% cette faible
teneur en eau, permet à la cellulose microcristalline d’avoir une qualité et une stabilité durant le
stockage.
L’ensemble des résultats obtenus permettant de certifier que la cellulose microcristalline est d’une
qualité satisfaisante et répond aux normes de la Pharmacopée Européenne 9ème édition.
- 54 -
 Caractères
Les résultats de l’aspect du lactose monohydraté du lot 0711217, ainsi que sa solubilité sont
illustrés dans le tableau 20.
Tableau 20 Caractères organoleptiques de lactose monohydrate
Aspect Poudre cristalline blanche
La poudre est facilement soluble Conforme
Solubilité dans l’eau, pratiquement insoluble
dans l’éthanol 96%
Les résultats obtenus montrent que le lactose monohydraté est sous forme d’une poudre cristalline
blanche, il est facilement solubles dans l’eau, par ailleurs, il est pratiquement insoluble dans
l’éthanol (96%). Ces caractéristiques organoleptiques de lactose monohydraté sont conformes aux
normes de la Pharmacopée Européenne 9èmeéditions.
 Identification
Deux identifications (A et B) ont été effectuées afin de confirmer l’identité de la cellulose

microcristalline :
A- Identification par spectrophotométrie d’absorption dans l’Infrarouge
Les spectres infrarouges relatifs au lactose monohydraté présentent des allures similaires avec
celui de la substance chimique de référence (SCR) (figure 24).
Figure 24 Spectres infrarouges du lactose monohydraté : E ; Essais et S ; standards (SCR)
- 55 -
D’après la figure 24 une large bande d’absorption observée à 3326 cm -1, indique la présence d'un
groupement hydroxyle (O-H) des alcools. Les bandes situées dans les environs de 1115 cm-1et
1071 cm-1, correspondent au groupement (C-O) d’éthers, ainsi que les bandes 756 cm-1 et 875cm 1
sont due aux vibrations de déformation de la liaison C-H des alcanes (CH2).
A partir des résultats du spectre d’infrarouge, la structure chimique de lactose monohydraté

analysé a été déduite (figure 25).
Figure 25 Structure chimique de lactose monohydraté

L’analyse des résultats obtenus montre que le lactose monohydraté est pur et conforme aux normes
de la Pharmacopée Européenne 9èmeéditions.
Le résultat de la teneur en eau du lactose monohydraté du lot 0711217 est présenté dans le tableau 21
Tableau 21 Teneur en eau de lactose monohydraté
Lecture Norme Conformité

Lot 711217 4.90 % [4.5 -5.5 %] Conforme
Le résultat obtenu de la teneur en eau appartient à l’intervalle exigé par la Pharmacopée

Européenne 9ème édition [4.5 -5.5 %]. Donc le test de la teneur en eau est conforme.
 Essais
Les résultats obtenus des différents essais réalisés sur le lactose monohydraté du lot 0711217 sont
illustrés dans le tableau 22.
- 56 -
Tableau 22 Essais sur le lactose monohydraté
Essai Lecture Norme Conformité
- La solution S est - La solution S est

limpide et sa coloration limpide et n’est pas plus
Aspect de la solution S
n’est pas plus intense fortement colorée que la
que celle du témoin JB solution témoin JB
La solution devient rose
Virage de la couleur de Conforme
Acidité ou alcalinité après l’ajout de 0.4ml de
la solution vers le rose
NaOH (0.1M)
Pourvoir rotatoire α = +5.21
[+54.4 à +55.9]
spécifique PR= +54.7
Cendres sulfuriques 0.00 % ≤ 0.1%
D’après le tableau 22, la solution S est limpide et sa coloration n’est pas plus intense que celle de
la solution JB, conformément à la norme de la Pharmacopée Européenne 9ème édition. Ce qui
indique l’absence des impuretés insolubles ou colorées.
Le virage de la couleur de la solution vers le rose indique que le lactose monohydrate est un milieu
acide (pH 4.0 - 6.5).
Le résultat du pouvoir rotatoire établie (+ 54.7), montre que le lactose monohydraté est dextrogyre,
cela est dû à la présence de carbones chiraux dans sa formule, et il montre aussi une conformité à
la norme de la Pharmacopée Européenne 9ème édition [+54.4 à +55.9].
Le résultat obtenu pour le taux des cendres sulfuriques est de 0 %, ce qui permet d’affirmer que le
lactose monohydraté ne contient pas d’impuretés inorganiques.
L’ensemble des résultats obtenus permettent de certifier que le lactose monohydraté est d’une
qualité satisfaisante et répond aux normes de la Pharmacopée Européenne 9èmeédition.
 Caractères
Les différents caractères du croscarmellose sodique du lot 0321218 sont figurés dans le tableau ci-
dessous (tableau 23).
- 57 -
Tableau 23 Caractères organoleptiques du croscarmellose sodique
Aspect - Poudre blanche hygroscopique
- La poudre est pratiquement
Conforme
Solubilité insoluble dans de l’acétone,
l’éthanol anhydre et le toluène
Le croscarmellose sodique se présente sous forme d’une poudre blanche hygroscopique, et

pratiquement insoluble dans les solvants organiques, ce résultat est conforme aux normes exigées
par la Pharmacopée Européenne 9ème édition.
 Identification
Les résultats des deux tests d’identification (A et B) du crocarmellose sodique du lot 0321218 sont
illustrés dans la figure 26.
Figure 26 Identification du croscarmelose sodique ; A : Identification colorimétrique au bleu de

méthylène ; B: Identification colorimétrique au α naphtol.
La coloration bleu obtenue du mélange de croscarmellose sodique (figure 26A), ainsi que le
développement de la coloration violet rouge à l’interface des deux couches (figure 26B)
confirment l’identité du principe actif (Croscarmellose sodique), le test est considéré conforme
aux normes de la Pharmacopée Européenne 9ème édition.
 Essais
Les résultats obtenus des différents essais effectués sur le croscarmellose sodique du lot 0321218
sont présentés dans le tableau 24.
- 58 -
Tableau 24 Essais sur le Croscarmellose sodique
Essais Résultats Normes Conformité

pH 6.09 [5.0 – 7.0]
Les substances hydrosolubles 8.4 % ≤ 10 %

Conforme
Perte à la dessiccation 5.56 % ≤ 10.0 %
Cendres sulfuriques 16.29% [14% – 48%]
Les résultats des différents essais montrent que le lot 0321218 du croscarmellose sodique est
conforme aux normes citées dans la pharmacopée européenne 9èmeédition.
 Caractères
Les résultats de l’aspect du stéarate de magnésium du lot 0390218, ainsi que sa solubilité sont
Tableau 25 Caractères organoleptiques du stéarate de magnésium
- Poudre blanche, très fine et
Aspect
légèrement onctueuse
- La substance est pratiquement Conforme
Solubilité insoluble dans l’eau et dans
l’éthanol anhydre
Les résultats obtenus concernant le caractère du stéarate de magnésium du lot 0390218, ainsi que
sa solubilité s’accordent aux normes de la Pharmacopée Européenne 9ème édition, ce qui procure
la conformité du stéarate de magnésium.
 Identification
Les résultats des deux tests d’identification (A et B) du stéarate de magnésium sont résumés dans
le tableau 26 :
Tableau 26 Tests d’identification de stéarate de magnésium
Test d’identification Résultats Normes Conformité
A- Indice d’acide 202.17 [195-210]

Conforme
- Formation d’un - Un précipité cristallin
B- Précipitation
précipité cristallin blanc doit se former
- 59 -
Les résultats obtenus montrent que le taux des acides gras présent dans le stéarate de magnésium
se situe dans l’intervalle exigé par la Pharmacopée Européenne 9ème édition. Concernant le test de
précipitation, la formation d’un précipité cristallin permet d’affirmer la présence des ions de
magnésium dans la substance. Donc les deux tests d’identification du stéarate de magnésium sont
conformes.
 Essais
Les différents essais appliqués sur le stéarate de magnésium sont résumés dans le tableau ci-
dessous (tableau 27).
Tableau 27 Essais sur le stéarate de magnésium
Essais Résultats Normes Conformité

Teneur en Magnésium 4.1% [4% – 5%]
- L’opalescence de la - La solution à examiner
solution S est moins ne doit pas présenter une
Chlorure
prononcée que celle du opalescence plus prononcée
témoin que celle du témoin.
Conforme
- L’opalescence de la - La solution à examiner
solution S est moins ne doit pas présenter une
Sulfate
prononcée que celle du opalescence plus prononcée
témoin que celle du témoin.
Perte à la dessiccation 3.43 % ≤ 6%
Les résultats de la recherche de chlorures et de sulfate ont montrés que l’opalescence des solutions
est moins intense que celle du témoin. Ainsi que les valeurs obtenues après la perte à la
dessiccation sont inférieures à celles de la norme (≤ 6%). Selon la Pharmacopée Européenne 9ème
édition les résultats sont conformes.
4.1.2- Contrôle physico-chimique de l’Atorvastatine LDM 10mg en cours de

fabrication
4.1.2.1- Contrôle de l’humidité résiduelle au cours de séchage, calibrage et mélange final
Les résultats obtenus pour le taux d’humidité résiduelle du granulé de l’Atorvastatine LDM 10mg
du lot 8095 sont présentés dans le tableau 28.
- 60 -
Tableau 28 Contrôle de l’humidité résiduelle
Humidité résiduelle Résultats Normes Conformité

Fin de séchage 2.67 %
Fin de calibrage 2.87 % [2% – 4%] Conforme
Mélange final 2.42 %
Le pourcentage d’humidité résiduelle observé pour l’ensemble des mélanges est compris entre 2,42%
et 2.87%. Ce résultat appartient à l’intervalle exigé par la Pharmacopée Européenne 9èmeédition (2 à
4%), ce qui permet de conclure que le séchage, le calibrage et le mélange final sont conformes.
4.1.2.2- Dosage du mélange par HPLC
Les résultats obtenus de l’essai de dosage du mélange sont regroupés dans le tableau 29.
Tableau 29 Dosage du mélange par HPLC
Test Echantillon Lecture Norme Conformité

RSD : 0.1% ≤ 2%
Plateaux théoriques : 4000 ≥ 2000
Facteur de trainée : 1 ≤2
Identique ou proche
Temps de rétention :
du TR du standard
5.41min.
Début (5.413min)
Le pourcentage de
Dosage [90% - 110%]
par Identique ou proche Conforme.
HPLC Temps de rétention :
du TR du standard
5.41min.
Milieu (5.413min)
Le pourcentage de
[90% - 110%]
Identique ou proche
Temps de rétention : 5.408
du TR du standard
min.
Fin (5.413min)
Le pourcentage de
[90% - 110%]
D’après le tableau 29, le RSD est de 0.1%, le nombre de plateaux théoriques est de 4000, et le
facteur de trainée est de 1, ces résultats affirment la conformité du système selon l’exigence de la
pharmacopée européenne 9ème édition.
L’analyse de l’ensemble du mélange (début, milieu et fin) ainsi que le standard de référence ont
données des résultats semblables (figure 27 A, B,C et D). Le temps de rétention du mélange (début,
milieu et fin) est de 5.410, 5.410 et 5.408 min respectivement, ces résultats sont proches du temps
- 61 -
de rétention du standard qui est de 5.413 min. la teneur en principe actif dans les trois solutions
essais (début, milieu, fin) est de 100.83%, 103.20% et 103.63% respectivement (Annexe 4). Ces
résultats se situent dans l’intervalle exigé par la pharmacopée européenne (90% - 110%), ce qui
confirme la bonne répartition du principe actif dans le mélange.
Figure 27 Chromatogrammes de dosage du mélange ; A : Solution standards; B : Echantillon du

début ; C : Echantillon du milieu ; D : Echantillon de la fin
- 62 -
4.1.2.3- Contrôle de lancement et au cours de compression
Les résultats des différents tests effectués sur les comprimés nus de l’Atorvastatine LDM 10mg
du lot 8095 sont regroupés dans le tableau 30.
Tableau 30 Tests au cours de compression
Tests Résultats Normes Conformité

Contrôle de l’aspect - Comprimé nus ovale - Comprimé ovale
biconvexe de couleur biconvexe de couleur
blanche blanche
Uniformité de masse Min = 146.7 mg 150mg ±7.5%
Max = 156.1 mg
[142.5mg – 157.5 mg]
Moy = 151.4 mg Conforme
Test de la dureté 96.70 N [50 – 120 N]
Test de friabilité ≤ 1% de perte de
0.15%
masse
Test de désagrégation 1 min et 51 sec ≤ 15 min
Les résultats obtenus montrent que les comprimés testés ont une forme ovale biconvexe de couleur
blanche. Aussi, la moyenne de l’uniformité des masses obtenues est égale à 151.4 mg. Le taux de
friabilité est très faible (0.15%), ce qui indique une forte sécurité contre les chocs mécaniques au
moment du conditionnement, du transport et de la distribution du médicament. Pour le temps de
délitement (désagrégation), tous les comprimés analysés ont un temps de désagrégation inférieur
à 15 minutes. Les comprimés donc se délitent facilement au niveau de l’œsophage, ce qui favorise
la dispersion et l’absorption du principe actif dans un temps très réduit. L’analyse de ces résultats
montre une conformité conformément aux normes citées par la Pharmacopée Européenne
9èmeédition (tableau 30).
4.1.2.4- Contrôle au cours de conditionnement
Tous les échantillons analysés ont montré une bonne étanchéité des blisters, et donc un bon
conditionnement lors du stockage, par conséquent le produit est conforme selon les normes
décrites par la pharmacopée européenne 9ème édition.
- 63 -
4.1.3- Contrôle physico-chimique de l’Atorvastatine LDM 10mg (produit fini)
4.1.3.1- Aspect
Le résultat du l’aspect de l’Atorvastatine LDM 10mg est présenté dans le tableau 31.
Tableau 31 Aspect des comprimés d’Atorvastatine LDM 10mg
Comprimés pelliculés Comprimés pelliculés

Aspect blancs de forme ovale blancs de forme ovale Conforme.
biconvexe. biconvexe.
Les résultats obtenus montrent que l’aspect du comprimé répond aux exigences de la pharmacopée
européenne 9ème édition.
4.1.3.2- Uniformité de masse
Les résultats obtenus concernant l’uniformité de masse sont illustrés dans le tableau 32.
Ces résultats ont été obtenus après avoir pesé les 20 comprimés.
Tableau 32 Uniformité de masse des comprimés d’Atorvastatine LDM 10mg.
Test Résultat Norme Conformité
Min = 151.4 mg 154mg ± 5%

Uniformité de masse Max = 162 mg Conforme
[146.8. mg – 162.2 mg]
Moy = 155.66 mg
Les résultats obtenus montrent que la masse moyenne des comprimés, ainsi que la masse minimale
et la masse maximale se trouvent dans l’intervalle exigé par la pharmacopée, ce qui assure
l’homogénéité des comprimés. Donc les résultats sont conformes aux normes de la pharmacopée
4.1.3.3- Test de dissolution
Les résultats de la dissolution de six comprimés de l’Atorvastatine LMD 10mg sont illustrés dans
le tableau 33.
- 64 -
Tableau 33 Dissolution des comprimés d’Atorvastatine LDM 10mg

Test Résultat Norme Conformité
RSD : 0.4% ≤ 2%
Temps de rétention :
Cp 01: 5.442 min
Identique ou
Dissolution Cp 02: 5.443 min Conforme
proche du temps de
Cp 03: 5.444 min
rétention du
Cp 04: 5.441 min
standard
Cp 05: 5.440 min
(5.544min)
Cp 06: 5.443 min
Moy = 5.442 min
Q = 95.11% ≥ 75%
Les résultats du tableau 33 montrent que le RSD est de 0.4%, le nombre de plateaux théoriques est
de 8000, et le facteur de trainée est de 1, ces résultats affirment la conformité du système selon
l’exigence de la pharmacopée européenne 9ème édition. La moyenne du temps de rétention de six
comprimés de l’Atorvastatine LDM 10mg est de 5.442min (Figure 28A), cette valeur est proche
de celle du standard qui est de 5.444min (Figure 28B) ce qui permet de confirmer l’identité et la
pureté du principe actif.
Figure 28 Chromatogramme de dissolution de l’Atorvastatine LDM 10mg;

A : Solution Essai ; B : Solution standards
- 65 -
Le pourcentage de dissolution de chacun des six comprimés de l’Atorvastatine LDM 10mg après
les 30min est de 95.11%, cette valeur est supérieure à 75%, selon la norme de la pharmacopée
européenne 9ème édition, le résultat est conforme.
L’ensemble de résultats montrent que le produit fini (Atorvastatine LDM 10mg) est conforme et
que la dissolution des comprimés se fait en libération immédiate.
4.1.3.4- Dosage
Les résultats du dosage de l’Atorvastatine LDM 10 mg sont illustrés dans le tableau 34.
Tableau 34 Dosage de l’Atorvastatine LDM 10 mg
RSD : 0.1% ≤ 2%
Plateaux théorique : 9000 ≥ 2000
Dosage Identique ou Conforme
par HPLC proche du TR
Temps de rétention : 5.509min
du standard
(5.485min)
% de l’Atorvastatine : 101.63% [90% - 110%]
Les résultats du tableau 34 affirment que le RSD (0.1%), le facteur de trainée (1) et le nombre de
plateaux théoriques (9000) s’accordent aux normes la pharmacopée européenne 9ème édition. le
système d’HPLC est donc conforme.
Le temps de rétention de la solution essai (figure 29B) est proche de la solution la solution standard
(figure 29A) (5.509min pour l’essai et 5.485min pour le standard), ce qui confirme l’identité du
principe actif. Le résultat du pourcentage du principe actif est de 101.63% (Annexe 4). Cette valeur
appartient à l’intervalle (90% -110%) de la norme citée dans la pharmacopée européenne 9ème
édition. La teneur de l’Atorvastatine en principe actif est conforme.
- 66 -
Figure 29 Chromatogrammes de dosage du principe actif

A : Solution standards. B : Solution essai
4.1.3.5- Substances apparentées
Les résultats du dosage des substances apparentées des comprimés de l’Atorvastatine LDM 10mg
sont résumés dans le tableau 36.
Tableau 36 Dosage des substances apparentées de l’Atorvastatine LDM 10mg

RSD : 0.74% ≤10%
Résolution entre
l’Atorvastatine et ≥1.5
l’impureté B = 1.5
Identique ou proche
Substances TR de l’Atorvastatine:
du temps de rétention Conforme
apparentées 24.712min
du standard
(23.762min)
Chaque impureté
% de l’impureté : aucune ≤ 1%
impureté n’a été détectée Total des impuretés
≤ 2%
- 67 -
D’après le tableau, le RSD est de 0.74%, il est donc inférieur à 10% . Ce résultat affirme la
conformité du systéme HPLC.
La valeur de la résolution entre le pic de l’atorvastaine et le pic de l’impureté B est de 1.5

conformément à la norme (≥1.5). La séparation entre les deux pics est observée dans la figure 30A.
Le temps de rétention de la solution d’Atorvastatine est de 24.712 min (figure 30 D), ainsi que le
temps de rétention de la solution standard d’atorvastine est de 23.762 min (figure 30 A). les deux
valeurs sont proches, ce qui confirme l’identité du principe actif (Atorvastatine)..
Figure 30 Chromatogrammes de dosage des substances apparentées d’Atorvastatine LDM

10mg ; A. la solution de la résolution ; B. la solution du blanc C. la solution de placebo. D. la
solution essai.
D’après le chromatogramme obtenu les impurtées inconnus n’ont pas été detectées (Figure 30 D),
cela signifie qu’il n’y a pas eu de dégradation du princie actif. Les pics du chromatogramme du
principe actif detectés dans les chromatogrammes de blanc (figure30 B) et de placebo (figure 30
C) respectivement sont ignorés vu que leur présence n’affecte pas la qualité de notre médicament.
Donc l’Atorvastatine LDM 10mg est conforme selon la pharmacopée européenne 9èmeédition.
- 68 -
4.1.3.6- Test d’uniformité de teneur de l’Atorvastatine LDM 10 mg
Les résultats de l’uniformité de teneur de l’Atorvastatine LDM 10 mg sont regroupés dans le tableau
35.
Tableau 35 Uniformité de teneur de l’Atorvastatine LDM 10 mg.

RSD : 0.5% ≤ 2%
Identique ou proche du temps
TR= 5.509min de rétention du standard
(5min)
Uniformité de
1 comprimé sur 10 peut Conforme
teneur
s’écarter de cet intervalle:
Pourcentage de la teneur (81.01% - 105.60%)
moyenne des dix Aucun comprimé sur 20 ne
comprimés = 95.30% doit s’écarté de cet
intervalle :
(71.48% - 110.13%)
D’après le tableau 35, le RSD (0.5%), le nombre de plateaux théoriques (9000) et le facteur de
trainée (1), ces résultats montrent que le système de l’HPLC est conforme aux normes exigées par
la pharmacopée européenne 9ème édition.
La teneur moyenne en principe actif (Atorvastatine calcique trihydraté) des 10 comprimés est de
95.30% (Annexe 4), cette valeur est comprise dans l’intervalle (81.01% - 105.60%), ce test est
conforme par rapport à la norme cités dans la pharmacopée européenne 9èmeédition, ce qui prouve
que la teneur de principe actif est uniforme dans chaque comprimé de l’Atorvastatine LDM 10mg.
- 69 -
4.2- Contrôle microbiologique de l’Atorvastatine LDM 10mg

Le dénombrement des germes aérobies mésophiles viables totaux (DGAT), des moisissures et des
levures (DMLT), est effectué à l’aide du compteur de colonies, les résultats obtenus sont exprimés
en unité formant colonie par gramme de l’Atorvastatine LDM 10mg (UFC/g). Tandis que la
recherche d’Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aéruginosa et Salmonella est
effectué par un examen visuel puis confirmé par des tests d’identification.
4.2.1- Contrôle microbiologique de la matière première
4.2.1.1- Principe actif
Les résultats du contrôle microbiologique de l’Atoravstatine calcique trihydraté sont représentés

dans le tableau 36.
Tableau 36 Contrôle microbiologique de l’Atoravstatine calcique trihydraté
Tests Résultats Normes

Dénombrement des germes aérobies mésophiles
00UFC/g ≤103UFC/ g
viables totaux
Dénombrement des levures et moisissures totales 00 UFC/g ≤ 102 UFC/ g
Recherche d’Escherichia coli Absence /g Absence /g
Recherche de Staphylococcus aureus Absence /g Absence /g
Recherche de Pseudomonas aéroginosa Absence /g Absence /g
Recherche de Salmonella Absence / 10 g Absence /10 g
Le dénombrement des germes DGAT et DMLT, montre une absence totale des colonies sur le
milieu TSA et le milieu SDA. L’absence totale des colonies rouges et des colonies jaunes/blanches
entourées d’une zone jaune sur milieu Chapman, indique l’absence totale d’Escherichia coli et de
Staphylococcus aureus, respectivement. Tandis que l’incubation du milieu gélosé-cétrimide à
35°C n’a pas donné de colonies verdâtres et fluorescentes ce qui signifie l’absence de
Pseudomonas aéroginosa. La recherche des Salmonelles ne présente pas de croissance des
colonies rouges bien développées, donc les salmonelles sont absentes dans l’Atorvastatine calcique
trihydraté. L’analyse de ces résultats montre que les contrôles microbiologiques relatifs au principe
actif (Atorvastatine calcique trihydraté) sont conformes.
- 70 -
4.2.1.2- Excipients
4.2.1.2.1- Cellulose microcristaline
Le tableau 37 résume les différents tests du contrôle microbiologique effectués sur la cellulose
microcristalline.
Tableau 37 Contrôle microbiologique de la cellulose microcristalline

00 UFC/g ≤ 103 UFC/ g
viables totaux
Les résultats du tableau 37 montre l’absence totale des germes aérobies mésophiles
viables totaux, des levures et des moisissures, ainsi que l’absence totale des germes pathogène tels
que : Escherichia coli, Pseudomonas aéroginosa, et Salmonella. Tous les résultats obtenus se
trouvent dans l’intervalle de la norme exigée par la pharmacopée européenne 9èmeédition, ce qui
affirme que la cellulose microcristalline est de bonne qualité hygiénique.
Les résultats du contrôle microbiologique du lactose monohydraté sont regroupés dans le tableau 38.
Tableau 38 Contrôle microbiologique du lactose monohydraté

00 UFC/g ≤ 103 UFC/ g
viables totaux
Les résultats obtenus montrent l’absence totale de DGAT et Escherichia coli. Ce qui signifie que
la qualité microbiologique du lactose monohydraté est conforme.
- 71 -
Les résultats du contrôle microbiologique de l’excipient croscarmellose sodique sont présentés

dans le tableau 39.
Tableau 39 Contrôle microbiologique Croscarmellose sodique

00 UFC/g ≤ 103 UFC/ g
viables totaux
Le tableau ci-dessus montre l’absence totale de DGAT, DMLT et Escherichia coli, donc le
croscarmellose sodique est conforme.
Le tableau 40 résume les différents tests du contrôle microbiologique stéarate de magnésium
Tableau 40 Contrôle microbiologique du stéarate de magnésium

00 UFC/g ≤ 103 UFC/ g
viables totaux
Les résultats obtenus indiquent l’absence totale des DGAT et les DMLT, ainsi que les germes
pathogènes (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aéroginosaet Salmonella),
donc le stéarate de magnésium est conforme aux normes de la pharmacopée européenne 9ème
édition.
- 72 -
4.2.2- Contrôle microbiologique du produit fini
Les résultats des analyses microbiologiques du produit fini Atorvastatine LDM 10 mg sont
Tableau 41 Contrôle microbiologique de l’Atorvastatine LDM 10mg (produit fini)

00 UFC/g ≤ 103 UFC/ g
viables totaux
Les résultats obtenus montrent l’absence des germes viables totaux, des levures et des moisissures,
ainsi que des germes pathogènes (E. coli, S. aureus, P. aéroginosa et Salmonelle). Ces résultats
répondent aux normes exigées par la pharmacopée européenne 9ème édition, ce qui confirme que
le produit fini est de bonne qualité microbiologique.
Il est important de noter que la bonne qualité microbiologique des produits testés est justifiée par
plusieurs facteurs, à savoir ; l’efficacité de la désinfection du matériel et des locaux ; l’absence de
contamination lors de la fabrication et du prélèvement des échantillons ; l’absence des impuretés
dans les matières premières et le respect des bonnes pratiques d’hygiènes.
- 73 -
Conclusion et
perspectives
Conclusion et perspectives
5- Conclusion et perspectives
Dans cette étude, un contrôle physico-chimique et microbiologique d’un médicament générique
sous forme de comprimé, l’Atorvastatine LDM 10mg a été effectuée, dont le but d’assurer la
conformité de toutes ses substances (principe actif et excipients) avec les normes de la
pharmacopée européenne 9ème édition. Ce travail s’est intéressé également au suivi de toutes les
étapes de la production de l’Atorvastatine LDM 10mg.
Il a été conclu que le médicament générique Atorvastatine LDM 10mg choisi pour cette étude est
un médicament spécifique pour l’unité LDM, ainsi que son analyse physico-chimique et
microbiologique le long de la chaine de fabrication confirme une bonne maîtrise de processus de
préparation et de contrôle qualité de ce médicament au niveau de cette unité.
Différentes analyses physico-chimiques et microbiologiques ont été réalisées au sein

du laboratoire de contrôle de qualité, et au niveau du laboratoire de la production (In
process) de l’unité LDM.
L’étude des caractéristiques physico-chimiques du principe actif et des excipients (Atorvastatine

calcique trihydraté) a montré que ce dernier a un aspect et un caractère de solubilité conforme. La
vérification par la spectrométrie IR ainsi que le dosage par la chromatographie liquide à haute
performance (HPLC), confirme leur identité et l’absence totale des différentes impuretés.
La caractérisation des différents excipients de la cellulose microcristalline, le stéarate de

magnésium, le lactose monohydraté et le croscarmellose sodique à l’aide de différents essais (pH,
conductivité, acidité ou alcalinité, pourvoir rotatoire spécifique, la perte à la dessiccation et les
cendres sulfuriques), révèlent que les quatre excipients sont purs et n’ont pas été contaminés par
aucune impureté.
Le produit fini issu de la matière première contrôlée présente des propriétés physico-chimiques de
bonne qualité: uniformité de masse, excellente résistance à la friabilité et un temps de dissolution
rapide (inferieur a 30 min), ce qui approuve la libération immédiate du principe actif. Aussi, le
dosage du principe actif et les substances apparentées montrent que la teneur de l’Atorvastatine
LDM 10mg en principe actif est conforme aux normes de la Pharmacopée Européenne 9ème édition
et confirment aussi l’absence de toute impureté.
- 75 -
Conclusion et perspectives
Le contrôle microbiologique du principe actif et ses excipients (cellulose microcristalline, stéarate

de magnésium, lactose monohydraté et le croscarmellose sodique) ainsi que le produit fini ont
montrés une absence totale de germes totaux viables (DGAT et DMLT) et les microorganismes
spécifiques (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aerogénosa et Salmonella).
Il a été conclu de cette partie que le contrôle microbiologique des substances testées est de bonne
qualité et que ces substances sont conformes aux normes exigées par la pharmacopée Européenne
9ème édition.
Aussi, il a été conclu à partir de cette étude au niveau du LDM, que les matières premières utilisées
pour la préparation de l’Atorvastatine LDM 10mg sont pure d’une part, et la bonne maitrise de la
chaine de fabrication et le respect des conditions de conservation et d’utilisation confèrent la
conformité de ce médicament par rapport aux normes d’une autre part.
A la lumière des résultats obtenus, quelques perspectives découlent de cette étude à savoir :
- Étude de la stabilité de l’Atorvastatine LDM 10mg ;

- Étude de biodisponibilté permettant de déterminer avec précision l’efficacité thérapeutique
de l’Atorvastaine LDM 10mg par rapport à son princeps;
- Études des effets secondaires éventuels de ce médicament.
- 76 -
Résumés
Résumés
Abstract
In order to produce generic drugs that are essentially similar to the original drugs, the
pharmaceutical industry implements more efficient methods of manufacturing and quality control
of different substances forming this drug.
The objective of this study consists of physicochemical and microbiological control of

Atorvastatine LDM 10 mg produced by the LDM production laboratory, from the raw material to
the finished product, in order to verify his conformity with reference standards required by the
European Pharmacopoeia 9th edition, and also the monitoring of all stages of the manufacturing
process indicated in the technical file on the other hand.
The characterization of the active ingredient and the different excipients of the microcrystalline
cellulose, the stearate of magnesium, the lactose monohydrate and the sodic croscarmellose using
different tests (pH, conductivity, acidity or alkalinity, Optical rotation , loss on drying and
sulphated Ash), reveals the good physicochemical quality of the substances studied.
In order to ensure the physicochemical quality of the finished product, several analyzes have been
carried out, namely: the appearance, the average mass, the dissolution test, the determination of
the active ingredient by HPLC, the related substances and the uniformity of the active ingredient
content. The results obtained showed compatibility with the standards of the European
Pharmacopoeia, which confirms the good physicochemical quality of Atorvastatin LDM 10mg.
In addition, the microbiological quality of the finished product has been verified in the
microbiology laboratory. To do this, several tests were conducted the enumeration of total viable
mesophilic aerobic organisms, the count of total yeasts and molds, the search for Escherichia coli,
the search for Staphylococcus aureus, the search for Pseudomonas aeroginosa and research of
Salmonella. These results indicate the total absence of all germs, which affirms the good
microbiological quality of the finished product and its conformity with the standards of the
European Pharmacopoeia 9th edition.
Also, the results obtained in this study, allowed us to deduce that Atorvastatine LDM 10mg is a
generic drugs with a good physic-chemical and microbiological quality, and it has a therapeutic
equivalence compared to the princeps.
Keywords: Active ingredient, Excipients, Atorvastatine LDM 10mg, Physical and chemical
quality control, Microbiological control, European pharmacopoeia 9th edition.
- 78 -
‫‪Résumés‬‬
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫ﻣﻦ ﺃﺟﻞ ﺇﻧﺘﺎﺝ ﺍﻷﺩﻭﻳﺔ ﺍﻟﺠﻨﻴﺴ‪44‬ﺔ ﺍﻟﺘﻲ ﺗﺘﺸ‪44‬ﺎﺑﻪ ﺑﺸ‪44‬ﻜﻞ ﺟﻮﻫﺮﻱ ﻣﻊ ﺍﻷﺩﻭﻳﺔ ﺍﻷﺻ‪44‬ﻠﻴﺔ‪ ،‬ﺗﻘﻮﻡ ﺍﻟﺼ‪44‬ﻨﺎﻋﺔ ﺍﻟﺼ‪44‬ﻴﺪﻻﻧﻴﺔ ﺑﺘﻄﺒﻴﻖ ﻁﺮﻕ ﺃﻛﺜﺮ‬
‫ﻛﻔﺎءﺓ ﻟﺘﺼﻨﻴﻊ ﻭﻣﺮﺍﻗﺒﺔ ﺟﻮﺩﺓ ﺍﻟﻤﻮﺍﺩ ﺍﻟﻤﺨﺘﻠﻔﺔ ﺍﻟﺘﻲ ﺗﺸﻜﻞ ﻫﺬﺍ ﺍﻟﺪﻭﺍء‪.‬‬
‫ﺗﻬﺪﻑ ﻫﺬﻩ ﺍﻟﺪﺭﺍﺳﺔ ﺍﻟﻰ ﻣﺮﺍﻗﺒﺔ ﺍﻟﺠﻮﺩﺓ ﺍﻟﻔﻴﺰﻳﻮﻛﻴﻤﻴﺎﺋﻴﺔ ﻭﺍﻟﻤﻴﻜﺮﻭﺑﻴﻮﻟﻮﺟﻴﺔ ﻟﻠﺪﻭﺍء ﺃﺗﻮﺭﻓﺎﺳﺘﺎﺗﻴﻦ ‪ 10 LDM‬ﻣﻠﻎ ﺍﻟﺬﻱ ﻳﻨﺘﺠﻪ ﻣﺨﺘﺒﺮ‬
‫‪ LDM‬ﺍﺑﺘﺪﺍء ﻣﻦ ﻣﻮﺍﺩﻩ ﺍﻟﺨﺎﻡ ﻭﺻ‪44444‬ﻮﻻ ﺍﻟﻰ ﺍﻟﻤﻨﺘﺞ ﺍﻟﻨﻬﺎﺋﻲ‪ ،‬ﻭﻫﺬﺍ ﻣﻦ ﺃﺟﻞ ﺍﻟﺤﺼ‪44444‬ﻮﻝ ﻋﻠﻰ ﻣﻄﺎﺑﻘﺔ ﻣﻊ ﺍﻟﻤﻌﺎﻳﻴﺮ ﺍﻟﻤﻄﻠﻮﺑﺔ ﻣﻦ ﻗﺒﻞ‬
‫ﺩﺳﺘﻮﺭ ﺍﻷﺩﻭﻳﺔ ﺍﻟﻄﺒﻌﺔ ﺍﻷﻭﺭﻭﺑﻴﺔ ‪ 9‬ﻣﻦ ﺟﻬﺔ‪ ،‬ﻭﻛﺬﻟﻚ ﻣﺘﺎﺑﻌﺔ ﺟﻤﻴﻊ ﻣﺮﺍﺣﻞ ﻋﻤﻠﻴﺔ ﺍﻟﺘﺼﻨﻴﻊ ﺍﻟﻤﺸﺎﺭ ﺇﻟﻴﻬﺎ ﻓﻲ ﺍﻟﻤﻠﻒ ﺍﻟﻔﻨﻲ ﻣﻦ ﻧﺎﺣﻴﺔ‬
‫ﺃﺧﺮﻯ‪.‬‬
‫ﻣﻦ ﺃﺟﻞ ﺿ‪444444‬ﻤﺎﻥ ﺍﻟﺠﻮﺩﺓ ﺍﻟﻔﻴﺰﻳﺎﺋﻴﺔ ﺍﻟﻜﻴﻤﻴﺎﺋﻴﺔ ﻟﻠﻤﻨﺘﺞ ﺍﻟﻨﻬﺎﺋﻲ‪ ،‬ﺗﻢ ﺇﺟﺮﺍء ﺍﻟﻌﺪﻳﺪ ﻣﻦ ﺍﻟﺘﺤﺎﻟﻴﻞ‪ ،‬ﻭﻫﻲ‪ :‬ﺍﻟﻤﻈﻬﺮ‪ ،‬ﺍﻟﻜﺘﻠﺔ ﺍﻟﻤﺘﻮﺳ‪444444‬ﻄﺔ‪،‬‬
‫ﺍﺧﺘﺒﺎﺭ ﺍﻟﺬﻭﺑﺎﻥ‪ ،‬ﺗﺤﺪﻳﺪ ﺍﻟﻌﻨﺼﺮ ﺍﻟﻨﺸﻂ ﺑﻮﺍﺳﻄﺔ ‪ HPLC‬ﻭﺗﺤﺪﻳﺪ ﻣﺤﺘﻮﻯ ﺍﻟﻤﻜﻮﻥ ﺍﻟﻨﺸﻂ‪ .‬ﻭﺃﻅﻬﺮﺕ ﺍﻟﻨﺘﺎﺋﺞ ﺍﻟﺘﻲ ﺗﻢ ﺍﻟﺤﺼﻮﻝ ﻋﻠﻴﻬﺎ‬
‫ﺍﻟﺘﻮﺍﻓﻖ ﻣﻊ ﻣﻌﺎﻳﻴﺮ ﺩﺳ‪4444‬ﺘﻮﺭ ﺍﻷﺩﻭﻳﺔ ﺍﻷﻭﺭﻭﺑﻲ‪ ،‬ﻭﺍﻟﺘﻲ ﺗﺆﻛﺪ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﺠﻮﺩﺓ ﺍﻟﻔﻴﺰﻳﺎﺋﻴﺔ ﺍﻟﻜﻴﻤﻴﺎﺋﻴﺔ ﺍﻟﺠﻴﺪﺓ ﻟﻠﺪﻭﺍء ﺃﺗﻮﺭﻓﺎﺳ‪4444‬ﺘﺎﺗﻴﻦ ‪LDM‬‬
‫‪.10mg‬‬
‫ﺑﺎﻹﺿﺎﻓﺔ ﺇﻟﻰ ﺫﻟﻚ‪ ،‬ﺗﻢ ﺍﻟﺘﺤﻘﻖ ﻣﻦ ﺍﻟﺠﻮﺩﺓ ﺍﻟﻤﻴﻜﺮﻭﺑﻴﻮﻟﻮﺟﻴﺔ ﻟﻠﻤﻨﺘﺞ ﺍﻟﻨﻬﺎﺋﻲ ﻓﻲ ﻣﺨﺘﺒﺮ ﻋﻠﻢ ﺍﻷﺣﻴﺎء ﺍﻟﻤﺠﻬﺮﻳﺔ‪ .‬ﻟﻠﻘﻴﺎﻡ ﺑﺬﻟﻚ‪ ،‬ﺗﻢ ﺇﺟﺮﺍء‬
‫ﺍﻟﻌ‪44‬ﺪﻳ‪44‬ﺪ ﻣﻦ ﺍﻻﺧﺘﺒ‪44‬ﺎﺭﺍﺕ ﺑﻤ‪44‬ﺎ ﻓﻲ ﺫﻟ‪44‬ﻚ ﻋ‪44‬ﺪ ﺍﻟﻜ‪44‬ﺎﺋﻨ‪44‬ﺎﺕ ﺍﻟﺤﻴ‪44‬ﺔ ﺍﻟﻤﺠﻬﺮﻳ‪44‬ﺔ ﺍﻟﺤﻴﻮﻳ‪44‬ﺔ ﺍﻟﻬﻮﺍﺋﻴ‪44‬ﺔ‪ ،‬ﺗﻌ‪44‬ﺪﺍﺩ ﺍﻟﺨﻤ‪44‬ﺎﺋﺮ ﻭﺍﻟﻌﻔﻦ‪ ،‬ﺍﻟﺒﺤ‪44‬ﺚ ﻋﻦ‬
‫‪ ،Escherichia coli‬ﺍﻟﺒ ﺤﺚ ﻋﻦ ‪ ،Staphylococcus aureus‬ﺍﻟﺒ ﺤﺚ ﻋﻦ ‪ Pseudomonas aeroginosa‬ﻭﺍﻟﺒ ﺤﺚ ﻋﻦ‬
‫‪ .Salmonella‬ﻫﺬﻩ ﺍﻟﻨﺘﺎﺋﺞ ﺗﺸ‪444‬ﻴﺮ ﺇﻟﻰ ﺍﻟﻐﻴﺎﺏ ﺍﻟﺘﺎﻡ ﻟﺠﻤﻴﻊ ﺍﻟﺠﺮﺍﺛﻴﻢ‪ ،‬ﻣﻤﺎ ﻳﺆﻛﺪ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﺠﻮﺩﺓ ﺍﻟﻤﻴﻜﺮﻭﺑﻴﻮﻟﻮﺟﻴﺔ ﺍﻟﺠﻴﺪﺓ ﻟﻠﻤﻨﺘﺞ ﺍﻟﻨﻬﺎﺋﻲ‬
‫ﻭﻣﻄﺎﺑﻘﺘﻬﺎ ﻟﻤﻌﺎﻳﻴﺮ ﺍﻟﻄﺒﻌﺔ ﺍﻟﺘﺎﺳﻌﺔ ﻣﻦ ﺩﺳﺘﻮﺭ ﺍﻷﺩﻭﻳﺔ ﺍﻷﻭﺭﻭﺑﻲ‪.‬‬
‫ﺃﻳﻀ‪44‬ﺎ‪ ،‬ﺍﻟﻨﺘﺎﺋﺞ ﺍﻟﺘﻲ ﺗﻢ ﺍﻟﺤﺼ‪44‬ﻮﻝ ﻋﻠﻴﻬﺎ ﻓﻲ ﻫﺬﻩ ﺍﻟﺪﺭﺍﺳ‪44‬ﺔ‪ ،‬ﺳ‪44‬ﻤﺤﺖ ﻟﻨﺎ ﺃﻥ ﻧﺴ‪44‬ﺘﻨﺘﺞ ﺃﻥ ﺃﺗﻮﺭﻓﺎﺳ‪44‬ﺘﺎﺗﻴﻦ ‪ LDM 10mg‬ﻫﻮ ﺩﻭﺍء ﺟﻨﻴﺲ‬
‫ﺫﻭ ﻧﻮﻋﻴﺔ ﻓﻴﺰﻳﺎﺋﻴﺔ ﻛﻴﻤﻴﺎﺋﻴﺔ ﻭﻣﻴﻜﺮﻭﺑﻴﻮﻟﻮﺟﻴﺔ ﺟﻴﺪﺓ‪ ،‬ﻭﻟﺪﻳﻪ ﺗﻜﺎﻓﺆ ﻋﻼﺟﻲ ﻣﻘﺎﺭﻧﺔ ﺑﺎﻟﺪﻭﺍء ﺍﻷﺻﻠﻲ‪.‬‬
‫ﻟﻤﻔﺘﺎﺣﻴﺔ‪:‬‬
‫ﻟﻜﻠﻤﺎﺕ ﺍ‬
‫ﺍ‬
‫ﺍﻟﻤﻜ‪44444‬ﻮﻥ ﺍﻟﻨﺸ‪44444‬ﻂ‪ ،‬ﺍﻟﺴ‪44444‬ﻮﺍﻏﺎﺕ‪ ،‬ﺃﺗﻮﺭﻓﺎﺳ‪44444‬ﺘﺎﺗﻴﻦ‪ ،10mg LDM‬ﺇﺧﺘﺒ‪44444‬ﺎﺭ ﺍﻟﺠ‪44444‬ﻮﺩﺓ ﺍﻟﻔﻴﺰﻳﺎﺋﻴ‪44444‬ﺔ ﺍﻟﻜﻴﻤﻴﺎﺋﻴ‪44444‬ﺔ‪ ،‬ﺩﺳ‪44444‬ﺘﻮﺭ ﺍﻷﺩﻭﻳ‪44444‬ﺔ‬
‫ﺍﻷﻭﺭﻭﺑﻲ ﺍﻟﻄﺒﻌﺔ ﺍﻟﺘﺎﺳﻌﺔ‪.‬‬
‫‪- 79 -‬‬
Références
bibliographiques
Références bibliographiques
Aiache, J.M., Beyssac, E., Cardot, J.M., Hoffart, V. et Renoux, R. (2008). Initiation à la
connaissance du médicament. MASSON. 5ème éditions.
Anonyme, 1. (2017). Pharmacie: le marché algérien estimé à 3,3 milliards d'euros à fin 2016.
Source : https://www.huffpostmaghreb.com/2017/05/16/pharmacie-marche_n_16633648.html.
Anonyme, 2. (2011). Les maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité en Algérie.
Source : https://www.algerie1.com/actualite/les-maladies-cardiovasculaires-premiere-cause-de-
mortalite-en-algerie/.
Anonyme, 3. (2001). Principe du fonctionnement du chromatographe en phase liquide haute
performance. Université de Lille. Source : http://atechimie.univ-
lille1.fr/Techniques/CLHP/Principe-fonctionnement/
Ansm. (2011). Bonnes pratiques de fabrication. Bulletin officiel N° 2011-8.
Aulton, M.E. (2002). Pharmaceutics: the science of dosage form design. CHURCHILL
LIVINGSTONE. 2ème édition.
Beljean-Leymarie, M., Dubost, J. et Galliot-Guilley, M. (2006). Chimie analytique. Paris.
Elsevier Masson. 151 p.
Bonnet, P.A. (2007). Contrôle de qualité des médicaments. Agence nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé. Saint-Denis.
Bouchard, J. (2009). Les bonnes pratiques de fabrication dans l’industrie pharmaceutique,
Enjeux, défis et applications, Les Presses de l’Université Laval.
Calop, J ., Limat, S., Fernandez, C. et Aulagner G. (2012). Pharmacie clinique et thérapeutique.
ELSEVIER MASSON. 4ème édition.
Chavass, D., Kolwicz, C. et Smith, B. (2001). Médicaments Essentiels : le Point, 27(30): 1-27.
Clenet, H.D (2005). Du contrôle a la libération des lots ; exemple du contrôle d’aspect sur les
comprimés effervescents. Thèse pour le diplôme d'état de docteur en pharmacie Université de
Nantes.
Dangoumau, J. (2006). Pharmacologie générale, Université de Victor Segalen, Département de
pharmacologie, Bordeaux2.
Djiane, A., Bensouda, Y. et Bettevy V. Formulation et génériques : approche
pharmaceutique du développement d’un médicament générique. STP Pharma pratiques 11(6),
2001. p : 314-320.
- 81 -
Gennaro, A. (1990). Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ème edition (Easton, Pennsylvanie,

Mack Publishing Company). 200 p.
Katzung. (2006). Pharmacologie fondamentale et clinique, PICCIN, 9ème édition.
Keravec, Joël. (2004). Assurance qualité des médicaments. Management science for health.
Komguep, S. K (2005), Contrôle de qualité de trois antipaludiques dérivés de l’artémisinine
(Artemether, Artesunate, Dihydroartemisinine) au Laboratoire National de la Santé. Thèse pour le
diplôme d'état de docteur en pharmacie, Bamako.
Lamoudi, L. (2009). Optimisation d’un procédé de fabrication d’un médicament et
contribution à la modélisation de sa diffusion. Thèse pour le diplôme Magistère, USTHB Alger
Le Hir, A. Chaumeil, J.D. et Brossard, D. (2009). Pharmacie Galénique : Vie d’un médicament
de la conception aux bonnes pratiques de fabrication. ELSEVIER/MASSON. 9ème édition,
Nouhoum, T.M. (2009). Etude de stabilité des comprimes sous blister de l’Usine Malienne de
Produits Pharmaceutiques : Cas du paracétamol et du chloramphénicol », thèse Doctorat,
Université de Bamako Faculté de Médecine, de Pharmacie et d’Odontostomatologie (FMPOS).
Paoletti, CL., Schlumberger. et Nogues. (2011). Produits pharmaceutique. Chicago:
Presses documentaires. 280 p.
Parikh, D.M. (1997). Handbook of pharmaceutical granulation technology. Drugs and
pharmaceutical science.MARCEL DEKKER, vol. 81.
Pharmacopée Européenne (2016). 9ème édition.
Piriou, Y. (1996). Assurance qualité de la centrale d'approvisionnement crée par Pharmaciens sans
frontières : Application des normes Iso 9002. Thèse pour le diplôme d'état de docteur en
pharmacie. Université de Clermont-Ferrand, France mai 1996.
Rowe, R. C., Sheskey, P. J. et Weller, P. (2003). Handbook of pharmaceutical excipients.
PHARMACETICAL PRESS. 5ème édition.
Shen, Y et Smith, R.D. (2008). Electrophoresis, Hight Performance Liquid Chromatography.
WILEY-INTERSCIENCE.
Simpson, S. (2016). Validation, calibration and qualification are extremely critical in
pharmaceutical processes. Understanding the necessary in order to meet cGMP guidelines.
Vidal. (2017). Base de données en ligne des prescripteurs libéraux
Wehrlé, P. (2012). Pharmacie Galénique, formulation et technologie pharmaceutique.
MALOINE. 2ème édition.
- 82 -
WHO. (2000). Stratégie pharmaceutique de l'OMS : Cadre d'action pour les médicaments
essentiels et politiques pharmaceutiques.
WHO. (2006). World Health Organization. Supplementary Guidelines on Good Manufacturing
Practices: Validation. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006.
Wojtkowiak, B et Chabanel, M. (2007). Spectrochimie Moléculaire. Technique et
Documentation.
Yekpe, K. (2014). Relier les attributs de matériaux et les paramètres de procédés de fabrication à
un test de contrôle qualité, une application du concept du quality by
design. Thèse doctorat. Université de Montpellier 1.
Zaid, A., Abualhacan, M., Qaddume A. et Jodeh S. (2012). Development of film coated
atrovastin calcium tablet using opadry. International journal of drug delivery 4 229-235.
- 83 -
Annexes
Annexes
Annexe 1
1- Dosage
1.1. Dosage par HPLC du principe actif
Solution à examiner a : 40mg d’atorvastatine calcique trihydratée a été dissout dans 100ml du
diméthylformamide.
Solution témoin a : 40mg d’atorvastatine calcique trihydratée SCR a été dissout dans 100ml du
diméthylformamide.
1.2. Test de dissolution
Milieu de dissolution : 27.22g de phosphate de potassium monobasique a été dissoute dans

1000ml d’eau pour obtenir une solution à 0.2M. 0.8g d’hydroxyde de sodium a été dissoute dans
1000ml d’eau ‘ solution à 0.2m).
250ml de la solution phosphate de potassium monobasique et 112ml de la solution hydroxyde de

sodium ont été prélevées et mélangée, puis le volume a été complété à 1000ml.
Solution tampon pour la phase mobile : Le pH de l’eau a été ajusté à 2 avec l’acide ortho-
phosphorique.
Phase mobile : 400ml de tampon a été mélangé avec 600ml acétonitrile.
Solution standard mère : 58mg du standard Atorvastatine calcium a été pesée et dissout dans le
méthanol HPLC, après la dissolution totale on a complété la fiole à100ml.
Solution standard : 1ml de la solution standard mère a été dilué à 50 ml avec le milieu de
dissolution.
1.3. Dosage par HPLC produit fini
La solution tampon : On a ajusté le PH de 400 ml d’eau purifiée à 2 en utilisant quelques goutes

de l’acide ortho-phosphorique.
La phase mobile : 400 ml du tampon précédemment préparé a été mélangé avec 600ml
d’acétonitrile. Le mélange a été bien mélangé et dégazé.
Le diluant : Le diluant a été préparé en mélangeant 300ml d’eau purifiée et 700ml de méthanol
HPLC.
- 85 -
Annexes
La solution standard: 42 mg de standard d’Atorvastatine calcium a été pesé et dissous dans 140ml
du diluant, après la dissolution complète de la poudre la solution a été complétée à 200ml avec le
diluant.
Solutions à examiner : 1500mg de chaque prélèvement du mélange a été dissous dans 300ml de
diluant, puis la solution a été complétée à 500ml avec le même diluant.
1.4. Substances apparentées
Diluant : Pour préparer le diluant on a mélangé l’eau et l’acétonitrile HPLC (60 :40, V/V), puis
on a dégazé à l’ultrason.
Solution standard mère : Dans une fiole de jaugée de 100ml, 52mg de standard d’atorvastatine
calcium a été pesé puis dissout dans 100ml de diluant.
Solution standard diluée : 1ml de la solution standard mère a été prélevé et dilué à 50 ml avec le
diluant, puis on a prélevé 3ml de cette solution et on les a dilués à 25ml avec le diluant.
Solution mère de l’impureté B : Dans une fiole jaugée de 10ml, 2mg de l’impureté B a été bien
dissoute dans 7 ml du diluant, puis on a complété le volume à 10ml.
Solution de résolution : 5ml de la solution mère de l’impureté B a été mélangé avec 1ml de la
solution standard mère, puis le volume a été complété à 20ml dans une fiole jaugée de 20ml.
Solution placébo : 361.3mg du placebo a été dissout dans 50 ml du diluant.
Solution essai : A partir de la poudre obtenu après avoir broyé les comprimés, on a pesé 385mg
(équivalente à 25mg d’atorvastatine). Cette quantité a été dissoute dans 50ml du diluant.
Phase mobile A : On a mélangé tampon : THF : acétonitrile HPLC (670 :120 : 210 V/V/V), puis
on a dégazé.
Phase mobile B : On a mélangé tampon: THF : acétonitrile HPLC (270 :120 : 610 V/V/V), puis
le mélange a été dégazé.
1.5. Uniformité de teneur
Diluant : 300ml d’eau a été mélangé avec 700ml de méthanol HPLC.

Solution standard : 40mg de standard d’atorvastatine calcium a été dissout dans 140ml de diluant,
après dilution complète le volume a été complété a 200ml.
Solution essai : Chaque comprimé sur 10 a été dissout dans 20ml de diluant à l’aide de bain
ultrasons, après la dissolution complète le volume a été complété à 25ml. A partir de cette solution
une dilution a été réalisée en complétant le volume de 5ml de la solution à 10ml avec le diluant.
- 86 -
Annexes
Annexe 2
2- Préparation des solutions pour le contrôle physicochimiques

• Acide nitrique dilué : 14,17ml acides nitriques ont été mélangées avec 100 ml Eau pur
• Edétate de sodium 0.1M : 37.5g d’édétate de sodium ont été dissous dans 500ml eau R, après,
100ml d’hydroxyde de sodium 1M ont été ajoutés, puis le mélange a été complété à 1000 ml avec
de l’eau purifiée.
• Mélange composé au mordant noir : 1 g de mordant noir 11 et 99 g de chlorure de sodium.

Essai de sensibilité. 50 mg de mélange composé au mordant noir 11 ont étés dissoutes dans 100
ml d’eau purifiée. La solution est brune-violet ; la solution vire au bleu, lorsqu’ 0,3 ml
d’ammoniaque diluée a été ajouté puis vire au violet par addition de 0,1 ml d’une solution de
sulfate de magnésium à 10 g/l
• Solution ammoniacale de tétramminecuivre : 36,5 g de sulfate de cuivre R ont été dissoute

dans 100 ml d’eau R , puis de l’ammoniaque concentrée R, a été ajouté goutte à goutte, jusqu’ à
ce que le précipité foré se dissolve entièrement . à 20°C, 30 ml de solution concentrée d’hydroxyde
de sodium R a été ajouté, la solution finale a été filtrée.
• Solution bleu de méthylène 4 ppm : 0.4mg de bleu de méthylène ont été dissoute dans 100ml
eau pure.
• Solution d’ammoniaque diluée R1 : 20g d’acide chlorhydrique a été dissoute dans100ml

d’eau purifiée.
• Solution de chlorure de zinc iodée : 6,5 g d’iodure de potassium R et 20 g de chlorure de zinc

R ont été dissous dans 10,5 ml d’eau R, puis 0,5 g d’iode R a été rajouté.
• Solution de nitrate d’argent 0,1 M : 1.69g de nitrate d’argent ont été dissous dans 100ml
d’eau pure.
• Solution de phénolphtaléine R1 : 0,1 g de phénolphtaléine ont été dissoute dans 80 ml

d’éthanol 96% et le mélange a été complété à 100 ml avec de l’eau purifiée. Essai de sensibilité de
solution de phénolphtaléine : 0,1 ml de solution de phénolphtaléine, a été ajouté à 100 ml d’eau
exempte de dioxyde de carbone. La solution est incolore. Le virage au rose de l’indicateur ne
nécessite pas plus de 0,2 ml d’hydroxyde de sodium 0,02M ; zone de virage : pH 8,2 (incolore) à
pH10,0 ( rouge )
- 87 -
Annexes
• Solution témoin JB :
2.4ml de la solution jaune, 1ml de la solution rouge, 0.4 ml de la solution bleu et 6.2 ml de la
solution HCL (10g/L) ont été mélangées.
• Solution témoin JB 7 :
5ml de la solution témoin JB ont été ajoutés à 95 ml de la solution HCL (10g/L)
- 88 -
Annexes
Annexe 3
3- Préparation milieu de culture

• Solution tampon peptone au chlorure de sodium pH 7,0 TSE
Phosphate mono potassique 3,6 g
disodique dihydraté 7,2 g
Chlorure de sodium 4,3 g
Peptone de viande ou de caséine 1,0 g
Eau purifiée 1000 ml
• Milieu gélosé aux peptones de casèine et de soja TSA

Peptone pancréatique de casèine 15,0g
Peptone papaique de soja 5,0 g
Gélose 1,0 g
Le pH est ajusté à 7,3 +/- 0,2 à 25 °C après stérilisation ;
• Milieu sabouraud dextrosé-gélosé SDA

Dextrose 40,0 g
Mélange de peptone peptique de tissu animal
et de peptone pancreatique de caséine 10,0 g
Gélose 15,0 g
Le pH est ajusté à 5,6 +/- 0,2 à 25 °C après stérilisation
• Milieu liquide aux peptones de caséine et de soja TSB

Peptone pancréatique de caséine 17, 0 g
Peptone papique de soja 3,0 g
Phosphate dipotassique 2,5 g
Glucose monohydraté 2,5 g
Le pH est ajusté à 7,3 +/- 0,2 à 25°C après stérilisation
- 89 -
Annexes
• Milieu liquide de MacConKey MCB

Hydrolysat pancréatique de gélatine 20,0 g
Lactose monohydratée 10,0 g
Bile de bœuf déshydratée 5,0 g
Pourpre de bromocrésol 10 mg
Le pH est ajusté à 7,3 +/- 0,2 à 25 °C après stérilisation
• Milieu gélosé de MacConKey MCA

Peptones de viande et de caséine 3,0 g
Lactose monohydraté 10,0 g
Sels biliaires 1,5 g
Gélose 13,5 g
Rouge neutre 30,0 mg
Violet cristallisé 1 mg
Le pH est ajusté à 7,1 +/- 0,2 à 25 °C après stérilisation,
• Milieu liquide d’enrichissement pour les salmonelles Rappaport-Vassiliadis

Peptone de soja 4,5 g
Chlorure de magnésium bexahydraté 29,0 g
Phosphate dipotassique 0,4 g
Phosphate monopotassique 0,6 g
Vert malachite 0,036 g
Le pH est ajusté à 5,2 + / - 0,2 à 25 °C après chauffage et passage à l’autoclave.
• Milieu gélosé xylose-lysine-désoxycholate XLD

Xylose 3,5 g
L+lysine 5,0 g
Lactose monohydraté 7,5 g
Saccharose 7,5 g
- 90 -
Annexes

Extrait de levure 3,0 g
Rouge de phénol 80 mg
Gélose 13,5 g
Désoxycholate sodique 2,5 g
Thiosulfate de sodium 6,8 g
Citrate ferrique et d’ammonium 0,8 g
Le pH est ajusté à 7,4 +/- 0,2 à 25 °C après chauffage à ébullition
• Milieu gélose mannitol-sel (chapman )

Peptone pancréatique de caséine 5,0 g
Peptone peptique de tissu animal 5,0 g
Extrait de viande de beouf 1,0 g
D-Mannitol 10,0 g
Gélose 15,0g
Rouge de phénol 0,025 g
Le pH est ajusté à 7,4 + /- 0,2 à 25°C après stérilisation
• Milieu gélosé-cétrimide
Chlorure de magnésium 1,4 g
Sulfate dipotassique 10,0 g
Cétrimide 0,3 g
Gélose 13,6 g
Glysérol 10,0 ml
Le pH est ajusté à 7,2 + /- 0,2 à 25°C après stérilisation.
- 91 -
Annexes
Annexe 4
4- Calcul
1. Dosage du principe actif
Poids Poids
Injection Aire STD T Air essai LODs LODe % Moyenne
STD essai
1 12550401 8.4 100 13310618 9.2 0.95 4.43 100.36
100.5
2 12550401 8.4 100 13347049 9.2 0.95 4.43 100.64
89 <: = 100 − @AB: 100

%= ; ; ; ; ; 100
8: <9 100 100 100 − @AB9
13310618 8.4 20 100 100 − 0.95 100

%= ; ; ; ; ; ; 100
12550401 20 9.2 100 100 100 − 4.43
% = 100.36
13347049 8.4 20 100 100 − 0.95 100
%= ; ; ; ; ; ; 100
12550401 20 9.2 100 100 100 − 4.43
% = 100.64
2. Dosage du mélange
Poid
Masse
Injecti Aire s LO Air Poids Moyen
Essai T moyen %
on STD ST D essai essai ne
ne
D
Débu 158376 3.7 100.1 163479 1501. 102.8
1 42.9 150
t 01 7 8 70 4 6
102.83
158376 3.7 100.1 163389 1501. 102.8
2 42.9 150
01 7 8 00 4 0
Milie 158376 3.7 100.1 164248 1500. 103.3
1 42.9 150
u 01 7 8 75 8 8
103.20
158376 3.7 100.1 163647 1500. 103.0
2 42.9 150
01 7 8 15 8 1
Fin 158376 3.7 100.1 163616 103.0
1 42.9 150 1500
01 7 8 56 4
103.63
158376 3.7 100.1 165491 104.2
2 42.9 150 1500
01 7 8 28 2
89 K: 250 =: (100 − @AB) 100

%= ; ; ; LM ; ; ; ; 0.9671
8: 200 K9 100 100 10
- 92 -
Annexes
 Début
16347970 42.9 250 100.18 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ;; ; ; ; 0.9671
15837601 200 1501.4 100 100 10
% = 102.86
16338900 42.9 250 100.18 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ;; ; ; ; 0.9671
15837601 200 1501.4 100 100 10
% = 102.80
 Milieu
16424875 42.9 250 100.18 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ;; ; ; ; 0.9671
15837601 200 1501.8 100 100 10
% = 103.38
16364715 42.9 250 100.18 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ;; ; ; ; 0.9671
15837601 200 1501.8 100 100 10
% = 103.01
 Fin
16361656 42.9 250 100.18 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ;; ; ; ; 0.9671
15837601 200 1500 100 100 10
% = 103.04
16549128 42.9 250 100.18 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ;; ; ; ; 0.9671
15837601 200 1500 100 100 10
% = 104.22
3. Test de dissolution
Aire Poids Aire

Comprimé T STD LOD LC % moyenne
STD STD essai
1 904316 98.26 58.9 890713 3.77 10 95.49
2 904316 98.26 58.9 894910 3.77 10 95.94
3 904316 98.26 58.9 866303 3.77 10 92.87
95.11
4 904316 98.26 58.9 874532 3.77 10 93.76
5 904316 98.26 58.9 853120 3.77 10 91.46
6 904316 98.26 58.9 943458 3.77 10 101.15
89 K: 1 =: (100 − @AB) 100

%= ; ; ; 900 ; ; ; ; 0.9671
8: 100 50 100 100 10
- 93 -
Annexes
 Cp01 :
890713 58.9 1 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; 900 ; ; ; ; 0.9671
904316 100 50 100 100 10
% = 95.49
 Cp02 :
894910 58.9 1 98.26 (100 − 3.77) 100

%= ; ; ; 900 ; ; ; ; 0.9671
904316 100 50 100 100 10
% = 95.94
 Cp03 :
866303 58.9 1 98.26 (100 − 3.77) 100

%= ; ; ; 900 ; ; ; ; 0.9671
904316 100 50 100 100 10
% = 92.87
 Cp04 :
874532 58.9 1 98.26 (100 − 3.77) 100

%= ; ; ; 900 ; ; ; ; 0.9671
904316 100 50 100 100 10
% = 93.76
 Cp05 :
853120 58.9 1 98.26 (100 − 3.77) 100

%= ; ; ; 900 ; ; ; ; 0.9671
904316 100 50 100 100 10
% = 91.46
 Cp06 :
943458 58.9 1 98.26 (100 − 3.77) 100

%= ; ; ; 900 ; ; ; ; 0.9671
904316 100 50 100 100 10
% = 101.15
4. Dosage du produit fini :
Aire Poids Air Masse Poids

Injection LOD T % Moyenne
STD STD essai moyenne essai
1 6582442 42.9 3.77 98.26 6779396 155.48 773.6 101.51
101.63
2 6582442 42.9 3.77 98.26 6795846 155.48 773.6 101.75
89 K: 250 =: (100 − @AB) 100

%= ; ; ; LM ; ; ; ; 0.9671
8: 200 K9 100 100 10
6582442 42.9 250 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; 154.48 ; ; ; ; 0.9671
6582442 200 773.6 100 100 10
- 94 -
Annexes
% = 101.51
6582442 42.9 250 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; 154.48 ; ; ; ; 0.9671
6582442 200 773.6 100 100 10
% = 101.75
5. Uniformité de teneur
Poids
Comprimé Air STD Air essai T STD LOD % Moyenne
STD
1 6357868 6601622 40.9 98.26 3.77 97.09
2 6357868 6031309 40.9 98.26 3.77 88.70
3 6357868 6321346 40.9 98.26 3.77 92.97
4 6357868 6705676 40.9 98.26 3.77 98.62
5 6357868 6226392 40.9 98.26 3.77 91.57
95.30
6 6357868 6375974 40.9 98.26 3.77 93.77
7 6357868 6461086 40.9 98.26 3.77 95.02
8 6357868 6677480 40.9 98.26 3.77 98.20
9 6357868 6755407 40.9 98.26 3.77 99.35
10 6357868 6643423 40.9 98.26 3.77 97.70
Calcul
89 K: 1 10 =: (100 − @AB) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
8: 200 25 5 100 100 10
 Cp01 :
6601622 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 97.09
 Cp02 :
6031309 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 88.70
 Cp03 :
6321346 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 92.97
 Cp04 :
6705676 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 98.62
- 95 -
Annexes
 Cp05 :
62266392 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 98.62
 Cp06 :
6375974 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 91.57
 Cp07 :
6461086 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 93.77
 Cp08 :
6677480 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 95.02
 Cp09 :
6755407 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 99.35
 Cp10 :
6643423 40.9 1 10 98.26 (100 − 3.77) 100
%= ; ; ; ; ; ; ; 0.9671
6357868 200 25 5 100 100 10
% = 97.
- 96 -
Noms et Prénoms : BOULDJADJ Ryma Date de soutenance : 27/06/2018
Noms et Prénoms : CHOUGUIAT Rayene
Thème : Contrôle qualité physico-chimique et microbiologique

de l’ATORVASTATINE LDM 10mg
Résumé :
Dans le but de produire des médicaments génériques essentiellement similaires aux médicaments
originaux, l’industrie pharmaceutique met en œuvre des méthodes plus performantes de fabrication et de
contrôle - qualité de différentes substances formant ce médicament.
L’objectif de cette étude consiste en contrôle physico-chimique et microbiologique de l’Atorvastatine

LDM 10 mg produit par le laboratoire de production LDM, allant de la matière première jusqu'au produit
fini, et ce dans le but de vérifier sa conformité aux normes exigées par la pharmacopée européenne 9ème
édition d’une part, et aussi le suivi de toutes les étapes du processus de fabrication indiqué dans le dossier
technique d’autre part.
La caractérisation du principe actif et des différents excipients de la cellulose microcristalline, le stéarate

de magnésium, le lactose monohydraté et le croscarmellose sodique à l’aide de différents essais (pH,
conductivité, acidité ou alcalinité, pourvoir rotatoire spécifique, la perte a la dessiccation et les cendres
sulfuriques), révèle la bonne qualité physico-chimique des substances étudiées.
Afin d’assurer la qualité physico-chimique du produit fini, plusieurs analyses ont été réalisées à savoir:
l’aspect, la masse moyenne, le test de dissolution, le dosage du principe actif par HPLC, les substances
apparentées et l’uniformité de teneur en principe actif. Les résultats obtenus ont montré une compatibilité
avec les normes de la pharmacopée européenne, ce qui affirme la bonne qualité physico-chimique de
l’Atorvastatine LDM 10mg.
Par ailleurs, la qualité microbiologique du produit fini a été vérifiée au sein du laboratoire de
microbiologie. Pour ce faire, plusieurs tests ont été réalisés dont, le dénombrement des germes aérobies
mésophiles viables totaux, le dénombrement des levures et des moisissures totales, la recherche
d’Escherichia coli, la recherche de Staphylococcus aureus, la recherche de Pseudomonas aéroginosa et
la recherche de Salmonella. Les résultats obtenus indiquent l’absence totale de tous les germes, ce qui
affirme la bonne qualité microbiologique du produit fini et sa conformité aux normes de la pharmacopée
Aussi, les résultats obtenus lors de cette étude, nous ont permis de déduire que l’Atorvastatine LDM
10mg est un médicament générique qui présente une bonne qualité physico-chimique et microbiologique,
et il possède une équivalence thérapeutique par rapport au princeps.
Mot clés : Principe actif, Excipients, Atorvastatine LDM 10mg, Contrôle qualité physico-chimique,
Contrôle microbiologique, Pharmacopée européenne 9ème édition.
Laboratoires :
Laboratoire de Diagnostic Magrébins (LDM)
Laboratoire de Mycologie, de Biotechnologie et de l’activité microbienne (LaMyBAM)
Président de jury: Mr. EL AMMOUCHI M. PDG du groupe LDM
Rapporteur : Mme. KARA ALI M. Dr. UFM. Constantine 1.
Examinatrice : Mme. NEMOUCHI S. Dr. UFM. Constantine 1.
Maitre de stage : Mme BENCHAIB F. Responsable contrôle qualité LDM

Contrôle Qualité Physico-Chimique Et Microbiologique de l'ATORVASTATINE LDM 10mg

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Contrôle Qualité Physico-Chimique Et Microbiologique de l'ATORVASTATINE LDM 10mg

Transféré par

Informations du document

Description originale:

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Contrôle Qualité Physico-Chimique Et Microbiologique de l'ATORVASTATINE LDM 10mg

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR

Université Frères Mentouri Constantine 1

Par : BOULDJADJ Ryma

Contrôle qualité physico-chimique et microbiologique de

Président de jury : Mr. EL AMMOUCHI M. PDG du groupe LDM.

ANNEE UNIVERSITAIRE : 2017-2018

Avec pleine de gratitude nous tenons à remercier professeur KACEM

Nos plus vifs remerciements à Monsieur EL AMMOUCHI PDG du groupe LDM;

Nous tenons à exprimer notre profonde gratitude et nos sincères remerciements

Nos remerciements vont aussi à toute l’équipe du laboratoire de contrôle qualité

On remercie Mme NEMOUCHI. S. docteur à l’université de constantine1, d’avoir

Je dédie ce modeste travail à :

Table des matières

3.1.1.2- Excipients ................................................................................................................... 27

4.1.3- Contrôle physico-chimique de l’Atorvastatine LDM 10mg (produit fini) ................. 64

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament

Tableau 1 Classification des formes pharmaceutiques en fonction de l’état physique .................. 4

Figure 1 Structure de l’Assurance Qualité des médicaments ......................................................... 5

Récemment, l’Algérie a enregistré l’inscription de plus de 140 nouveaux projets d’investissements

2.1.2- Éléments constitutifs du médicament

2.1.3- Médicament princeps

2.1.4- Médicament générique

2.1.5- Formes galéniques

On appelle formes pharmaceutiques ou formes galéniques, les présentations pratiques des

Tableau 1 Classification des formes pharmaceutiques en fonction de l’état physique

Poudre/ granulés Solutions Pommade Gaz médicaux pour

2.1.6- Les comprimés pharmaceutiques

2.2- Concepts de la qualité pharmaceutique

2.2.2- Assurance qualité

Figure 1 Structure de l’Assurance Qualité des médicaments (Keravec, 2004)

2.2.3- Bonnes Pratiques de Fabrication des produits pharmaceutiques (B.P.F)

2.2.4- Autorisation de mise sur le marché (AMM)

2.2.5- Approche des cinq M (Diagramme d’Ishikawa)

2.2.7- Validation et Qualification

2.3- Laboratoire de Diagnostic Magrébins (LDM)

Figure 2 Carte représentative du site géographique de l'industrie pharmaceutique LDM

L’industrie pharmaceutique LDM assure :

2.3.2- Différents compartiments de l'industrie pharmaceutique LDM

2.3.3- Différents classes thérapeutiques fabriquées par LDM

2.3.4- Validation par LNCPP

2.4- Atorvastatine LDM 10mg

Figure 3 Structure chimique d’Atorvastatine Calcique Trihydraté (Ph. Eu, 2016)

2.4.2- Présentation des excipients

2.4.2.1- Stéarate de magnésium

Sa formule chimique est C36H70MgO4, C’est un mélange en proportions variées de stéarate de

2.4.2.2- Cellulose microcristalline

La cellulose microcristalline se présente sous la forme d'une poudre blanche ou sensiblement

2.4.2.3- Lactose monohydraté

Le lactose monohydraté est un excipient, de formule chimique C12H22O11H2O, largement utilisé

2.4.2.4- Croscarmellose sodique

La croscarmelose sodique est un polymère de la carboxyméthylcellulose sodique. Son poids

2.4.2.5- Carbonate de calcium

Polysorbate 80, également connu sous le nom de mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitan-20, ou

L’Opadry est un revêtement de film aqueux à base de (polyvinyle-alcool), ce revêtement offre

2.4.3- Mode d’action de l’Atorvastatine LDM 10 mg

L'Atorvastatine diminue la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines en inhibant

2.4.4- Critère de choix de l’Atorvastatine LDM 10mg