GENERALITES SUR LES SD LYMPHOPROLIFÉRATIFS

Hémopathies lymphoïdes: caractéristiques

SD tumoral ​(clinique et/ou biologique):
- Hyperproduction cellules lymphoïdes matures ou
immatures
→ hyperleucocytose avec lymphocytose)
- Présence fréquente d’ ADP (associées à SPM,
HPM parfois)
- Sécrétion aberrante d’Ig parfois (si clone
lymphoïde B) = Ig Monoclonale
Ses Conséquences :
• Dépression de l’immunité
→ infections virales+++ , réaction d’auto-immunité
• Insuffisance médullaire (anémie, thrombopénie,
neutropénie)
• Lésions par prolifération tumorale : ex: rein par
dépôts des Ig, ostéolyse .....etc

Hémopathies lymphoïdes : classification

Peuvent être de type B ou T, aigues ou
chroniques (classification OMS)

1. Chroniques :​ quelques exemples

Leucémie lymphoïde chronique, maladie de Waldenstrom....
Lymphomes Hodgkiniens
Lymphomes non Hodgkiniens (B ou T)
Myélome multiple ....

2. Aigues: ​leucémie aiguë lymphoblastique (B ou T)

HEMOPATHIES LYMPHOIDES B HEMOPATHIES LYMPHOIDES T
Hémopathies lymphoïdes à précurseurs B Hémopathies lymphoïdes à précurseurs T
= Leucémie/lymphome lymphoblastique B = Leucémie/lymphome lymphoblastique T
Hémopathies lymphoïdes B matures Hémopathies lymphoïdes matures T
- Leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique -Leucémie/Lymphome prolymphocytaire T
- Leucémie prolymphocytaire - Leucémie/Lymphome à cellules à grains
- Lymphome lympho-plasmocytaire - Leucémie/Lymphome à cellules NK
- Lymphome B de la zone marginale - Leucémie/Lymphome T de l'adulte(HTLV1+)
Extraganglionnaire de type MALT Ganglion (monocytoïde) - Mycosis fongoïde / Syndrome de Sézary
- Prolif plasmocytaires (myélome, plasmocytome) - Lymphome extranodal T/NK
- Lymphomes folliculaires - Lymphome T avec entéropathie
- Lymphomes à cellules du manteau - Lymphome T gamma-delta
- Lymphomes diffus à grandes cellules - Lymphome T sous cutané de type panniculite
Variantes et sous-types - Lymphome anaplasique à grandes cellules
- Lymphome de Burkitt/Leucémie à cellules de Burkitt - Lymphomes T périphériques
- Lymphomes T angio-immunoblastiques
 Orientation diagnostique devant une hyperlymphocytose
Objectifs
• Etablir la conduite diagnostique devant une hyperlymphocytose
• Préciser la place de l’immunophénotypage dans le Dc étiologique

I - Définition
On parle d’hyperlymphocytose périphérique quand le taux des lymphocytes dans le sang:
– Adulte > 4500/mm3
– Enfant > 8000/mm3 ( NB: chez Nourrisson, jusqu’à 11.000/mm3)

Nosologie
- Pour certains auteurs : ​* Hyperlymphocytose​ doit est faite de​ lymphocytes matures, non stimulés​ (≠blastes immatures)
* ​Hyperlymphocytose hyperbasophile​ (= lymphocytes stimulés, réactionnels = ​Sd mononucléosique devra être exclue
- Nous discuterons ici toutes les lymphocytoses faites de cellules ​matures​, ​non réactionnelles identifiés sur une NFS.
- On réservera une place à Hyperlymphocytose hyperbasophile réactionnelle du Sd mononucléosique (Dc et étiologies)
Intérêt ?
• Signe biologique fréquent +++, découverte fortuite le plus svt
• Une lymphocytose peut révéler: une infection, essentiellement virale (la régression est spontanée)
une hémopathie maligne ( svt chronique, persiste > 2 mois )
• Intérêt de la clinique et de l’examen du frottis sanguin +++

II – Rappel physiologique
• Lymphocytes= population hétérogène. Taux < 4 000/mm3
• Morphologie au microscope optique: identique (quelque soit le type B ou T)
• Du point de vue fonctionnel, il existe 3 sous-populations lymphocytaires :
- Lymphocytes ​B ​( 10-20%): production d’anticorps après une activation
- Lymphocytes ​NK ​(5-15%) « natural killer »: cytotoxicité et production de cytokines
- Lymphocytes ​T ​(65-85%) : fonction auxiliaire, cytotoxique, suppresseur
Rappels :​ lymphocyte B Rappels :​ lymphocyte NK Rappels :​ lymphocyte T
• Les lymphocytes B constituent • Les lymphocytes NK sont des • Les lymphocytes T présentent une
10 à 20% des lymphocytes du lymphocytes ni B ni T qui représentent différenciation contrôlée par le thymus
sang circulant 5-15% des lymphocytes du sang (lymphocytes thymo-dépendants ou T)
• Ils évoluent en 2 étapes: périphérique. • La différenciation thymique est marquée
- la 1ère est une étape de • Les lymphocytes NK sont doués de par le réarrangement des gènes codant
différenciation qui se situe dans cytotoxicité de deux types : pour les chaînes des récepteurs T et
la moelle osseuse en dehors de *​ l’ADCC l’expression membranaire d’un récepteur de
tout contact antigénique (antibody-dependent-cytotoxicity)= membrane à l’antigène, le TCR
- la seconde étape est une réponse anticorps dépendante. (pour « T-cell receptor »)
étape de maturation dans les Elle permet aux lymphocytes NK de lyser • Les lymphocytes T portent des Ag (CD)
organes lymphoïdes des cibles recouvertes d’anticorps. communs (CD3...) mais aussi des CD
périphériques et dépend de * Une cytotoxicité directe naturelle​ lui spécifiques :
l’activation par un antigène permettant de lyser sans immunisation * La molécule CD4 ​est exprimée sur les
reconnu préalable des cellules tumorales, des lymphocytes T dits helper
cellules infectées par des virus ou des * La molécule CD8​ sur les lymphocytes T
cellules allogéniques. cytotoxiques et suppresseurs

III - Circonstances de découverte de lymphocytose

• Plus souvent découverte fortuite:​ NFS systématique
• ​AEG, voire signes généraux​ (fièvre et/ou sueurs nocturnes)
• ​SD tumoral périphérique​ (ADP +++.....)
• Signes d’insuffisance médullaire:
– SD ​anémique
– SD ​hémorragique
– SD ​infectieux ​(associé à une neutropénie sévère )
IV – Diagnostic positif
Il est biologique (cytologie sanguine et immunophénotypage par cytométrie )
1 – Cytologie (NFS avec étude du frottis sanguin )
– Examen simple, peu coûteux
– Frottis correctement étalé et biologiste entrainé +++
– Caractère homogène ou hétérogène de la population lymphoïde
– Décrit l’aspect morphologique de la lymphocytose : . taille (petite ou grande)
. aspect du noyau (régulier, encoché, incisé, cérébriforme, en trèfle...., . chromatine (mottée, dense, fine )
. présence ou non d’un nucléole, . cytoplasme (abondant, basophilie, granuleux...)
– Permet l’orientation étiologique ++
Au terme de l’examen cytologique, il est généralement possible de s’orienter vers:
• Soit une lymphocytose « réactionnelle » à une pathologie infectieuse
• Soit une lymphocytose en rapport avec un syndrome lymphoprolifératif
Cependant, la cytologie seule peut se révéler insuffisante !!

2 – Immuno-phénotypage par cytométrie en flux : 3 – Autres examens: (rarement, sauf si orientation Dc) !
• Permet identification de la nature B ou T des lymphocytes: • Myélogramme ou biopsie ostéomédullaire +:
- marqueurs pan B: anticorps marqués anti CD19; CD20 • Biopsie ganglionnaire: parfois indiquée
- marqueurs pan T: CD2; CD3; CD4; CD8 • Étude moléculaire des cellules lymphoïdes: la preuve
• Précise le Caractère monoclonal (monotypique) par l’étude définitive du caractère monoclonale
des immunoglobulines de surface : une seule chaine légère - pour lymp B: faire réarrangement des gènes
kappa ou lambda pour les lymphocytes B (pour les d’immunoglobulines
lymphocytes T, un même TCR) - pour T: réarrangement des gènes du récepteur T (TCR
• Aide au Dc différentiel si doute du biologiste à la cytologie

V – Diagnostic différentiel d’une lymphocytose​ (au stade de cytologie) ​NSL

- la Leucémie Aigues Lymphoblastique +++ : Risque de confusion des lymphocytes avec les blastes si biologiste non
expérimenté
* le tableau clinique est bruyant (fièvre, hémorragies , anémie, AEG...)
* au frottis , le s cellules sont de petite ou moyenne taille avec noyau nucléolé et chromatine fine. Le cytoplasme est peu
abondant.
* MYELOGRAMME: indispensable car confirme l’envahissement de MO par > 20% de cellules jeunes (blastes)
* intérêt aussi de l’immunophénotypage (cytométrie en flux)

VI – Diagnostic étiologique
Il est basé sur:
• L’interrogatoire • L’examen clinique • L’analyse de la morphologie lymphocytaire
• L’immunophénotypage des cellules lymphoïdes circulantes • RAREMENT: Le myélogramme, voire la BOM
A- HYPERLYMPHOCYTOSE REACTIONNELLES
• Essentiellement d’origine virale (EBV, CMV...) • Très fréquentes chez l’enfant. • Rarement bactérienne (coqueluche)
1. SDs mononuléosiques 2 - Hyperlymphocytoses
• Définis par la présence, en proportion variable, de cellules mononucléées réactionnelles sans SD
hyper basophiles, de morphologie Caractéristique: mononucléosique
- grande taille (15-30μ), cytolasme est abondant, parfois • ​Coqueluche​: infection Bordetella
vacuolé, avec une pertussis
basophilie plus marquée en périphérie • ​Hyperlymphocytose infectieuse
- noyau est régulier, disposé en “drapeau” ou maladie de Carl Smith:
- la chromatine est assez dense - adénovirus ou coxachie
Les étiologies du Sd mononucléosique sont: - touche enfant et adulte
- Mononucléose infectieuse (MNI): +++ (sérologie EBV type - fièvre, pharyngite, diarrhée
IgM) - lymphocytose modérée
- Infection à cytomégalovirus (CMV): sujets ID - pas splénomégalie ni ADP
- Primo-infection VIH • ​Lymphocytose
- Toxoplasmose acquise post-splénectomie
- Autres infections rares : bactériennes (brucellose, syphilis),
- allergies médicamenteuses
B- Les SDs lymphoprolifératifs chroniques:
N’existent pas chez l’enfant -Lymphocytose persistante, > 2 mois - Intérêt de l’immunophénotypage lymphocytaire +++
- Néoplasies B matures:​ essentiellement la LLC et certains lymphomes B (folliculiare, manteau...)
- Néoplasies T matures ​(lymphomes T...)
- SDs lymphoprolifératifs des ID:
déficits immunitaires primitifs, lymphomes et VIH,
SD lymphoprolifératifs post-transplantation

C- CAS PARTICULIERS DE LYMPHOCYTOSE

• Lymphocytose post splénectomie
• Hyperlymphocytose B polyclonale de la femme
qui fume : lymphocytes binucléés. Intérêt de
l’immunophénotypage pour éliminer une LLC

VII - Conclusion

• La ​morphologie ​reste un élément ​d’orientation

et de Dc important devant une
hyperlymphocytose.

• ​L’immunophénotypage ​est devenu un outil

indispensable ​pour une meilleure caractérisation
des hémopathies lymphoïdes matures
 DC d’une gammapathie monoclonale ou Dysglobulinémie monoclonale
Objectifs
• Définir cette anomalie biologique
• Préciser les principales étiologies
• Décrire les signes de malignité d’une gammapathie monoclonale
• Préciser les critères diagnostiques d’une MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée)

I- Définition ++
• Présence dans le sang et/ou dans les urines d’une population homogène d’Ig:
- soit ​complète ​(même chaîne lourde et chaîne légère)
- soit ​incomplète ​(chaîne légère)
• En rapport avec prolifération clonale lymphocytaire B et/ou plasmocytaire: bénigne ou maligne.
• Anomalie caractérisée par un arc de précipitation IEP ou IF

II - Rappel Physiologique
• Ig = glycoprotéines faites de 4 chaînes identiques deux à deux:
- 2 chaînes lourdes H (heavy) et
- 2 chaînes légères L (light) reliées entre elles par ponts disulfures
• ​5 classes d’Ig ​(selon type de chaînes lourdes):
gamma (γ) →​ IgG​ , mu (μ), →​ IgM​, alpha (α) → ​IgA ​, delta (δ) → ​IgD​, epsilon (ε) → ​IgE
• 2 Chaînes légères Kappa et lambda (l’une des 2)
• Chaque type de chaîne légère peut se combiner avec toutes les classes de chaîne lourde
• Toutes les Ig fabriquées par un clone auront la même chaîne lourde et la
même chaîne légère
• Après stimulation antigénique, la réponse Ac physiologique se traduit par
expression régulée d’un clone lymphoïde B
Parfois, il y a échappement d’un clone de lympho-plasmocytes:
• → Soit Prolifération modérée:
- sécrétion Ig monoclonale bénigne, secondaire (infection....)
- « « Ig monoclonale idiopathique (mais bénigne ) du sujet âgé
• → Soit Prolifération massive, responsable importante de l’Ig = hémopathie maligne

III- Circonstance de découverte

1. Découverte fortuite à la suite d’anomalies 2. Parfois bilan 3. devant des signes cliniques évocateurs de la
biologiques: d’une maladie pathologie causale::
- ​VS élevée +++​ (chaque fois Vs accès sans connue : - AEG, anémie, infections répétées.
fièvre, penser à gammapathie monoclonale) hémopathie - plus rare mais évocateur : ​douleur osseuse,
- ​hyper protidémie​ mais aussi ​protéinurie lymphoïde, tuméfactions osseuses palpables, fractures
- ​hypogamma-globulinémie : ​rechercher pathologie spontanées, SD d’hyperviscosité, ADP, SMG.
myélome à chaînes légères dysimmunitaire... - Insuffisance rénale aigue +++
- ​hypercalcémie - très exceptionnellement:​ neuropathie périphérique

IV - Diagnostic positif
Il est biologique +++ ​ Il est suspecté devant 3 paramètres:
- ​Augmentation de la VS​, svt ​au-delà de 80 mm​ (sans inflammation !!)
- ​Hyperprotidémie > 80 g/l
- surtout l’existence d’un​ pic à base étroite à l’EPP​. (ce pic étroit migre en zone gamma ou en béta,
très rarement en alpha 2) (aspect en bicorne → malignité, il y a un clone qui fabrique cela)
Il est confirmé par :
- IEP et surtout l’immunofixation (IF)​ , plus rapide, plus sensible: affirme le caractère monoclonale
de l’Ig et permet de la typer (IgA, Ig G, IgM....) κ ou λ
Autres examens utiles :
- Dosage pondéral des Ig:​ permet d’apprécier le taux d’Ig anormale et l’importance de la chute des
autres Ig polyclonales
= évoque la malignité (qd elles sont diminuées)
- Dosage des chaînes légères libres dans le sang (Free Light Chain) +++
→ surtout en cas d’absence de pic monoclonal et présence au contraire d’une ​hypogammaglobulinémie
- Recherche de la protéinurie de Bence-Jones​, précipitant à 60° et qui se dissout à l’ébullition,
Si elle ​positive​, elle traduit le passage de chaînes légères libres monoclonales, κ ou λ dans les urines.
Si elle est ​> 300 mg/ 24h​, elle est très évocatrice d’un ​myélome ​ou d’une ​hémopathie lymphoïde​ (signe l’origine maligne de la
gammapathie monoclonale)

V – Dc étiologique : ​Il est basé sur les données cliniques et certains examens paracliniques.
1. Interrogatoire: 2. l’Examen clinique:
- âge, antécédents (infections, maladies - signes cutanéo-muqueux - points douloureux ou tuméfactions osseuses
auto-immunes, hémopathies...) - HMG, SMG, ADP
- l’existence de signes fonctionnels ou - signes de compression médullaire (par tassement ou fracture vertébrale)
généraux - Oedèmes Membres Inférieurs (OMI) : témoin d’une Insuf Rénale Aigues etc ..

3. les examens complémentaires: 2 objectifs

3. 1 - Caractériser l’anomalie biologique en 3. 2 - rechercher l’étiologie : 3 groupes
- quantifiant le pic monoclonal sur l’EPP et en caractérisant la protéine - les étiologies malignes (hantise du médecin !!)
monoclonale.
Si quantité ++ et type IgG ou IgA , il faut rechercher surtout un ​myélome - les étiologies bénignes (qu’il faudra confirmer
Si quantité ++ et type IgM → surtout​ maladie de waldenström ++++ car Dc d’élimination !!)
- recherchant la dépression des autres Ig normales polyclonales, témoin de la
malignité de la gammapathie - les autres .....??!!! pour cela, d’autres
- recherchant le retentissement biologique de cette gammapathie: NFS, bilan examens complémentaires à faire !
rénal, calcémie ...

LES ETIOLOGIES
1 - Gammapathie Monoclonale (GM) maligne: 2- Gammapathie monoclonale dite transitoire:
• ​Hémopathies avec GM de type IgG, IgA ou chaîne légère – ​Infection aiguë ou chronique:​ VIH, EBV, CMV,
(rarement IgD ou Ig E) :​ - myélome multiple ++ Hépatites virales chroniques, endocardite, ostéomyélite.
• ​Hémopathies avec GM de type IgM: – ​Maladies générales:​ Gougerot-Sjögren, LED, PR,
- maladie de Waldenström (MW) ++ amylose primitive ++ (TTT ≡ MM)
- LLC - LNH B – ​Néoplasies évolutives.

3- Gammapathie monoclonale dite de signification indeterminée (MGUS) bénignes mais à surveiller !!

(Monoclonal Gammapathy of Undetermined Signifiance)
Dc d’élimination ++++
Nécessite surveillance régulière, tous les 3 mois, puis
tous les 6 mois puis tous les ans à vie !!!
(M3, M6, M9, M12, A2, A3... ) car peut évoluer vers MM
(10% sur 10 ans de suivi..!!)
(hémogramme, protidémie, calcémie, créatinémie, EPP.)
CRITERES DIAGNOSTIQUES :
• ​Taux de Ig Monoclonale sérique < 30 g/l
•​ plasmocytose MO < 10%
(si IgM : lympho-plasmocytes <10%)
• ​Pas de pathologie lympho proliférative B évidente
(LLC, LNH, W...)
• ​Pas d’atteinte organique liée au Myélome:​ lésion
osseuse, anémie, hypercalcémie, Insuff Rénale..
•​ si IgM: Pas d’atteinte organique liée à MW / anémie,
SG, ADP ou HPSPM, signes hyperviscosité,....
+++++ QE (picture)

VI - Evolution
L’évolution et le pronostic d’une dysglobulinémie monoclonale sont fonction de l’affection causale mais aussi des complications
propres à la gammapathie (IR, hyperviscosité, amylose IIaire, ...)

VII - Conclusion
• Devant GM asymptomatiques de découverte fortuite, difficulté d’identifier les hémopathies débutantes.
• surveillance doit être armée car continuum pathologique.
 La leucémie lymphoïde chronique LLC
Objectifs
- Définir la maladie - Décrire les critères du diagnostic
- Établir la classification pronostique (Binet/RAI) - Préciser ses complications - Définir ses grands axes thérapeutiques

I- Définition:
Hémopathie lymphoïde chronique​, caractérisée par l’​accumulation de petits lymphocytes B​, ​monoclonaux ​et ​matures ​dans
le sang périphérique ​( taux > 5000/mm3)​ mais aussi dans Moelle osseuse et Organes lymphoïdes ( → Sd tumoral).
DONC : Lymphocytose > 5 giga / L
Monoclonale ​(= monotypique ): une seule chaîne légère k ou l à la surface lymphocytaire (cytométrie en flux)
Phénotype lymphocytaire spécifique : ​faible expression de Ig de surface (Ig) et marqueur aberrant CD5 + (score de Matutes ≥ 4)

II- Épidémiologie:
8% des hémopathies lymphoïdes - Incidence: 5/100.000 après 50 ans - 30/100.000 après 80 ans +++ - 72 ans = médiane d’âge
♂ = 65%; ♀ = 35%

III- Physiopathologie:
- Prolifération d’un clone de lymphocytes B​, naïf ou déjà muté au niveau du centre germinatif
- Défaut d’apoptose +++
- Maladie cumulative plus que proliférative
- Activité auto réactive des lymphocytes monoclonaux
→ production d’Ig monoclonale ++++
→ auto Ac responsable de cytopénies
++++

IV- Diagnostic positif: +++

A- Circonstances de découverte :
- NFS systématique car Souvent asymptomatique
- Parfois, syndrome tumoral (ganglionnaire ++)
- Symptômes non spécifiques: AEG, sueurs ...
- Plus rarement: complications

B- Examen clinique​: recherchera*

- le SD tumoral (inconstant !!)
- SD d’insuffisance médullaire (+/-complet)
- les Complications éventuelles
B.1- Le SD tumoral: B.2- SD d’insuffisance médullaire +/- complet: B.3-
- SD anémique +/- sévère Complications:
- ​ADP ​(70% des cas) : petites tailles, symétriques, - SD infectieux (viral (voir plus loin)
indolores et non compressives essentiellement ...)
- ​SMG ​(20% des cas): svt de taille - SD hémorragique (rare !)
modérée
- ​HMG ​(5 – 10%)
- ​Autres​ = lésions cutanées,
hypertrophie amygdales, TD,
plèvres...
C- Examens complémentaires:
C.1-Hémogramme:+++ C.2- Immunophénotypage par cytométrie: +++
→ hyperleucocytose avec Lymphocytes> Indispensable au Dc !!!
5000/mm3) Technique:
a- Frottis sanguin (au microscope !) montre: L’immunophénotypage par cytométrie en flux (CMF):
* petits lymphocytes (aspect de L. normaux), Montre l’existence de lymphocytes B monoclonaux :
* aspect mature - marqueurs B​ (CD19+; CD20+ et CD79b)
* rapport N/C augmenté - monoclonaux​ = expresssion 1 seule chaîne légère à leur surface
* noyau et cytoplasme régulièrs - faible expression d’Ig surface​ (≠ LNH type B)
* chromatine: dense, mottée - expression CD5+ et CD23+
* nucléole : non visible - FMC7-
* ombre de Gümprecht+++ (noyaux nus car D’où le SCORE DE MATUTES qui doit être ≥4) ++++
cellules fragiles)
* parfois, présence de grandes cellules =
prolymphocytes !!
(taux < 10%)
b – parfois présence de prolymphocytes =
grosses
cellules lymphocytaires (voir aspect)
- < 10% = LLC Critères diagnostiques selon l’International Workshop on chronic
- 10 – 55% = LLC mixte Lymphocytic Leukaemia en 2007 (IWCLL)
- > 55% = leucémie prolymphocytaire ++++ QE
c – Autres lignées = 1- Une lymphocytose sanguine B​ > à 5 x 109/l,
- anémie = 8 – 10% ( d’origine centrale par 2- La persistance de la lymphocytose​ > de 3 mois;
infiltration médullaire 3- La présence de cellules lymphoïdes d’aspect mature​ de petite taille
ou périphérique par hémolyse auto-immune) avec une chromatine mottée à l’examen du frottis sanguin coloré au MGG.
- neutropénie 4- Immunophénotypage: ​IgMs faible, CD5+, CD19+, CD20 faible, CD23+
- thrombopénie = 10% (plusieurs mécanismes)

C.3-Examen de la moelle: pas intérêt diagnostic !!!

Myélogramme​:
- La moelle est riche: richesse ++++, Méga +++ - Infiltrée exclusivement / des lymphocytes - Autres lignées sont diminuées.
Biopsie médullaire :​ précise type d’infiltration: Nodulaire, Interstitielle ou diffuse (intérêt pronostique,)

V- Évolution:
- Dans 80% des cas, l’évolution est indolente et l’espérance de vie avoisine celle des sujets de même âge non atteints de LLC
- 27% patients non traités: décèdent de complications, svt infectieuses ++ (car dépression de l’immunité humorale et cellulaire)

VI- Complications: QE ++++

1- Infectieuses:​ 1ère cause de mortalité
2- Auto-immunes:​ AHAI (Anémie hémolytique Auto-Immune)+++, PTAI, érythroblastopénie
3- SD de Richter:​ 3 – 10% (transformation en LNH à grandes cellules B), grave!! (Richterisation)
4- Risque de cancer: ​augmentation incidence chez patients avec LLC (peau, sein, colon)
5- Leucémie aiguë: ​exceptionnelle !!

VII- Pronostic: ​Dépend des données cliniques et

biologiques
A- Facteurs pronostiques cliniques et
hématologiques :
Classifications cliniques et hématologiques : RAI et
Binet +++
Doublement du chiffre des lymphocytes sanguins en
mois d’un an ( = maladie évolutive !!)

Classif de Binet à apprendre par coeur

Les autres Facteurs pc NSL

VIII- Traitement:
A- But:
Contrôle de la prolifération tumorale afin de limiter les symptômes et éviter complications
Traitement des complications quand elles apparaissent (hématologiques, infectieuses ...)

B- Moyens:
1- Symptomatiques:
- ATB ​si infection, voire traitement antiviral (ZONA)
- Transfusion​, Erythropoéïtine si Anémie
- Corticothérapie ​si AHAI ou PTI
- Splénectomie ​si AHAI ou PTI réfractaire (rare)
- Ig IV​ si hypogammaglobulinémie profonde et complications infectieuses récidivantes
- Vaccinations par virus vivants atténués contre-indiquées

2- TRT de fond: NSL

1- Alkylants:
- Chlorambucil : Chloraminophène*
En continu : 0,1 mg/kg/j En cures discontinues : 0,3 à 0,4 mg/kg/j et 5 j/mois
Durée maximale du ttt : 2 ans Risque de LA secondaire !
- Cyclophosphamide : Endoxan* - Dans le cadre d’une polychimiothérapie - COP ou CVP (Cyclophosphamide, oncovin,prednisone)
miniCHOP (COP + Anthracycline : doxorubicine 25 mg/m2)
2- Corticothérapie : ​Prédnisone ou Prédnisolone - En association à la chimiothérapie - Complications immunologiques
3- Analogues des purines
- Fludarabine +++ 30 mg/m2 x 3J /mois x 4 à 6 cures, peut → Hémolyse iatrogène si utilisée seule !
Effet lymphopéniant prolongé +++ (immunodépression ++)
- Bendamustine: double action alkylant et analogue des purine
4- Anticorps monoclonaux
Anti CD20 : Rituximab ou Obinutuzumab - Association à la chimiothérapie : protocole RFC → Excellents résultats
6- Auto et allo-greffe de CSP
Parfois guérison mais mortalité élevée (40%) si allogreffe
7- TRTs modernes :​ très récents, efficacité +++ même en cas de 17p- ou mutation de P53 , coûts ++++
- Ibrutinib : inhibiteur de BCR (B cell Receptor)
- anti bcl 2 = venetoclax

C- Indications:​ check new diapos

 LA MALADIE DE WALDENSTRÖM
Objectifs Pédagogiques
• Définir la maladie et préciser ses limites nosologiques
• Etablir le diagnostic positif
• Différencier la maladie des autres gammapathies monoclonales
• Décrire les complications de la maladie
• Citer les principaux traitements

I- Définition QE
• ​SD lymphoprolifératif B chronique​, caractérisé par une infiltration médullaire par des cellules lympho-plasmocytaires
monotypiques, secrétant une Ig monoclonale de type IgM
• La MW fut décrite en 1944 par Jan Waldenström qui rapportait deux patients avec épistaxis, anémie, adénopathies et
hypergammaglobulinémie.

II- Généralités
• Pathologie rare: 2% des hémopathies malignes 6% des syndromes lymphoprolifératifs
• médiane d’âge: 63 ans • ♂>♀ (sex ratio = 2)
• Incidence : 3,4 par million d’habitants ♂ (1,7 par million d’habitants ♀) • Aucun facteur étiologique n’est reconnu
• Parfois prédisposition familiale: risque LLC X 3, xde MW ​ X 20,​NHL ​X3​, MGUS ​X3

III- Physiopathologie
• SD lymphoprolifératif à cinétique de prolifération lente où les lymphocytes B sont figés à un stade intermédiaire entre LLC et MM
• Les lymphocytes B synthétisent une Ig de membrane M mais seuls les lymphoplasmocytes ou les plasmocytes possèdant une
IgM intracytoplasmique sont capables de l’excréter
• Une activité Anticorp de l’IgM monoclonale peut être mise en évidence et expliquerait certains signes de la maladie

A- liées à l’infiltration tumorale: B- liées aux propriétés physico-chimiques C- liées à l’activité antigénique de l’IgM:
• ​Les cytopénie:​* le plus souvent de l’IgM: • 25% des patients développent une
anémie, parfois leuco neutropénie, • ​Signes d’hyperviscosité​(observés chez neuropathie périphérique mono ou
thrombopénie ou une pancytopénie 15% des patients): multinévrite
* dues à l’infiltration médullaire . - céphalées, épistaxis, hémorragie rétiniennes
•​un SD tumoral ​chez 1/3 des - Rare si IgM < 30 g/l • 2/3 ont une activité de l’IgM dirigée
patients (ADP, SMG) • Cryoglobulinémie type 1 contre la gaine myéline des nerfs :
• ​atteinte d’autres organes​(5% des Chez 25% des patients, L’IgM peut précipiter Acs anti-MAG
cas) : poumon, plèvre, amygdales,.... au froid = (MAG = myelin-associated glycoprotein).
* L’atteinte du SNC est → phénomène de Raynaud, ulcère cutané... → Responsable de neuropathie sensitive
exceptionnelle → 5% des patients sont symptomatiques ! → douleurs +
IV- DC Positif

A- Circonstances de découverte: B- Examen clinique:

• Souvent asymptomatique •​SD tumoral (ADP, SMG): ​1/3 des patients
• Découverte fortuite: ​VS accélérée, pic EPP plus rarement: atteinte extra-gg: amygdales, plèvre, poumon, digestive....
• Signes non spécifiques:​AEG, •​Signes d’hyperviscosité:​15% des patients
SD d’hyperviscosité, parfois SD tumoral (ADP, SMG) → céphalées, épistaxis, hémorragie rétiniennes, troubles conscience,
• rarement complications: ​infectieuses, coma
neurologiques... •​une neuropathie périphérique:​25% des patients
svt : polyneuropathie sensitivo motrice

C- Examens complémentaires
1- VS > 70 mm 1ère heure 3- Examens biochimiques:
-​Hyper protidémie
2- Hémogramme: -​EPP ​= pic étroit au niveau β ou γ
-​Anémie​: inconstante, fausse parfois (hémodilution !) -​immunofixation ​ = Ig M (chaîne légère k 75%)
régénérative (hémolyse) ou arégénérative (Infiltr Medullaire) -​Dosage pondéral​(Ig M > 5 g/l...)
hématies en rouleaux au frottis -​Analyse des urines:
-​Thrombopénie modérée ​(40%) centrale ou périphérique *faible protéinurie, rarement > 1g/24h parfois
-​hyperlymphocytose modérée ​(30%): lymphoplasmocytes *chaînes légères monotypiques en faible quantité

4- Myélogramme et BOM (si myélogramme normal): 5- Immunophénotypage:​(sur sang ou moelle)

- moelle riche -​population lymphoide B = CD19+, CD20+, CD22+
- infiltration lymphoplasmocytaire polymorphe: lymphocytes, - forte expression ​IgM​de membrane
Plasmocytes cellules intermédiaires, du même clone B - c’est le contraire de la LLC

6- Biopsie ganglionnaire:​rarement indiquée 7- Autres examens à faire au Dc (intérêt Pc et ttt): NSL

- β2 microglobuline​(masse tumorale)
- Envahissement diffus par des lymphocytes et des - Test coombs direct ​ (AHAI) et recherche agglutinines
lymphoplasmocytes froides
- Disparition de l’architecture normale - sérologie HVC
- OMS = lymphome à cellules B matures de type - Bilan d’hémostase
lymphoplasmocytaire - TDM TAP ​ à la recherche Sd tumoral si masse tumorale
périphérique

Les Critères Dc: QE ++++

1. IgM monoclonale sérique quelle que soit la concentration
2. Infiltration médullaire par des petits lymphocytes avec différenciation plasmocytaire
3. Infiltration à la biopsie médullaire le plus
souvent diffuse
4. Phénotype des cellules tumorales: IgM+;
CD19+; CD20+ (B); CD5-; CD23-; FMC7+ (# LLC)
CD10-, CD138 – (# LNH et MM)
(Le contraire de la LLC)

V- Dc différentiel
- Se pose avec les sd lymphoprolifératifs chroniques
qui sécrètent une IgM
• ​LLC B avec pic Ig M
• LNH B avec pic IgM
• Myélome à IgM ​(rare)
- Gammapathie monoclonale « bénigne » à IgM
(MGUS IgM, ....)
TABLEAU A APPRENDRE

VI- Evolution:
•​Évolution lente​(stable durant plusieurs années)
•​Poussées successives émaillées de complications
•​Médiane de survie sous traitement​: ​10 ans
• L’âge est le principal facteur pronostic
VII- Complications: QE
1- Anémie:​insuffisance médullaire (IM) ou AHAI
2- Hémorragie
- ​thrombopénie​: IM ou auto immunité
- ​thrombopathie ​induite par interaction IgM et membrane Pq
→↓ facteurs I, II, VII, X (formation complexe IgM + fact) →Inhibiteurs de la coagulation/activité Ac de l’IgM. ex: anti VIII
3. Infections: ​fréquente dans formes évoluées
4. SD d’hyperviscosité: si taux IgM > 30 g/l (c’est une urgence thérapeutique!!)
- asthénie, troubles visuels, auditifs, vertiges,, hypoTA orthostatique, torpeur, obnubilation, voire coma hyperglobulinémique
- paresthésies - Hémorragies muqueuses
- FO caractéristique: aspect de courant granuleux du flux sanguin, hémorragie rétinienne, œdème papillaire, exsudat, dilatation
veineuse
5. Complications de la cryoglobulinémie: ​rares
- déclenchés par le froid: SD de Raynaud, urticaire, arthralgie, purpura, nécrose cutanée, neuropathie périphérique
- atteinte rénale
-​Dc biologique :​présence de la cryoglobuline dans le sérum
6. Manifestations viscérales:
- neurologiques: / IgM anti MAG (myelin associated glycoprotein): mono névrites ou multinévrites, d’abord sensitive puis motrice,
asymétrique. EMG = caractère démyélinisant de la neuropathie
- digestive,
- pleuro pulmonaire (nodules...)
- Cutanée (nodules ou placards tumoraux)
- ostéo-articulaire (déminéralisation diffuse...)
7. Insuffisance rénale: ​ 10%, secondaire à une tubulopathie, infectieuse, cryoglobuline, SD néphrotique d’origine amyloïde
(glomérulaire)
8. Amylose AL: ​complications tardives
9. Transformation en LNH à grandes cellules B (agressif) = SD de Richter: très mauvais Pc

VIII- Pronostic
Facteurs pronostiques : 5 paramètres ​NSL
- Âge > 65 ans - HB < 11,5 g/dl - β2 > 3 mg/l En plus: - Composant monoclonal > 70 g/l - Thrombopénie < 100.000/mm3
Score pronostic (IPI)

IX- Traitement: ​- l’abstention thérapeutique est la règle si asymptomatique

- Les critères pour initier un traitement: QE
1​. ​La présence de signes généraux
2​. ​Une activité délétère de l’IgM​(hyperviscosité, cryoglobulinémie, neuropathie sévères)
3​.​Anémie < 10 g/l ​et/ou ​plaquettes < 100.000/mm3 (thrombopénie)
4​. ​Une masse tumorale importante​(gg ou SPM ou extra gg)

A- TRT symptomatique: B- TRT de fond: NSL C- Stratégies thérapeutiques:

• ​Plasmaphérèse QE​: SD d’hyperviscosité • Alkylants: Chlorambucil ou
ONLY ++++ Cyclophosphamide(6 mois à 1 an) • 1ère ligne :​alkylants, analogues
• ​Corticothérapie ​: cytopénies • Analogues des purines: Fludarabine des purines et Rituximab
auto-immunes (38 à 80% de réponse),
• ​Radiothérapie ​: lésion tumorale localisée • Anticorps monoclonaux: Rituximab (anti • Autogreffe est indiquée :​sujet
• ​Transfusion ou EPO:​anémie CD20) seul (40% réponse) jeune, en rechute ou réfractaire
• ​Antibiothérapie adaptée:​infection ou associé à la Fludarabine (80% réponse)
• Autogreffe, allogreffe
 Le Lymphome de Hodgkin
Objectifs
Définir la maladie et préciser son cadre nosologique
Décrire l’aspect clinique de la maladie
Etablir la classification d'Ann Arbor
Définir les facteurs pronostiques
Définir les grands axes thérapeutiques
Etablir la place du médecin généraliste dans le diagnostic et la surveillance de la maladie

I- Introduction:
- Lymphome Hodgkinien = hémopathie maligne lymphoïde, clonale, caractérisée par la
présence de cellules malignes caractéristiques = cellules de Reed-Sternberg (CRS)
- Plusieurs progrès: clinique, biologique, histopathologique, immuno-histochimique et thérapeutiques
- Hémopathie maligne curable +++

II- Épidémiologie:
USA: - 0,5 à 1% tumeurs malignes - Incidence: 20 à 30 nouveaux cas/an/million habitants
France: 2500 nouveaux cas par an
- Distribution bimodale: 2 pics (3ème et 5ème décennies) 30- 50 ans
Sex ratio:​ 1,5 ​ Mortalité:​ 0,7/100000/an

III- Mode d’extension: ++++

Lymphatique ​(voir figure): - début gg, unifocal, - extension ​de proche en proche
Hématogène​: dissémination générale
- 2ème mode extension - atteinte : rate, foie, moelle, poumon

IV- Diagnostic positif:

A- CDD:
1. Plus souvent (4cas/5): +++ ​ADP périphérique isolée, cervicale 2. 10% cas ADP médiastinales:​ Rx thorax systématique
ou sus claviculaire, indolore, non compressive, mobile, non ou signes de compression médiastinale (toux, dyspnée,
inflammatoire, ferme. douleurs, circulation veineuse collatérale

3. signes généraux: 10 – 20% des cas +++ 4. Exceptionnellement: atteinte viscérale primitive
fièvre inexpliquée, amaigrissement (pleurésie...)

B- Examen clinique:
1. Interrogatoire: 2. Examen physique:
- ​âge, origine, terrain​ (VIH), - ​siège ​ADP
- ​date d’apparition des ADP​, leur - ​caractères:​ indolore, mobile, ferme, rarement compressive, sans tendance à la
évolution ​dans le temps fistulisation, ni à la nécrose
- ​l’existence de SG: ​fièvre, - ​palper:​ rate et foie
amaigrissement, sueurs nocturnes - résultats consignés sur un schéma daté
- examen complet→ atteinte viscérale

C- Examens complémentaires:
1- Cytoponction gg: ​geste simple, examen cytologique, évocateur si CRS (à oublier, ne se fait plus)

2- Biopsie gg + étude histologique et phénotypique: +++

-​ ADP superficielle ou profonde​ (éviter ADP inguinale) Cellules en oeil de Hibou
- ​PRL bonne qualité​ (ne pas écraser !!!)
- ​étude histologique montre l’association:​ (voir figure) :
a- désorganisation architecture gg b- présence CRS c- infiltrat inflammatoire (éosinophiles, plasmocytes...)
- étude immuno-histochimique (IHC): obligatoire !! CD30+, CD15+ (only +++)
( Récepteurs des TNF...), CD25+, EMA - (≠ tumeurs solides)

3- Classifications histologiques: OMS (2008)

L Hodgkin classique: 4 types histologiques NSL
- F ​scléro-nodulaire (70%) ​ - F ​à cellularité mixte​ (20-25%)
- F ​riches en lymphocytes​ (5%) - F ​à déplétion lymphocytaire​ (<5%)
V- Dc Différentiel
A- Devant une ADP (avant la biopsie): B- Après biopsie gg:
1- paragranulome de Poppema et Lennert:
Discuter les autres causes ADP superficielles: - rare (5%), LNH B indolent
- cellules en « pop-corn », architecture nodulaire sans fibrose +++
- lymphomes, métastases gg d’un cancer - IHC = CD20+; CD79a+; CD15-

- infections bactériennes : BK +++ 2- LNH à grandes cellules T anaplasiques:+++

- marqueurs de lymphome T: +/-
- maladies systémiques : sarcoïdose ... - IHC = CD15- ; CD30+; ALK+, CD45+; EMA-

VI- Formes cliniques

A- F. symptomatiques: B- F. selon terrain:
1. Fébrile pure: ​LH fait partie Dg de la fièvre au long cours 1. Jeune enfant:​ Problème de la radiothérapie et croissance?
2. Osseuse:​ rachis, côte, crâne 2. Femme enceinte:​ Problème radiothérapie + chimiothérapie?
3. Médullaire pure: ​→ pancytopénie, intérêt IHC sur BOM 3. Sujet âgé:​ localisations sous diaphragmatiques fréquentes
4. SDs paranéoplasiques:​ Sd néphrotique, ichtyose, 4. Associée au VIH: ​f à cellularité mixte, stades disséminés
atrophie cérébelleuse

VII- Bilan d’extension, signes d’évolutivité, classifications → donne le stade de la maladie

à faire systématiquement avant le traitement !!!
1- Clinique: territoires gg atteints, foie, rate, ORL

2- Radiologique: 4- autres examens optionnels:

a- Rx thorax: ​indispensable pour évaluation (en fonction de l’atteinte)
masse gg médiastinale - IRM,​ localisations osseuse,
- calcul rapport M/T (voir figure) épidurales, musculaires
- PBH, biopsie osseuse...
b- TDM TAP(thoraco-abdomino-pelvienne): A l’issus de ce bilan d’extension →
→ ​ADP profondes, atteintes viscérales Classification topographique d’Ann
Arbor
c- Echographie abdominale: ​déceler nodules
foie et rate 3- BOM:​ systématique si SG,
d- tomographie par émission de positons stades disséminés ou déficit
au 18 FDG (Fluorodésoxyglucose)= TEP-FDG immunitaire inutile si sujet jeune,
- permet re stadification plus précise +++ sans SG et stade localisé (stade
- permet l’évaluation précoce de la réponse au traitement (élément Pc) IA, IIA)

B- Signes d’évolutivité +++ QE

Traduisent l’activité de la maladie et son caractère inflammatoire (= mauvais Pc)
1- Cliniques: 2- Biologiques:
-​ Fièvre > 38​°, le soir, plus 10 jours, sans cause infectieuse - VS > 40 mm 1ère heure
- ​sueurs​: profuses, nocturnes - Augmentation du fibrinogène
- ​Amaigrissement ​> 10% poids corps en moins de 6 mois - hyperférritinémie
- NFS: Hyperleucocytose à PNN, lymphopénie, Anémie
(le prurit et la douleur ganglionnaire à l’ingestion alcool, parfois inflammatoire, thrombocytose
décrits, ne sont pas retenus comme critères d’évolutivité) - EPP: Hypoalbuninémie, Hyperα2, Hyperγglobulinemie
- LDH augmentées
On désigne par: On désigne par:
A :​ absence de signes d’évolutivité clinique a :​ absence de signes d’évolutivité biologique
B :​ présence d’au moins un signe d’évolutivité clinique b : ​présence d’au moins deux signes d’évolutivité biol

Classification topographique d’Ann Arbor (1971, Cotswolds 1989) A APPRENDRE

Stade I :​ atteinte d’un seul groupe ganglionnaire (gg)
Stade II : ​2 ou plusieurs groupes gg d’un seul côté du diaphragme
Stade III : ​atteinte gg des 2 côtés du diaphragme
Stade IV : ​atteinte d’un ou plusieurs viscères
A: absence de signes généraux
B: présence de fièvre, sueurs, AMG
VIII- Évolution, pronostic
A- Evolution sous traitement: B- Pronostic: ++++++
Les Facteurs de mauvais pronostique sont :
1- Forme localisée: ​Stades I ou II 1- Sexe masculin
- Rémission complète après traitement : 95% 2- Age > 40 ans
- Guérison dans 85% des cas (à 10 ans de suivi) 3 – Stade de la maladie : III et IV vs II et I
4 - Présence d’un IMT > 0,35 ou d’une masse gg > 10 cm de diamètre
2- Forme intermédiaires 5 - Présence de signes d’évolutivité clinique (B)
6 Présence de signes d’évolutivité biologique (Anémie...)
3- Forme avancée:​ Stades III ou IV 7- Lymphopénie – VIH associé
- Rémission après traitement : 70% 8- Hypoalbuminémie
- Guérison dans 50 à 60% des cas (à 10 ans de suivi) 9- Une mauvaise réponse au traitement de 1ère ligne

IX- Bilan pré-thérapeutique: obligatoire !!

- Bilan hépatique, bilan rénal, bilan thyroïdien, sérologies HVB, HVC et HIV
- Évaluation Fct cardiaque : FEVG/ écho cœur ou mesure isotopique
- Cryoconservation sperme (♂), transposition ovarienne(♀) si RTH sous diaphragmatique ??
- Si ATCD broncho-pulmonaire: étude DLCO (Bléomycine)
X- Traitement
A- Buts:
Obtenir Rémission Complète prolongée et guérison (long terme)
Compromis entre efficacité thérapeutique et moindre toxicité possible
Règle :​ ​- Stades localisés:​ guérir à moindre frais ​- Stades disséminés:​ guérir à tout prix

B- Moyens:
1- PolyChimiothérapie: 2- Radiothérapie:
- ​ABVD ​: Gold Standard - Rayonnements utilisés: photons X (accélérateurs linéaires)
- ​BEACOPP​: stades disséminés - Volumes irradiés = territoire initialement atteints « Involved-Field » (IF)
- Intensification avec autogreffe de cellules souches - doses: - si Rémission Complète (RC) = faire 20 – 36 Gy
périphériques (si rechute ou réfractaire) - si Rémission Partielle (RP) = faire 36– 40 Gy

C- Indications:
1- stades localisés sus diaphragmatiques I et II A:
→ 3 à 4 cures ABVD + 30 Gy si RC (36 Gy si RP) ​(CHIMIO + RADIO)
2- stades disséminés III et IV:​ ​(CHIMIO ONLY)
- la référence = 8 cures ABVD
- si très mauvais Pc et sujet jeune: 6 BEACOPP mais au pris de bps de
complications

(Petscan à 2 cures est prédictif de la réponse et de la survie du malade) ​<-->

D- Surveillance:
De la maladie : Du malade :​ risque de complications liées au traitement
risque de rechute durant les 5 * complications précoces:​- Toxicité hématologique et infections ( chimio)
1ères années - Toxicité neurologique (chimio)
→ faire ​NFS​, ​VS​, ​Rx pul, - autres: alopécie, toxicité veineuse (mettre chambre implantable avant chimio)
TDM systématiques * complications tardives non malignes:​ liées au traitement
- cardio-vasculaires:​ risque IDM x 10 si Rxth sur médiastin
Rythme recommandé: - pulmonaires: ​fibrose (svt asymptomatique), Rxth (20%), Bléomycine +++
- tous les 3 mois pendant 2 ans - Dysfonctionnement thyroïdien: ​incidence cumulée 50% après 20 ans
- tous les 4 mois 3ème année - fertilité:​ risque de stérilité après alkylants
- tous les 6 mois jusqu’à 5 ans
- puis 1 fois par an * complications tardives malignes :
- risque second de cancer: à prendre en charge dans la stratégie thérapeutique
- Surveillance régulière > 10ans - Causes de décès LH: 10%
a- leucémie aiguë et MDS:​ Incidence à 15 ans = 1,4–4,1%
b- LNH: ​incidence à 15 ans= 1,2 – 2,1%
c- Tumeurs solides: ​Menace plus grave
- Incidence à 15 ans (7,5-13%); 20 ans (8-13%); 30 ans (27%)
- Localisations plus fréquentes: poumon, sein, estomac, thyroïde, os, colon, mélanome
 Les Anémies

Orientations Diagnostiques devant une anémie

Définition
→ ​Anémie ​= définition biologique ➔ baisse du taux de l’hémoglobine (Hb)
→ Les valeurs limites inférieures de l’Hb sont :
• NNé : 140 g/l • Homme adulte : 130 g/l • Femme adulte : 120 g/l
• Femme enceinte (à partir du second trimestre de grossesse) : 105 g/l
→ On peut avoir des erreurs en cas de modifications du volume plasmatique :
• Anémie masquée par hémoconcentration • Fausse anémie par hémodilution : grossesse, splénomégalie, dysglobulinémies.

Physiopathologie
→ A l’état normal :
• Durée de vie des GR : 90-120 jours • 1% des GR circulant sont détruits et remplacés chaque jour
• L’hémolyse physiologique est compensée par l’érythropoïèse
• Une moelle osseuse normale, chez un individu sans carences en fer ou acide folique peut produire
(stimulation par l’érythropoïétine) jusqu’à 5x plus de réticulocytes.
→ L’anémie apparaît lorsque l’équilibre entre production et destruction d’érythrocytes est altéré :
• Pertes exagérées : a​némies de causes •​ Défauts de production médullaire :​ anémies centrales
périphériques − Insuffisance quantitative : envahissement ou destruction médullaire
− Hémorragies − Insuffisance qualitative de l’érythropoïèse
− Hyper-hémolyse
→ Baisse de l’Hb ➔ baisse du transport O2 ➔ hypoxie tissulaire
→ Adaptation : 4 types de réaction :
Vasoconstrictio Augmentation du débit Diminution de l’affinité Stimulation de la synthèse de
n cardiaque : ​immédiate par d’hémoglobine pour l’érythropoïétine​ (par l’hypoxie rénale), se
l'augmentation de la fréquence l’oxygène (délai de 12-24h) / manifeste quelques jours plus tard. (Si la
cardiaque / majoré à l’effort par un déplacement de la fonction rénale est normale et si la moelle
P50 de l’O2. osseuse est capable d’y répondre).

Sémiologie clinique
→ L’intensité des signes cliniques → L’anémie sera d’autant moins bien
dépend de tolérée que :
• La rapidité d’installation d’anémie, • Son apparition sera rapide,
• De son intensité • Qu’elle est importante
• Du terrain du patient (âge + état • Qu’il existe des tares associées
cardiovasculaire)

Les signes peuvent être regroupés en deux catégories :

→ Signes exprimant la diminution de l'hémoglobine ; signes cliniques
communs des anémies, se majorent avec l’effort : SD anémique :
• ​Pâleur ​(vasoconstriction) ➔ zones où la pigmentation naturelle varie peu : pulpe
des doigts, voile du palais.
• ​Décoloration des conjonctives :​ bon indice chez l'adulte.
• ​Dysfonctionnement des organes sensoriels :​ phosphènes, acouphènes, sensations vertigineuses, céphalées.
• ​Augmentation du débit cardiaque (surtout à l’effort) : ​dyspnée - tachycardie - souffle systolique fonctionnel
•​ Dans le cas où l'anémie est très sévère, et surtout en cas de cardiopathie sous-jacente :
− Ischémie myocardique (angor voir IDM) − Insuffisance cardiaque à débit élevé
→ Signes en rapport avec le mécanisme ou la cause de l'anémie :
• Anémie aiguë hémorragique • Anémie hémolytique • Anémies d’origine centrale
(= perte sanguine > 20 %) − Conséquence d'une destruction − +/- SD hémorragique ➔
− Hypovolémie au premier plan ++ prématurée des hématies liée : thrombopénie
▪ Hypotension voire choc hémorragique. − La symptomatologie est fonction − +/- SD infectieux ➔
▪ Soif intense, du mode de destruction des leuco-neutropénie
▪ Oligurie voire insuffisance rénale, hématies, on distingue : − +/- SD tumoral ➔ ADP, SMG,
− En 12 à 48 heures, compensation volémique ▪ L’hémolyse intravasculaire − Autres : ​SD neurologique
➔ signes de l'anémie ▪ L’hémolyse extravasculaire ou (déficit en vitamine B12) ;
L'hémorragie peut être facile à identifier si elle est tissulaire douleurs osseuses ;
extériorisée (hématémèse...), mais ce n'est pas toujours − SD hémolytique : ​pâleur ; ictère signes cutanées / dysmorphie ...
le cas (hémorragie interne). ou sub-ictère ; SMG

Démarche Dc générale devant une anémie

Interrogatoire ​: Il fait préciser L'examen clinique
→ Les circonstances de découverte, Il recherche en plus du SD anémique des
→ L’existence et l'ancienneté de signes (aigu ou progressifs), symptômes orientant vers le mécanisme ou
→ Les traitements en cours (anticoagulants, anti-inflammatoires, ...) l’étiologie de l’anémie
→ D’éventuels antécédents médicaux / chirurgicaux , → Un SD hémorragique
→ La profession, → Un SD hémolytique,
→ Un saignement digestif ou gynécologique (règles abondantes ++) → Un SD tumoral,
→ Une alimentation équilibrée ou non → Un SD d’insuffisance médullaire,
→ Des troubles digestifs (constipation récente, diarrhée)
→ La connaissance d’éventuel cas d’anémie dans la famille

Caractéristiques de l’anémie : constantes érythrocytaires

→ L'hémogramme : Hb basse ➔ rechercher les caractéristiques de l’anémie :
• VGM : 85-95 μ3 (fl) • Réticulocytes : 25-80 x 109 /l
− Bas = microcytose ; < 80 m3 − Ce sont des « GR » nouvellement nés de la moelle
− Normal = normocytose ; 80-100 m3 − Leur taux est un indice de la production médullaire
− Elevée = macrocytose ; > 100 m3 − Leur détermination est indispensable avant tout traitement +++
• CCMH : 31-35 % − ​Normalement ​: 25-80 x 109/l
− Basse = hypochrome − Normal = normochrome − ​Bas ​: anémie de cause centrale ➔ arégénérative
• TCMH : 28-32 pg − ​Augmentés ​: anémie de cause périphérique ➔ régénérative (> 150
000/mm3)
−​ L’absence d'augmentation franche​ des réticulocytes a la même
valeur sémiologique que​ leur abaissement.
− La taille du réticulocyte (8) est un peu plus grande que la taille
du GR (5-7):
réticulocytose importante ➔ augmentation du VGM

→ Anémies microcytaires → Anémies macrocytaires (normochrome)

(souvent hypochromes) : les plus NB :​ fausse macrocytose = hyper-réticulocytose en cas d’hyper-hémolyse ➔ macrocytose
fréquentes (taux de réticulocytes modérée (taille réticulocyte > taille GR). • Habituellement non régénérative.
peu contributif) • ​Bilan ​: − Vitamines B12 – acide folique
• La carence chronique en fer − TSH us, bilan hépatique (Intoxication éthylique/hypothyroïdie/insuffisance hépatique)
• Les réactions inflammatoires chr − +/- médullogramme
• Les SDs thalassémiques ▪ ​Signes de mégaloblastose ​➔ carence vitaminique,
• Plus rarement : anémie ▪ ​Signes de dysmyélopoïèse​ ➔ myélodysplasie,
sidéroblastique ▪ ​Autres : envahissement médullaire / aplasie

→ Anémies normocytaires ➔ Taux de réticulocytes

Anémie Régénérative : Anémie ARégénérative :
− Hémolyse aiguë ou chronique, − Isolée ​▪ Insuffisance rénale : dosage de la créatinine ▪ Érythroblastopénie
− Hémorragies aiguë ou subaiguë ▪ Maladies inflammatoires chroniques : normo puis microcytaire
− Régénération médullaire après ▪ Maladies chroniques du foie : normocytaire ou macrocytaire
traitement efficace (vitamine B12 − Bi ou pancytopénie ; Insuffisance médullaire globale ➔ le myélogramme
en cas de carence, facteurs de s'impose, +/- biopsie médullaire : ​▪ Aplasie, dysplasie, fibrose
croissance post-chimio...) ▪ Hémopathies, métastases ...
 DC et TRT d’une Anémie par Carence en Fer
Introduction
→ Carence martiale : Le désordre nutritionnel le plus commun dans le monde ; l’anémie résulte d'un déséquilibre
prolongé entre des pertes en fer et des apports insuffisants,
→ C’est la cause la plus fréquente des anémies,
• Dans les populations à faible niveau de revenus, une enquête de l'OMS montre que 80 % des habitants de milieux
ruraux ont une anémie par carence martiale,
• Dans les pays à haut niveau socio-économique, 17 % des femmes en Suède, et jusqu'à 20 % aux Etats-Unis ont
des réserves nulles en fer

Physiopathologie
→ Métabolisme du fer : un circuit fermé
- Organisme adulte contient : 3 à 5g de fer ➔70% l’hémoglobine et 5 % dans la myoglobine.
- Besoins quotidiens : 20 mg/j dont la majorité (90 à 95 %) ➔ recyclage des hématies sénescentes
- Environ 1 à 2 mg de fer sont absorbés par le duodénum proximal et viennent compenser les pertes par saignement,
desquamations cellulaires et pertes insensibles par la sueur ou les urines
- Il n’existe ​pas de système actif d’excrétion du fer
- Le contenu en fer de l’organisme n’est contrôlé que par son absorption intestinale
- Le métabolisme du fer est ​facilement perturbé : ​les entrées compensent juste les sorties
- Le seul mécanisme de régulation, en cas de déficit, est l'absorption digestive.
- Lorsque les apports ne sont pas suffisants pour couvrir les besoins, le fer est libéré des réserves vers le compartiment circulant.

→ Stock / besoin de fer

- Les besoins sont très variables selon les circonstances physiologiques (croissance, grossesse) et l’âge.
- Le fer des réserves ➔ ferritine (hépatocytes, érythroblastes et macrophages).
- Diminution des réserves ➔ baisse de ferritine : premier stade de la carence en fer.

→ La régulation de l’absorption du fer

• ​Fer héminique : ​apporté par viande rouge .... (15-20% absorbés)
• ​Fer non héminique (Fe3+ ➔ Fe2+) : ​autres aliments (végétaux, ...)(2-5% absorbés)
• ​L’homéostasie martiale​ est assurée par une hormone peptidique produite par le foie, l’hepcidine.
− Cette hormone bloque l’absorption intestinale du fer et inhibe son relargage depuis les stocks.
− L’hepcidine exerce ces actions biologiques en se liant à la ferroportine et en assurant sa dégradation
• ​La ferroportine​ constitue la seule voie de sortie du fer de l’entérocyte
− Le fer ferreux (Fe3+) quitte l’entérocyte via la ferroportine
− Lié à la transferrine (Fe2+) qui est la protéine de transport dans les fluides biologiques
• ​La transferrine (synthétisée par le foie)​ maintient le fer ferrique (Fe3+) sous forme soluble et inerte (prévient le
risque de générer des radicaux libres tout en assurant une distribution du fer)
− Les cellules possèdent des récepteurs à la transferrine dans la plupart des tissus (TfR1).
− Complexe transferrine/récepteur est internalisé dans la cellule pour délivrer son contenu en fer dans les lysosomes.
− Le stock martial intracellulaire va réguler l’expression de TfR1 ;
→ Ainsi en physiologie, l’hepcidine ​verra son expression augmentée en cas de stock martial élevé, ​d’infection ​ou
d’inflammation​, tandis que son expression sera réprimée en cas de carence martiale ou d’hypoxie Tissulaire
→ En situation
pathologique ​une expression
de l’hepcidine anormalement
basse conduisant à une
augmentation de l’absorption
du fer sera présente au cours
de l’hémochromatose, tandis
que beaucoup plus rarement
une surexpression de
l’hepcidine entraînera une
anémie réfractaire à la
supplémentation martiale par
voie orale, l’IRIDA
(Iron-Refractory
Iron-Deficiency Anemia)
DC POSITIF
Signes Cliniques Signes biologiques
→ SD anémique d’intensité croissante. → ferritinémie < 30 mg/l
→ Manifestations témoignent de la profondeur et de → coefficient de saturation de la transferrine (CST) <
l’ancienneté de la carence : 16%
• ​Troubles de croissance des ongles​ dont la courbure → microcytose (VGM < 80fl)
s’inverse (koïlonychie), → Hb < 12 g/dl​ chez la femme et ​à 13 g/dl​ chez l’homme
• ​Cheveux secs et cassants, → fer sérique < 12 mmol/l (??) ➔ non informatif !!!
• ​Fissures des commissures labiales ou perlèches, → augmentation modérée des plaquettes
• ​Exceptionnellement ​: (500-600 x 103/mm3)
− stomatite, glossite avec atrophie des papilles linguales, - Ratio ​: TFR-F = sTfR/log(ferritine) indicateur précis de
− dysphagie par rétraction de la muqueuse œsophagienne carence martiale en cas d’inflammation
(SD de Plummer-Vinson) - Seuil de TFR-F > 2 ​➔ augmentation le taux diagnostique
• ​Chez le nourrisson et l’enfant ​➔ difficultés de développement de carence martiale
cognitif et psychomoteur, baisse des performances intellectuelles sTfR ​: Récepteur soluble de la transferrine
DC étiologique : carence martiale chez l’adulte
HEMORRAGIES CHRONIQUES

→ Elles représentent 80 % des anémies ferriprives. Il s'agit d'hémorragies le plus souvent occultes, minimes et répétées digestive
ou gynécologique
→ Saignements gynécologiques → Autres pertes de fer non hémorragiques
• La cause d’anémie ferriprive la plus fréquente chez la • L’hémosidérose pulmonaire idiopathique ➔ hémorragies
femme en période d'activité génitale. intra-alvéolaires.
• Il faut interroger de manière précise +++ • Les dons de sangs trop fréquents et non compensés
• Un examen gynécologique + échographie pelvienne. • Les saignements provoqués : pathomimie décrite surtout chez
• Les ménorragies ou métrorragies peuvent être dues à : des femmes exerçant une profession de santé sous le nom de
− une insuffisance lutéale, − à un dispositif intra-utérin, SD de Lasthénie de Ferjol (soustractions dissimulées de sang).
− à un fibrome, − à un polype ou à un cancer de l’utérus.

→ Pertes digestives
• Les​ causes les plus fréquentes chez l'homme et chez la femme en dehors de la période d'activité génitale.
• Elles peuvent être évidentes si elles sont extériorisées (méléna, rectorragies) ou lorsqu'il existe une pathologie connue /
clinique évocatrice.
• Les​ examens endoscopiques sont systématiques ​(fibroscopie OGD + coloscopie)
➔ preuve du saignement dans 80% des cas.
• ​Les causes malignes représentent près de 50 %​ des étiologies surtout chez l’adulte de plus de 50 ans.
• Il ne faut pas s’arrêter trop vite devant un Dc facile de lésions banales comme hernie hiatale ou hémorroïdes.
• ​les localisations OGD sont les plus fréquentes : ​hernie hiatale, ulcère, varices œsophagiennes, cancer ou tumeur bénigne ;
gastrite médicamenteuse, / angio-dysplasies (maladie de Rendu-Osler)
•​ les localisations recto-coliques​ viennent ensuite : cancer, polype, diverticulose colique, RCH, angio-dysplasies, hémorroïdes
• ​les localisations du grêle sont les plus rares

MALABSORPTION DU FER IRIDA

→ Lieu d’absorption fer = grêle proximal → IRIDA: Iron-Refractory Iron-Deficiency Anemia (2007)
→ La maladie cœliaque +++. • Carence en fer résistant à l’administration de fer oral
• correction incomplète ou trop lente de l'anémie (malgré • Mutation du gène TMPRSS6, codant pour une sérine protéase
un traitement bien conduit). impliquée dans la régulation de l’hepcidine ➔ hepcidine est
• ​Ac anti-gliadine et anti-endomysium sur-exprimée ➔ abolition de l’absorption digestive du fer
• Ac anti-transglutaminase (IgA – IgG) → Transmission autosomique récessive (consanguinité ++)
• Biopsie duodénojéjunale +++ ➔ atrophie → Hétérozygotes habituellement asymptomatiques (phénotype peu
villositaire/infiltrat lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) grave)
> 15% → En pratique clinique, Dc d’IRIDA
→ Certaines parasitoses digestives •​ carence en fer ne répondant pas, ou peu, à un traitement
→ Maladies inflammatoires du tube digestif (MICI) martial oral bien conduit (dose, durée, compliance)
→ Gastrectomies​, du fait de l'absence de sécrétion acide • élimination des autres causes, notamment hémorragique
→ Traitements au long cours par les antisécrétoires • ​Biologie ​:
→ Pancréatites chroniques. − forte microcytose (VGM = 50-60 fl)
→ Certaines habitudes alimentaires peuvent diminuer − baisse importante CST (3-4 %)
l'absorption ​➔ grandes quantités de thé ou géophagie. − recherche de mutations sur le gène TMPRSS6

Défauts d'apports→ A évoquer en derniers ​• régimes, • précarité, • TCA : anorexie mentale / trichophagie
Traitement de la carence martiale
Traitement curatif :​ Ils visent à restaurer le stock de fer normal et à corriger la cause du déficit.
→ Traitement curatif oral → Traitement curatif injectable
• Le sel de fer de référence per os est le sulfate de fer :
− ​Fumafer° ​1 cp/j − ​Fera-Grad° ​500 1 cp/j • Indications du fer injectable en cas de:
− ​Tardyferon° ​80 2 cp/j − ​Folifer ​° 1-2cp/j
• Indiqué en cas de carence martiale absolue − Inefficacité ou intolérance aux sels de fer
administrés per os
• La posologie TRT oral : est de 2 à 3 mg /kg de fer « métal » par jour. − MICI pouvant être aggravées par le
− Le fer est ​mieux absorbé à distance des repas​ (coefficient d'absorption de traitement oral à base de fer
l'ordre de 10 %), ​associé à la vitamine C (+/-). − Maladie inflammatoire chronique
− Sa consommation à jeun peut entraîner des troubles digestifs : sensations de − Carence martiale réfractaire au traitement
plénitude ou de pesanteur gastrique, constipation. oral avec suspicion de mauvaise compliance
• Dans tous les cas, les sels de fer provoquent une coloration noire des selles − Insuffisance rénale chronique et/ou
(signe indirect de compliance). utilisation d’EPO
• Ex : ferograd-vit = 105 mg x 2 cp = 210 mg/j ingérés ... dont 40 mg/j absorbés − Insuffisance cardiaque chronique, avec ou
sans anémie
• Evolution sous traitement − Pertes digestives ou gynécologiques
− Augmentation des réticulocytes vers le 7ème jour, supérieures à la capacité d’absorption du fer
− Montée de l'Hb à partir du 10ème jour. par le tube digestif
− La correction de l'anémie nécessite 3-4 mois. − Anémie ferriprive au cours de la grossesse
− La cause du déficit soit parallèlement traitée. et post-partum en cas d’Hb <10 g/dl
− La persistance de la microcytose malgré le traitement :
▪ défaut de compliance (traitement non pris ou arrêté), → Les transfusions sont exceptionnelles
▪ thalassémie éventuellement associée, (sujets âgés à haut risque CV)
▪ saignement spontané non décelé (ou provoqué),
▪ malabsorption (maladie cœliaque principalement).

Traitement préventif
→ Alimentation riche en protéines animales et surtout en viandes
→ Adjonction systématique de fer dans les pilules contraceptive améliore la carence martiale chez la femme,
→ Supplémenter (systématique) à partir du 4ème mois de grossesse et après chaque don de sang.
 DC et TRT d'une Anémie Macrocytaire
OBJECTIFS
→ Retracer l'arbre décisionnel d'une macrocytose
→ Énoncer les causes des anémies macrocytaires
carentielles.
→ Énumérez les arguments cliniques et
para-cliniques du diagnostic de la maladie de
Biermer.
→ Citer les principes du traitement de l'anémie de
Biermer et des carences en folates.

Macrocytose
→ ​Macrocytose = 0.7 à 3.6% des NFS ​des sujets
hospitalisés la moitié seulement ont une
anémie associée
→ ​Définition ​:
Une macrocytose est définie par un volume
globulaire moyen (VGM) supérieur à 95-100 m3
→ Elles sont soit
• ​Carentielles ​: carence vitamine B12 ou B9
•​ Non carentielles :​ SDs myélodysplasiques
→ La découverte d'une macrocytose isolée sans
diminution du taux d‘Hb impose la même démarche
diagnostique.
Anémies macrocytaires carentielles : vitamine B12 / acide folique
Physiopathologie
→ Apports et absorption de vitamine B12 → Apports et absorption
• Les besoins quotidiens : acide folique ou vitamine B9
− 0.5 pg/j pour les nourrissons ➔ 5 pg/j pour les femmes enceintes et allaitantes. (Latin folium : feuille)
− Les réserves accumulées dans le foie sont de 1 - 5 g peuvent couvrir 4 ans de besoins • Les besoins quotidiens
− Les besoins quotidiens sont largement couverts par un apport modéré de protéines − 50 à 300 pg/j de la
animales naissance à la puberté ➔
• L'absorption 400-800mg/j chez la femme
− La cobalamine alimentaire​ (associée aux protéines) est libérée par l'action acide de enceinte.
l'estomac puis captée par : − Réserves faibles ➔ 4 mois
▪ Le facteur intrinsèque (FI) qui est sécrété à partir des cellules principales de la muqueuse − Ces besoins sont couverts
gastrique fundique. par une alimentation équilibrée
▪ Les protéines R ou haptocorines (sécrétions salivaires et biliaires) ont une très forte affinité pour en végétaux frais (fruits,
les cobalamines, supérieure à celle du FI en milieu acide. salades, légumes frais non
− Dans la lumière duodénale​, les complexes protéine R-vit B12 sont dissociés par cuits ➔ thermolabile).
l'action des protéases pancréatiques, et trouvent des conditions de Ph favorisant la liaison au FI. • L'absorption
− Les complexes vit B12-FI​ transitent avec le bol alimentaire jusqu'à la partie distale de − L'absorption intestinale est
l'iléon, où ils se fixent sur un récepteur spécifique. proximale au niveau du
La vitamine B12 est absorbée par un processus actif, jéjunum ​selon un mécanisme
− Une faible proportion de la vitB12 est absorbée passivement actif et passif.
• Transport plasmatique de la B12 :​ transcobalamines I, II (+) et III
→ Les fonctions métaboliques de Vit B12/B9
• Les dérivés de l'acide folique et la vitamine B12 sont 2
facteurs nécessaires à la Synthèse d'une base de l'ADN
• Le transport plasmatique des folates se fait sous la forme de
Méthyl-tétrahydrofolates (THF) qui rentre dans la transformation
de l'acide uridilique en acide thymidilique,
entrant dans la composition de l'ADN.
• Le déficit en vitamine B12 reproduit les conditions d'une
carence en THF libre ➔ Déficit de synthèse d'ADN ➔ rythme
mitotique ralenti ➔ non synthèse des tissus à renouvellement
rapide : tissu hématopoïétique, épithélium digestif
Conséquences hématologiques des carences • Conséquences neurologiques des carences
− Modification de la cinétique de l'érythropoïèse​, − Déficit relatif en méthionine qui serait à l'origine des complications
désignée par le terme d'asynchronisme de maturation neurologiques de la carence
nucléo-cytoplasmique: les mitoses des érythroblastes ➔ défaut de méthylation des gaines
sont ralenties tandis que la maturation du cytoplasme se de myéline.
déroule − Excès de production + accumulation
normalement. d'acide méthyl-malonique
➔ à l'origine de complications
− Erythropoïèse inefficace ​➔ hémolyse intra-médullaire neurologiques par toxicité sur les
(Avortement intramédullaire) gaines de myélines.

→ Méthodes d'exploration
• Dosages sanguins : ​avant tout traitement/transfusion
− Dosage VitB12 taux entre 160 et 700 pg/ml. Très peu de faux positifs, ou faux négatifs
− Le dosage des folates repose sur la détermination de leur taux sérique (5-15 ng/ml) et intra-érythrocytaire ++
− Dosage d'acide méthyl-malonique et d'homocystéine plasmatique : peuvent déceler des carences plus précocement
• Les tests d'absorption : non utilisés en pratique
− Le test de Schilling
▪ ​Chez le sujet normal,​ la B12* se fixe au FI, arrive à l’iléon, traverse la muqueuse et se retrouve dans le plasma.
Comme les transporteurs sont saturés, la B12* réellement absorbée est éliminée dans les urines des 24 heures où une
radioactivité supérieure à 10% de la radioactivité ingérée doit donc être normalement retrouvée.
▪ ​Chez le sujet carencé par déficit en FI ​(gastrectomie - maladie de Biermer) ou par déficit intestinal (résection - tumeur) la
vitamine B12 n'arrive pas au plasma et la radioactivité des urines de 24 heures reste inférieure à 3% de la radioactivité ingérée.
▪ Pour faire la différence entre malabsorption secondaire à un défaut de facteur intrinsèque et malabsorption d'origine intestinale
(résection de l'iléon par exemple), on recommence le test en donnant simultanément à ingérer 1 mcurie de vitamine B12 (marquée
au cobalt 57) et 1 mcurie de vitamine B12 (marquée au cobalt 58) déjà couplée à du facteur intrinsèque.
▪ ​Si le déficit est secondaire à un problème gastrique​, une radioactivité 58 supérieure à 10% est seule observée dans les
urines de 24 heures, la radioactivité 57 restant inférieure à 5%. Si le déficit est secondaire à un problème intestinal, les
radioactivités urinaires 57 et 58 restent inférieures à 5%.
▪ Dans ce cas, on étudie dans les mêmes conditions l'absorption en y ajoutant une dose per os de facteur intrinsèque : selon que
la prise simultanée de facteur intrinsèque corrige ou non la malabsorption on peut conclure à l'existence d'un défaut de facteur
intrinsèque ou à une malabsorption dépendant d'une anomalie iléale.
Cependant une pullulation microbienne intestinale peut aussi entraver l'absorption et une malabsorption persistante devra être
contrôlée après décontamination intestinale.
▪ Ce test comprend des causes d’erreur : recueil incomplet d’urine, résidu post-mictionnel, insuffisance rénale chronique
− L'hyperfolatémie provoquée
− Test de suppression par la désoxyuridine (d'U suppression)

DC +
MANIFESTATIONS HEMATOLOGIQUES
→ Les symptômes sont ceux d'une anémie chronique, souvent bien tolérés anémie pernicieuse
• Grande pâleur +/- sub-ictère ➔ coloration jaune paille des téguments
→ Hémogramme
• L'anémie est habituellement profonde, macrocytaire, le VGM dépassant 110 à 120 , et arégénérative.
• Frottis montre les hématies de grande taille (macro-ovalocytes), une anisocytose
• Les lignées neutrophiles et plaquettaires peuvent être abaissées,
• Les neutrophiles sont hyper-segmentés (enrubannés, 6-10 lobes)
→ Anomalies biochimiques
• Avortement intra-médullaire ➔ signes d'hémolyse (souvent discret mais cts)
− Augmentation modérée de la bilirubine libre − Haptoglobine effondrée − Elévation des LDH
• Formes hématologiques rares
− Pancytopénies profondes
− Rares tableaux de pseudo-microangiopathie thrombotique : Pancytopénie macrocytaire arégénérative, schizocytose, LDH très
augmentées
− Anémie hémolytique auto-immune associée (Coombs +) → Le myélogramme ➔ moelle riche :
• Présence d'érythroblastes de grande taille (mégaloblastes), avec cytoplasme basophile et chromatine d'aspect perlé très
caractéristique.
• Gigantisme et modifications de la chromatine présents sur les cellules de toutes les lignées.
• Aspect de moelle « bleue »
NB : Le myélogramme n'est pas indispensable au Dc des anémies macrocytaires carentielles
MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES → SD NEURO-ANEMIQUE
→ Elles ne sont observées qu'en cas de carence en vitamine B12
→ Présentes dans 10-30% des cas
→ Troubles très variés, souvent latents, parfois décompensés par la prescription intempestive d'acide folique.
→ Peuvent être au premier plan, voire évoluer sans aucun signe hématologique.
→ Histologie ​➔ démyélinisation : non régressive lorsqu'elles sont sévères et anciennes.
→ Atteinte médullaire : Sclérose combinée de la moelle épinière ; c'est la manifestation « spécifique » la plus classique : atteinte
du faisceau pyramidal + voies de sensibilité proprioceptive
• SD cordonal postérieur :
− Troubles de la sensibilité de position des membres (sensibilité arthro-kinétique),
− Troubles de l'équilibre (signe de Romberg) et de la marche (ataxie)
− Abolition de la sensibilité au diapason
• Le SD pyramidal​ est souvent discret au début réduit à un signe de Babinski pouvant aller jusqu'à la paraparésie
• Aspect IRM cervical spécifique et évocateur : hypersignal cordonal postérieur en T2
→ L'atteinte cérébrale : plus rare
• Atteinte des nerfs crâniens, • Irritabilité • Troubles mnésiques, • Troubles du comportement (surtout patients âgés).

AUTRES MANIF EXTRA-HEMATO DOSAGES BIOLOGIQUES

(tissus à renouvellement rapide) → Hb < 12 g/dl ​chez la femme et à​ 13 g/dl​ chez
→ Les troubles des muqueuses digestives : l'homme
• atrophie des papilles linguales ou glossite de Hunter,
− aspect lisse, vernissé, rouge de l’épithélium buccal → Macrocytose (VGM > 95 fl)
− parfois stomatite ulcéreuse (aphtes).
• Le contact des aliments, surtout épicés, est douloureux → Réticulocytose < 80.000/mm3
• Tendance à l’atrophie des villosités intestinales
➔quelques signes de malabsorption (latents). → Critères Dcs carence vitamine B12 :
→ Muqueuse vaginale ➔ sécheresse locale. • Vitamine B12 sérique < 200 pg/ml à 2 reprises ou
→ Sécheresse cutanée + signes neurologiques ou hématologiques
→ Azoospermie • Vitamine B12 sérique < 150 pg/ml (une fois)
→ L’hyperhomocystéinémie ➔ ​possible complications
thromboemboliques veineuses ou d’accidents ischémiques artériels → Dosage folates :​ taux sérique (5-15 ng/mL)

DC étiologique des anémies macrocytaires carentielles

Anémie de Biermer
→ C’est une​ gastrite atrophique auto-immune ​caractérisée par :
• ​Ac anti-cellules pariétales gastriques (fundiques) ​➔ achlorhydrie ➔ défaut de sécrétion du FI
• ​Ac anti-FI neutralisation du FI
→ ​Achlorhydrie ​➔ hyperplasie des cellules endocrines de la muqueuse antrale ➔ hyper-gastrinémie
→ Terrain : personnes entre 50-60 ans, prédominance féminine, sujets européens, yeux bleus, groupe A (pays scandinaves),
HLA B8
→ Particularités cliniques
• SD anémique d'installation très progressive, insidieuse • Glossite, troubles dyspeptiques, anorexie (viandes et graisses),
• Symptomatologie neurologique (paresthésies des MI, troubles de la sensibilité profonde) parfois au premier plan
• Les formes décapitées fréquentes (traitement vitaminique à l'aveugle)
→ Autres manifestations cliniques d'auto-immunité :​ vitiligo, thyroïdite d'Hashimoto ...
→ Biochimie
• ​Dosage de la vitamine B12 plasmatique​: abaissée • ​Dosage des folates​ en parallèle
• ​Le test de Schilling (n'est plus réalisé en pratique) : ​radioactivité urinaire quasi-absente’
→ Autres explorations : permettent le DC +++
• ​Tubage gastrique :​ achlorhydrie avec pH élevé (5-7 vs normal 1-2). Cette achlorhydrie est « histamino-résistante », (non
stimulable par la pentagastrine). Le dosage du FI y est absent.
• ​Recherche d'Ac sériques anti-FI : ​+ 90% des cas (spécifiques)
• ​Ac anti-cellules pariétales gastriques​, peu spécifiques (80% des cas),
• ​Fibroscopie gastrique +++ montre une gastrite atrophique fundique
• Histologie gastrique +++
− Infiltrat lymphocytaire polymorphe
− Hyperplasie réactionnelle des cellules entéro-chromaffines-like (hyper-gastrinémie réactionnelle) ➔ risque de métaplasie
intestinale et dysplasie qui expose au risque d'adénocarcinome (x 15)
 SD de non dissociation de la vit B12 Autres causes de carence en Causes de carence en folates
des protéines vit B12 → Insuffisances nutritionnelles ​=
→ Décrit initialement dans les années 1990, → Absence congénitale de FI Insuffisance alimentaire ou déséquilibres
→ Principale étiologie (60-70%) des sans gastrite nutritionnels : précarité
carences en B12 chez l'adulte → Gastrectomies​ (totales ou alimentaire/alcoolisme
→ Caractérisé par une​ incapacité à libérer partielles) → Malabsorptions (grêle proximal)
la vitB12 des protéines alimentaires et/ou → Insuffisances pancréatiques • Résections grêliques
des protéines intestinales de transport, → Infections intestinales • Maladie cœliaque
→ L'absorption de la B12 « non liée » est • Pullulation microbienne intestinale • Parasitoses (sprue tropicale)
normale • Infection par le bothriocéphale → Accroissement des besoins
→ Confirmation Dc pas facile : test de (helminthiase transmise par un • Grossesse, principalement lors des 2 et
Schilling «modifié »​ (utilisant de la B12 mollusque des eaux froides des lacs 3ème trimestres
radioactive liée à des protéines). finlandais) • Régénérations médullaires liées aux SDs
Diagnostic avant tout d'exclusion. • Maladies iléales sur les 80 d'hémolyse, surtout chroniques,
→ La principale cause de ce SD est derniers cm du grêle : maladie de • Réanimation lourde ou prolongée /
l’hypochlorhydrie Crohn, tuberculose, sclérodermie, nutrition parentérale
• L’atrophie gastrique maladie de Whipple, → Médicaments antifoliques
− Age +++ • Résection de la portion distale du • Méthotrexate.
− En rapport ou non avec une infection à H. grêle • Autres chimiothérapies :
pylori • Maladie cyclophosphamide, hydroxy-urée, ...
• Autres facteurs prédisposant d'Immerslund-Najman-Grasbeck : • Sulfamides (cotrimoxazole, malocide, ...)
réversibles sont rapportés : absence de récepteurs de la • Colchicine, néomycine, antiacides (effets
− ​Pullulation microbienne intestinale vit B12 sur la bordure en brosse des anti FI) ...;
(réversible sous ATB) ; entérocytes de la portion distale du → Médicaments inhibiteurs de la
− ​Prise au long cours d’antiacides grêle. synthèse nucléique
(anti-H2 ou IPP) → Troubles du transport : ​déficit • Traitement du SIDA : AZT (zidovudine), ...
− ​Médicaments ​: metformine / colchicine ; en transcobalamine II • Le protoxyde d'azote
−​ SD de Zollinger-Ellison​ (protéines R), → Carence d'apport : → Troubles d'utilisation de l'acide
− ​Intoxication alcoolique chronique exceptionnelle / régime végétalien folique
(vegan)

TRAITEMENT
Carence en Vit B12 Carence en Folates

→ Injectables : cyano ​ou​ hydroxo-cobalamine,​ (​IM/SC/IV​) → L'acide folique et l'acide folinique ​sont différents par
• ​Indications ​: maladie de Biermer; gastrectomies, résections leurs indications thérapeutiques,
iléales, → Toute prescription de folates peut, en cas de
• 1000 à 5000 pg/j, pendant 15-20 jours; (hydroxo 5000*) puis une carence latente en vitamine B12, précipiter
injection mensuelle de 1000 à 5000 pg pendant 3 mois, puis une l'apparition de complications neurologiques ➔ pas de
injection tous les 3-4 mois traitement avant élimination d'une carence en Vit B12
•​ Formes neurologiques sévères : ​1000 à 5000 pg/j pendant 3 en cas de macrocytose
mois → L'acide folique :
• ​Le TRT doit être poursuivi à vie. • ​Comprimés dosés à 0.5 et 5 mg pour la voie orale
• ​Le patient doit être informé des risques d'interruption •​ 1 cp/j de 0.5 mg, ou 1cp/semaine de 5mg : ​grossesse,
thérapeutique prolongée ➔ rechute​ (délai 2-4 ans) anémie hémolytique chronique ou aiguë, traitements
→ Formes orales de dosages différents (100-250 mg/j) prolongés par antiépileptiques, ou par méthotrexate
• ​Indications ​: Non dissociation de la vitamine B12 aux protéines → L'acide folinique (leucovorine),
alimentaires, Régime végétalien strict • Solutions injectable en ampoules de dosages variables
→ Evolution sous traitement de​ 2,5 à 350 mg ​:
• Crise réticulocytaire au 8ème jour de traitement, et une Réanimations lourdes ou de nutritions parentérales,
normalisation de l'hémoglobine plus tardivement (6 à 10 semaines) Traitements par le fluoro-5- uracile à fortes doses
avec normalisation du VGM • ​Formes orales ​➔ prévention des effets anti-foliques de
• Rythme de récupération ralenti en cas de carence martiale la pyriméthamine.
associée (à rechercher et à traiter) • ​L'acide folinique n'a, en dehors de ces cas, aucune
• L'effet du traitement est d'autant plus spectaculaire que la carence indication légitime.
est profonde et prononcée
 Anémies macrocytaires non carentielles : SDs myélodysplasiques
Introduction
→ Les myélodysplasies ou syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe hétérogène d'hémopathies acquises résultant
de l'atteinte clonale de la cellule souche myéloïde.
→ Elles sont caractérisées par des degrés variables d'hématopoïèse inefficace et par une probabilité marquée de transformation
leucémique.
→ L'incidence des SMD est de l'ordre de 5 pour 100000 / an. → La médiane d'âge au diagnostic est aux environs de 70 ans.
→ La fréquence de la survenue augmente avec l'âge 35/100 000 /an (+ 80 ans)
→ Ces myélodysplasies, sont le plus souvent primitives, et sont parfois secondaires à une exposition toxique
(dérivés du benzène, alkylants, radiations ionisantes)

DC
→ L'anémie ​est au premier plan dans 90 % des cas, macrocytaire ou normocytaire, normochrome, arégénérative,
→ ​Autre cytopénie ​associée dans 30% des cas :
• ​Neutropénie modérée​ (0.7 à 1.0 109/l, parfois plus sévère) et/ou • ​Thrombopénie​ également modérée (souvent > à 50.000/mm3).
→ Maladie auto-immune associée : 10%
• Polyarthrite séronégative : 1-2.5% • Vascularite cutanée ou systémique 2-4%

→ L'étude du frottis sanguin → Le myélogramme est la clé du Dc :

- anomalies morphologiques des trois • La moelle est en règle de cellularité normale ou augmentée, rarement
lignées (dysérythropoïèse, hypoplasique
dysgranulopoïèse, dysmégacaryopoïèse) • Les anomalies morphologiques de dysmyélopoïèse d'une ou plusieurs lignées,
• Le pourcentage de blastes est variable, toujours inférieur à 20 % (seuil Dc de
leucémie aiguë),
• La coloration de Perls sidéroblastes en couronne

→ A ce stade​ le bilan biologique​ doit → Le caryotype médullaire ++ influence la thérapeutique

comporter systématiquement : • Doit être systématique (sauf chez le sujet très âgé s'il n'influe pas sur la prise en
• ​Dosages de vit B12 et acide folique charge thérapeutique)
éliminer une carence • Peut conforter le diagnostic dans les cas de diagnostic difficile si une anomalie
• ​Ferritinémie cytogénétique évocatrice est retrouvée : 5q-, 20q-, monosomie 7, délétion
• ​Bilan inflammatoire, TSH et la créatinine partielle du 17, trisomie 8.
• ​bilan d'hémolyse :​ hémolyse infraclinique • Indispensable à l'établissement du pronostic
 Anémies Hémolytiques: Conduite Dc et principales Étiologies
Rappel physiologique sur l'hémolyse
→ L'hémolyse est un phénomène physiologique irréversible conduisant à la destruction des GR vieillis (120 j),
→ Stock enzymatique non renouvelable
→ La libération de leur contenu :
• En intratissulaire ​90 % : macrophages (rate +++, MO, foie)
− ​Hème ​➔ proto-porphyrine ➔ bilirubine conjuguée ➔ bile ➔ selles et urines − ​Globine ​➔ réutilisée
• ​En intravasculaire​ 10% : Libération Hb ➔ hémoglobinémie et hémoglobinurie
 Les Hémoglobinopathies
Introduction
→ Hémoglobine normale
• ​Hème​: − noyau tétra-pyrrolique − atome de fer
• ​4 chaînes de globine:​ −​ 2 chaînes α​ (chromosome 16)
− ​2 chaîne β, γ, δ ​(chromosome 11)
→ Les hémoglobinopathies
• Grande majorité des ​anémies hémolytiques corpusculaires.
• Dues à une ​anomalie constitutionnelle de l'Hb,
• 2 groupes hémoglobinopathies à individualiser :
− Les anomalies de structure de l'Hb (Hb anormales) : ​+ de 8 000 Hb anormales sont répertoriées (conséquences cliniques très
variables). Le chef de fille est la ​drépanocytose ​(hémoglobinose S).
− Les déficits de synthèse des chaînes de globine ➔ les ​thalassémies
 La Drépanocytose
Introduction
→ C'est​ la + fréquente et la plus grave ​des anémies hémolytiques par Hb anormale.
→ Distribution géographique
• Sujets de race noire ++++ :​ en Afrique, les zones de forte endémie drépanocytaire coïncident avec celles d'infestation par le
Plasmodium falciparum • Pourtour du bassin Méditerranéen et Moyen-Orient.

Physiopathologie
→ Mécanisme génétique
•​ Anomalie située sur le chromosome 11 du codage de la synthèse de la chaîne béta de la globine :​ le chr normal a un allèle
qui synthétise une ​Hb dite Hb A​, le chr drépanocytaire synthétise une​ Hb S​. Ces ​allèles sont codominants ​; cad que si on
possède l’allèle A sur un chr 11 et le S sur le second chr 11 il y aura ​synthèse et d’Hb A et d’Hb S.
• ​Mutation sur chaîne β de la globine ➔ remplacement d'acide glutamique par valine.
• ​Transmission ​sur le mode ​autosomique récessif.
• On peut donc présenter les 2 combinaisons chromosomiques suivantes :
− Hb S-Hb S :​ individu malade ​homozygote ​: l’hémoglobinose S ➔ Homozygotes S/S (Hb S) ➔ drépanocytose, (Hb A-Hb A :
individu normal)
− Hb A-Hb S :​ individu ​porteur ​du gène mais​ ne présentant pas ou peu de signes
• Autres syndromes drépanocytaires majeurs : Doubles hétérozygotes S/C et S/β thalassémie
→ Conséquences de l'HbS sur l'hématie :
• ​Agression ​(hypoxie, fièvre ...) ➔ polymérisation des molécules d'Hb S
responsable de déshydratation cellulaire
➔ déformations du GR qui prend un aspect en faucille
➔ falciformation irréversible (drépanocytes)
• La présence de drépanocytes
− ​Augmentation ​de la ​viscosité sanguine​, ​+
− ​Augmentation ​de​ l’adhérence des drépanocytes à l'endothélium vasculaire
➔ ​Complications vaso-occlusives​ (MO, poumon, rate, rein, rétine, muscles)

Dc des SDs drépanocytaires majeurs: ​Drépanocytose homozygote S/S et les doubles hétérozygotes (S/C, S/β thal).
Circonstances du Dc
→ Le Dc est habituellement fait vers l’âge de​ 6 mois à 1 an​,
→ ​SMG ​dès les 1ers mois puis disparaît vers 6 ans par auto-splénectomie
→ SD anémique chronique → Subictère conjonctival. → Complication aiguë de la maladie
→ Complications aigues +++ → Complications chroniques

• Les crises douloureuses ou crises vaso-occlusives​ ➔ accidents • ulcérations cutanées malléolaires,

ischémiques par accumulation d’hématies falciformes (ô capillaires) ostéonécroses​ (fémorales ou humérales),
− ​Spontanées ​ou ​déclenchées par​ un effort, un stress, un état fébrile, une rétinopathie ischémique proliférante​,
hypoxie, une déshydratation ou une acidose ... insuffisance respiratoire​ (conséquence de
− Fréquentes entre 5 et 20 ans/ s'accompagnent de fièvre et de signes généraux micro-infarctus et d'infections répétés);
/ récidivantes •​ insuffisance rénale​ par nécrose papillaire
− ​Crises douloureuses : ​membres, rachis, plus rarement abdomen ➔ infarctus • ​insuffisance cardiaque​ (anémie chronique,
spléniques, mésentériques, rénaux; osseux , priapisme, AVC (10%) infarctus pulmonaires et myocardiques)
− ​Le SD douloureux thoracique aigu ​survient chez 25 à 45% des patients et •​ lithiase biliaire
conduit au décès dans 20% des cas. Il est multifactoriel (infection, embolie • ​viroses post-transfusionnelles et
pulmonaire, œdème parenchymateux pulmonaire, infarctus costaux). hépatopathies secondaires
• Les infections (morbi-mortalité importante). • ​La grossesse entraîne une grande
− L'hyposplénie joue un rôle favorisant (infarctus spléniques répétés). incidence de complications : toxémie
− Les pneumopathies +++ / méningites et septicémies ➔ pneumocoque gravidique, prématurité, mort in utero.
− Les ostéites et ostéomyélites sont fréquentes, ➔dues à des salmonelles
− Infections virales : parvo virus B19 ++
 Histoire naturelle de la maladie
→ 0 à 2 mois : → 2 mois 1/2 à 5 ans : → 5 ans à 15 ans : → Age adulte :
asymptomatique complications potentiellement létales: • augmentation de • crises douloureuses moins fréquentes
, période mise à • séquestration splénique aiguë la fréquence des mais 1ère cause d’hospitalisation
profit pour • septicémie à pneumocoque crises • SD thoracique première cause de
organiser la prise • crise douloureuse = SD pied douloureuses mortalité
en charge crise douloureuse = SD pied-main (CVO) • diminution des risques infectieux
précoce. (dactylite) • SD thoracique • ​Complications chroniques
• Risque d’AVC à partir de 3 ans • diminution des dégénératives:​ mettant en jeu le pronostic
(concerne 10% des enfants) risques infectieux vital ou fonctionnel

Biologie
→ L'anémie est plus ou moins sévère (7 à 9 g/dl) normochrome, normocytaire,
→ Frottis : quelques drépanocytes spontanés (5-40%), corps de Jolly (hyposplénie)
→ Réticulocytes élevés + polynucléose fréquente.
→ La sidérémie est élevée (sauf en cas de carence martiale associée)
→ Diagnostic :
• ​Le test de falciformation (test d'Emmel)​ provoque la ​formation de drépanocytes.
− Son principe consiste à provoquer entre lame et lamelle de microscope la désoxygénation (réduction) totale de l’échantillon de
sang à examiner : l’hémoglobine S se polymérise alors sous forme de cristaux insolubles allongés qui déforment des hématies
(voir photo). Cette déformation est facilement observable au microscope, grossissement x 40.
• L'étude de l’électrophorèse de l'Hb (ou par chromatographie liquide haute performance (HPLC)

TRAITEMENT de la drépanocytose homozygote

→ Prévention des crises vaso-occlusives et des infections

• Éviction de l'hypoxie, fièvre, déshydratation ....
• ​Vaccinations anti pneumococcique, anti-méningococcique, anti-Haemophilus
• ​Pénicillinothérapie ​(péni-V) continue pendant les 5 premières années
• En cas d’intervention chirurgicale ➔ préparation anesthésique rigoureuse (transfusions, oxygénation, hydratation, réchauffement..)
• Surveillance de la grossesse +++

→ Traitement des crises douloureuses → Traitement transfusionnel :

• ​Antalgiques ​(➔ morphine) associés aux • Il est impératif d'utiliser des concentrés érythrocytaires déleucocytes
anti-inflammatoires phénotypés au moins dans les systèmes Rhésus et Kell.
• ​Hydratation ​abondante et prévention de l'acidose • Les programmes transfusionnels visent à réduire par dilution le taux d'Hb S
• ​Oxygénothérapie à moins de 30
• ​ATB ​en cas d’infection % ➔ Hb autour de 10 g/dl

→ Greffe de moelle allogénique → Hydroxyurée (Hydréa*)

• Permet actuellement une ​guérison.​ • Efficace pour ​augmenter le taux d'Hb F.
• Réservée aux​ enfants atteints d'une forme Elle diminuerait aussi l'adhésion des GR et des GB à l'endothélium
sévère​ et​ ayant un donneur apparenté HLA vasculaire.
identique • Ce traitement est indiqué​ en cas de crises douloureuses fréquentes et,
surtout, pour prévenir les récidives d'AVC.
 Les Thalassémies
Définition et Physiopathologie
→ Défaut de synthèse d'une des chaînes de globine
→ On distingue les : α thalassémies / β thalassémies
→ Transmises sur le mode autosomique récessif
→ Pourtour du bassin méditerranéen - Moyen-Orient, Sud-Est asiatique (Thaïlande) et plus rarement, en Afrique et aux Antilles.
→ Conséquences des anomalies des chaînes de globine
• α-thalassémie​ ➔ excès de chaînes non-α (β-γ) entraîne leur précipitation dans les GR circulants (hémoglobine H)
➔ 4 formes cliniques en fonction du nombre de gènes α délestés
− Mutation portant sur 4 gènes : anasarque fœtale
− Sur 3 gènes : l'hémoglobinose H = forme majeure − Sur 2 gènes / 1 gène : formes mineures / silencieuses
• β-thalassémie ​forme majeure : excès de chaines α ➔ ​maladie de Cooley
- Érythropoïèse inefficace et favorise l'apoptose des GR− D'hémolyse intra-médullaire − D'hémolyse prématurée des GR circulants

Formes majeures :​ L'hémoglobinose H et la Maladie de Cooley

Clinique Electrophorèse Hb = Dg
→ Anémie révélée ​dans les 1ers mois de la → ​DC : E
​ lectrophorèse Hb (chromatographie), effectuée avant toute transfusion
vie avec ​ictère ++++
→ déformations squelettiques,
→ HSMG
→ ​Hémogramme ​: anémie avec forte
microcytose et hypochromie
→ Elévations des réticulocytes
→ ​Frottis sanguins ++: ​leptocytes (GR
aplatis, de grande taille et très pâles), GR en
cibles (hyposplénie) + corps de Heinz
(précipitation de l'Hb anormale)
→ La bilirubine indirecte est légèrement
augmentée.

Évolution et pronostic TRAITEMENT

→ Pronostic sévère​ ➔ décès avant 10 ans. → Traitement transfusionnel ​➔ objectif = Hb> 10 g/dl
→ L'évolution est marquée par → Concentrés érythrocytaires de leucocytes phénotypés +++
• ​SMG ​➔ gêne abdominale + hypersplénisme → Traitement chélateur +++ : ​systématique pour prévenir la surcharge en fer
• ​Surcharge en fer (transfusions et hyper • desferrioxamine (Desferal*) / déferiprone (Ferriprox*) / deferasirox (Exjade*)
absorption) : Hémosidérose ​➔ → La splénectomie en cas de SMG​ (discutée)
hémochromatose secondaire → Vaccinations antipneumococcique, anti-méningococcique et
- Elévation ferritinémie ++++ anti-Haemophilus B, et suivie d'une penicillino-thérapie ​(5 ans ?)
- Surcharge hépatique / cardiaque → L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
• L'insuffisance cardiaque ​est liée à est le seul traitement curatif
l'anémie, aggravée par l'hémosidérose. → Prévention des thalassémies :
→ La lithiase biliaire pigmentaire Dépistage des porteurs hétérozygotes / Dc prénatal précoce.

Autres formes

→ Formes intermédiaires → Formes mineures → Formes

• ​Forme atténuée/ sévérité • Cliniquement asymptomatique silencieuses
moindre / croissance normale / • ​Biologie ​:
SMG / retard pubertaire − microcytose sans anémie +/- pseudo-polyglobulie microcytaire
• ​Anémie modérée​ (7-9.5 g/dl) / − augmentation possible ferritinémie
augmentation relative de l'Hb F. • ​Electrophorèse Hb :​ normale ou diminution de l'Hb A2 < 2,5 %.
 Les Anémies Hémolytiques Héréditaires par Anomalies de Membrane

Sphérocytose héréditaire ou maladie de Minkowski-Chauffard

→ La + fréquente des anémies hémolytiques par anomalie de la membrane.

→ Étiologie → Physiopathologie
•​ Altération d'une protéine membranaire : • La sévérité de l'affection est corrélée au déficit en spectrine.
spectrine et ankyrine. • L'anomalie primitive est le plus souvent une anomalie de l'ankyrine
• Prédominant dans la​ race caucasienne (60 %)
(Europe du Nord). • Il en résulte une transformation des discocytes en sphérocytes
• ​Transmission ​mode ​autosomique dominant indéformables, rigides et déshydratés ➔ séquestrés électivement par
(75 % des cas), récessif (25 %) les capillaires de la rate.

→ DC
• Circonstances de découverte • Tableau hématologique • Test Dc
− ​Hémolyse chronique et − ​Anémie normochrome et normocytaire​ / − ​Augmentation de la fragilité
extravasculaire parfois ​hyperchrome ​(TCMH > 41%) osmotique des GR aux solutions
➔ ​SMG ​+ ​anémie ​+ ictère − Les​ réticulocytes sont toujours élevés​. hypotoniques
− Découverte dans l’enfance (50%) − Les ​frottis sanguins mettent en évidence − ​Auto-hémolyse spontanée in vitro
➔ ​crise aigüe de déglobulisation​. des sphérocytes : ​GR de diamètre réduit et à 37°C ​➔ très augmentée et corrigée
− Formes modérées possibles / de coloration foncée, sans pâleur centrale (non par adjonction de glucose.
découverte fortuite pathognomoniques) Ce test est le plus spécifique.

→ Évolution - Complications → Traitement

• La SH est souvent bien tolérée • Le seul traitement de la SH est la
• Les crises de déglobulisation relèvent de 2 mécanismes différents. splénectomie dans la forme sévère
− Crise hémolytique standard • Indication discutable en cas de forme atténuée.
− Erythroblastopénie transitoire (syndrome d'Owren-Gasser). • ​Résultats ​: constants et remarquables ➔
▪ anémie profonde​ ➔ au-dessous de 5 g/dl d’Hb, avec des réticulocytes disparition des crises de déglobulisation, malgré
bas. persistance des sphérocytoses
▪ le myélogramme montre​ la disparition quasi complète des • La ​splénectomie ​est souvent combinée à une
érythroblastes cholécystectomie ​en cas de lithiase biliaire.
▪ ​se corrige en 10-15 jours​ (transfusions habituellement nécessaires). • L'usage des ​transfusions ​est réservé aux
▪ ​souvent liées à une infection virale par le parvovirus B19 crises de déglobulisation graves.
(effet cytotoxique direct sur les précurseurs érythroblastiques)
• ​La lithiase biliaire pigmentaire

Autres
→ Elliptocytose héréditaire
- Sa fréquence est identique à celle de la SH,
- Plus souvent rencontrée ​chez les sujets de race noire
- Très souvent latente.
- La maladie se transmet selon le mode​ autosomique
dominant.
- La splénectomie est le traitement des formes hémolytiques
→ Pyropoïkilocytose héréditaire
→ Stomatocytose héréditaire
 Les Anémies Hémolytiques Héréditaires par Déficits Enzymatiques

Déficit en glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD)

→ Étiologie → Physiopathologie
• ​Le gène de la G6PD est situé sur le chr X​ ➔ • Les ​GR déficients en G6PD​ sont incapables, en cas d'agression
transmission par la mère ​récessive liée au sexe oxydante, de fournir la quantité de NADPH nécessaire pour éliminer
• L'affection est observée​ essentiellement chez le le surplus de peroxydes ➔ ​dénaturation ​de protéines du stroma et
garçon de la globine, qui précipitent sous forme de corps de Heinz
• Quelques symptômes chez les ​femmes homozygotes ➔ ​hémolyse
• ​Ethnies particulièrement touchées : ​la race noire, les
populations du bassin méditerranéen, les juifs
sépharades (jusqu'à 50% des hommes dans certaines
populations juives du Moyen-Orient)

→ Manifestations cliniques → Dc biologique

• ​1 à 3 jours après une circonstance déclenchante • ​L'hémogramme ​: anémie profonde, normocytaire, normochrome,
(médicament, ingestion ou l'inhalation de fèves fortement régénérative (leucocytose avec myélémie discrète)
(pollen), infection / Sujet de sexe masculin, • ​Frottis ​: nombreux corps de Heinz
•​ Accidents hémolytiques aigus : ​tableau d’hémolyse • Bilirubine non conjuguée augmentée, haptoglobine effondrée,
intravasculaire ➔ tableau grave : hémoglobinémie et hémoglobinurie dans les cas sévères.
douleurs abdominales ou lombaires, malaise général, • ​Le dosage spectrophotométrique l'activité enzymatique​ est la
fièvre, émission d'urines foncées, parfois état de méthode diagnostique de certitude, à distance d'une transfusion et
choc et anurie d’une crise

→ Principales circonstances de déclenchement de crises d'hémolyse en cas de déficit en G6PD

• Les médicaments
− les antipaludéens de synthèse
− les sulfamides antibactériens
− les antalgiques (aspirine, paracétamol, ...),
− certains antibiotiques : chloramphénicol, quinolones, vancomycine, isoniazide, streptomycine, kétoconazole...
− divers : antihistaminiques, urate-oxydase, lévodopa, phénytoïne
− La sensibilité très variable d'un médicament à l'autre.
• Les aliments : les fèves +++, les pois, les haricots secs, artichaut, asperge
• Infections : bactérienne ou virale

→ Évolution et pronostic : ​général bon / sujets normaux → Traitement : Préventif +++ :​ éducation des sujets porteurs, à
entre les crises signaler avant tout acte médical ou chirurgical, liste de
médicaments en permanence portée

Déficit en pyruvate kinase

→ Les sujets atteints n'ont aucune particularité raciale.
→ Transmission autosomique récessif
→ Physiopathologie → Manifestations cliniques
• La PK est une des enzymes de la voie d'Embden • ​Anémie hémolytique chronique sans spécificité.
Meyer-hof (glycolyse anaérobie), qui • ​L’hémolyse est extrêmement variable : ​formes très graves
fournit le GR en énergie (ATP) débutant à la naissance ➔ formes latentes découvertes
seulement à l‘âge adulte.

→ Dc biologique → Traitement
• L’anémie est d'intensité variable normochrome, • Il est ​symptomatique ​+/- ​splénectomie ​(rarement)
normocytaire régénérative
• Dosage de l'activité enzymatique: elle est habituellement
< à 30%.
 Anémies Hémolytiques Immunologiques
Introduction
→ Selon la nature de l'antigène (Ag) et de l'anticorps (Ac), 3 aspects peuvent être distingués
→ ​l‘Ag est érythrocytaire et l‘Ac appartiennent au même individu ​➔ anémie hémolytique auto-immune +++;
→​ l‘Ag n'est pas de nature érythrocytaire.
Le complexe Ag-Ac présent dans le sang se dépose sur l'hématie et provoque une lésion de la membrane engendre l'hémolyse ;
l'hématie est dans ce cas de figure une « victime innocente » d'un conflit ➔​ hémolyse immuno-allergique
→ l‘Ag érythrocytaire et l‘Ac proviennent de deux individus différents, et entrent en conflit (transfusion) ou par transmission
transplacentaire de l‘Ac (incompatibilité fœto-maternelle) ➔ ​hémolyse iso-immune ou allo-immune

Les anémies hémolytiques auto-immunes

→ Les anémies hémolytiques auto-immunes (AHAl) sont liées à la présence dans le plasma et/ou sur les GR d'auto-Ac dirigés
contre ses propres Ag érythrocytaires.
→ Physiopathologie → Dc
• Les ​GR sont détruits​ à la suite de la fixation • ​Hémolyse chronique ou intravasculaire
sur leur membrane, d'auto-Ac dirigés contre • ​Anémie normocytaire normochrome fortement régénérative
des Ag normalement présents à leur surface • ​Test Coombs (+): ​la température optimale du test et la spécificité IgG et/ou
(substances de groupes sanguins, le plus complément de l'Ac sont à préciser par le biologiste
souvent des systèmes I/i, Rhésus et P). •​ Les auto-Ac ​sont dits ​chauds ou froids​ selon que leur température
• ​Evénement déclenchant possible optimale d'activité in vitro se situe à 37°C ou à 4 °C
(virose, médicament)

AHAI à Auto-Acs chauds → C'est la forme la + fréquente (80 % des cas).

→ Présentation clinique → Bilan biologique

• La symptomatologie peut être aigüe, (quelques heures) : hémolyse • Anémie normochrome, normocytaire, fortement
brutale intravasculaire : malaise, fièvre, frissons, douleurs abdominales, régénérative
lombalgies, ictère, état de choc, hémoglobinurie brutale (urines foncées • Leucocytose modérée, avec parfois myélémie.
rares). • Les tests de Coombs direct à 37° +++
• La symptomatologie peut être d'apparition progressive, bien tolérée, ➔ (IgG-complément (45 %) ou IgG (35%)
signes d’hémolyse extra vasculaire (anémie, sub-ictère et SMG) • Test de Coombs indirect : en cas de TCD négatif
• Tous les intermédiaires sont possibles. (détecter les auto-Ac non dépistés
• Formes asymptomatiques ➔ Coombs ++ lors de l'exploration d'une par le test de Coombs direct).
anémie.

→ Etiologies +++
• Hémopathies lymphoïdes :​ leucémie lymphoïde chronique, • Tumeurs : carcinome digestif​ (estomac, pancréas,
lymphomes, maladie de Waldenström côlon), un ​cancer du rein​, une​ tumeur de l'ovaire​ ...

• Maladies auto-immunes (dysimmunitaires) • Les médicaments

− Lupus érythémateux systémique +++, de la polyarthrite −​ L'α méthyl-dopa (Aldomet*) ++,​ L-dopa, certains A ​ INS
rhumatoïde, maladie de Sjogren, de la sclérodermie, ... (acide méfénamique (Ponstyl*), l'ibuprofène (Advil*), le
− Le SD d'Evans associe une anémie hémolytique auto-immune diclofénac (Voltaréne*)), l'interféron a, la fludarabine, ....
et thrombopénie et/ou neutropénie auto-immune.
• 40-50% idiopathique ;
AHAI à Auto-Acs froids

→ L'hémolyse est déclenchée à une température < à 30°C.

→ Forme aiguë transitoire post infectieuse
- Suite à une pneumonie atypique ou à Mycoplasma pneumoniae,
- Se manifeste brutalement 10 à 15 jours après la pneumonie par des troubles ischémiques des extrémités et une hémolyse
intravasculaire sévère.
- Se rencontre aussi au cours d’infections virales : oreillons, rougeole, varicelle, MNI, CMV
- Le test de Coombs positif est le plus souvent de type complément.
→ Maladie chronique des agglutinines froides
- Elle survient souvent chez un homme de la cinquantaine.
- Hémolyse modérée avec des poussées aigues déclenchées par le froid,
- Association à des troubles vasomoteurs des extrémités (acrocyanose, SD de Raynaud, ischémie cutanée).
- Le test de Coombs est positif à 4° (de type complément).
- L'immunoélectrophorèse met en évidence souvent une IgM monoclonale.
- Association dans 30 % des cas à une maladie de Waldenström, ou d’un lymphome
- Dans 70 % des cas, elle est idiopathique

TRAITEMENT
→ Traitement symptomatique → Dans les formes secondaires :
• Transfusions (souvent inefficaces par destruction des GR transfusés) • Dans les formes virales ou à mycoplasmes, une
réservées aux hémolyses sévères, surtout chez le sujet âgé corticothérapie peut aider à faire passer le cap de
• Lorsqu'il existe des agglutinines froides, le sang doit être réchauffé à 37°. la poussée hémolytique ;
• Acide folique à associer • Traitement de l'affection sous-jacente ++

→ Dans les AHAI idiopathiques

• 1ERE INTENTION • En cas d'échec ou de rechute
− La corticothérapie : après corticothérapie
▪ prednisone per os : 1 à 1.5 mg/kg/j x 4 semaines + dégression très progressive (1an) − splénectomie
▪ Parfois bolus Méthylprédnisolone IV dans les formes graves : 15 mg/kg/j pd 3j + − Echec de la corticothérapie et de la
relais oral splénectomie ➔ immunosuppr
▪ Evolution favorable dans 70% des AHAI à auto-Ac chauds. Le test de Coombs direct (cyclophosphamide, azathioprine,
peut rester positif plusieurs mois. MMF)
− Les Ig intraveineuses (IvIg) à hautes doses : bénéfice dans 1/3 des cas − Cas réfractaires ➔ rituximab (Ac
monoclonal anti-CD20).

Autres anémies hémolytiques auto-immunes

→ Hémolyse par iso- ou allo-anticorps
• Hémolyse par incompatibilité fœto-maternelle chez le nouveau-né ou hémolyse post-transfusionnelle.
→ Hémolyse immuno-allergique: ​• L'hémolyse est déclenchée par la prise d'un médicament, déjà consommé antérieurement
(pénicilline, quinine, céphalosporine, rifampicine, phenacetine, diclofénac, ibuprofène, furosémide, chlorpromazine, oxaliplatine ...).
• ​Test de Coombs direct +, de type complément et/ou Ig G.
• L’imputabilité du médicaments est parfois difficile, le patient doit en être informé voir porter une carte sur lui, et le médicament
contre-indiqué
 Les Hémolyses Mécaniques
Introduction
→ L'application de forces de striction excessives sur la membrane du GR provoque une fragmentation érythrocytaire ➔ frottis de
sang : hématies fragmentées ou ​schizocytes
→ L'hémolyse par fragmentation est principalement ​intravasculaire​, d’intensité variable
→ Cette hémolyse mécanique est observée dans plusieurs circonstance :
• Microangiopathie thrombotique (MAT)
• Prothèses valvulaires mécaniques +++, circulation extra-corporelle
• Hémangiome géant ➔ SD de Kassabakh Merrit
• En cas de pressions externes répétées et appuyées : marches prolongées, percussions mains nues, karatés, ......

Prothèses valvulaires
→ Elle est constante, minime et infraclinique, due au traumatisme des hématies sur la prothèse (surtout mécaniques).
→ Les hémolyses pathologiques sont rares avec les prothèses actuelles, se voient surtout dans :
• Dysfonction, dégénérescence et notamment de désinsertion • Endocardite ou thrombose
→ ​Dc d’élimination : ​hémorragie distillante sous anticoagulant.
→ ​Hémolyse minime / modérée : ​acide folique au long cours
→ ​Hémolyse majeure :​ remplacement valvulaire

Les microangiopathie thrombotique (MAT)

→ Définition : → 2 principales formes de MAT → Etiopathogénie PPT
• Anémie hémolytique • ​Purpura thrombotique • ​Protéine ADAMTS13​, responsable du clivage des
mécanique​ (schizocytes thrombo-cytopénique (PTT) : multimères de facteur Willebrand de
sur le frottis sanguin + test anomalie ADAMTS 13 haut poids ➔ multimères de FW mal clivés sont
de Coombs négatif) • ​SD hémolytique et urémique (SHU) hyper-adhésifs➔ responsables de la
• Thrombopénie : ​dysrégulation du complément formation de microthrombi
périphérique; associer à une gastroentérite à E. Coli • ​PTT peut-être acquis ​: Ac anti-ADAMS 13
• Défaillance d’au moins producteur de shigatoxine (STEC) • ​PTT peut-être congénital =​ déficit en ADAMS13
un viscère​ (+/- sévère) (forme typique) / pas de gastroentérite → Etiopathogénie SHU : ​Dysrégulation de la voie
(forme atypique) alterne du complément

→ 4 manifestations = critères diagnostiques

• ​Thrombopénie ​(par excès d'adhésion), ➔ manifestations hémorragiques : purpura, hématurie, hémorragies muqueuses ou
méningées ;
• Hémolyse par fragmentation avec schizocytose importante ++++ (> 3%)
• ​Insuffisance rénale​ avec protéinurie
• ​Signes neurologiques ou neurosensoriels (PTT) :​ céphalées, confusion, parésie, diplopie, convulsions, coma ...
• Signes généraux : fièvre (+/-), choc ....
• 2 signes négatifs sont importants: − fibrinogène normal − test de Coombs direct négatif
 → Facteurs favorisants une crise aigüe
• ​HTA maligne​,
•​ toxémie gravidique​ ou le HELLP SD ,
• ​grossesse ​(T2) et ​post-partum
• ​infections à entérobactéries productrices de verotoxine,​ (shigelles, E. coli), responsables d'une diarrhée +/- sanglante
• ​certains médicaments​ (mitomycine C, ciclosporine)
• ​greffe d'organe
• ​certaines maladies systémiques​ (sclérodermie, lupus)

→ Traitement :
• C'est une ​urgence médicale / mauvais pronostic
• Prise en charge pluridisciplinaire (hématologie, réanimation, médecine interne).
• Traitement est basé sur :
− ​Plasma-thérapie qui apporte de l'ADAMS 13 : ​échanges plasmatiques et/ou PFC (perfusions de plasma frais congelé)
➔ amélioration 80%
− ​+/- corticothérapie
− en cas de résistance ou de rechute ➔​ rituximab +++​, immunosuppresseurs (?), splénectomie
 Anémies hémolytiques acquises autres

Anémies hémolytiques infectieuses Anémies hémolytiques toxiques

→ Les infections peuvent provoquer une hémolyse selon →​ Le cuivre: ​maladie de Wilson
plusieurs mécanismes : → ​Le plomb : S​ aturnisme
• rôle déclenchant chez les sujets porteurs d'une ​anémie • Hémolyse avec hématies ponctuées
héréditaire (parvovirus B19) • Douleurs abdominales / HTA • Pigmentation des gencives
• provoquer des lésions de la membrane par leurs toxines • Plombémie et plomburie
(clostridium welchii (bacille perfringens), complication → ​L'hydrogène arsénié :​ travaux de galvanisation, soudure,
redoutable des avortements septiques ➔ ​tableau de MAT → ​Les brûlures étendues
• entraîner l'apparition d​'auto-anticorps anti GR → ​Les venins de serpents et d'araignées
• Action directe ➔ paludisme

La maladie de Marchiafava-Micheli
→ C’est une affection rare hémolyse corpusculaire acquise.
→ Autres dénominations : ​hémoglobinurie paroxystique nocturne ou HPN.
→ Physiopathologie
• ​A l'état normal,​ les cellules de l'organisme subissent l’agression lytique du complément sur leur membrane ; qu’elles
neutralisent grâce à des protéines inhibitrices : CD55 et CD59.
• L’HPN = mutation acquise clonale des cellules souches hématopoïétiques
➔ n’expriment plus les molécules d’encrage des protéines CD55 et CD59
➔ successibilité excessive à l’action lytique du complément.
→ Clinique : ​la maladie s’exprime par 3 types de manifestations :
• hémolyse intravasculaire avec des poussées paroxystiques et nocturnes ➔ hémoglobinurie matinale, (plus rarement une
hémolyse chronique).
• pancytopénie ou bi-cytopénies dissociées
• TVP , surtout des veines sus-hépatiques (Budd-Chiari), du système porte et des sinus veineux crâniens.
→​ Risque évolutif : ​une myélodysplasie dans 15%, leucémie aigüe dans 1%, aplasie médullaire
→ ​Diagnostic ​: ​Cytométrie en flux :​ déficit en CD55 et CD59
→ ​Traitement spécifique (corticoïdes / eculizumab / anticoagulants / ...)
 Orientation Dc devant un SD Hémorragique
OBJECTIFS
→ Décrire la démarche diagnostique devant un syndrome hémorragique
→ Interpréter les résultats d'un bilan d'orientation fait à l'aide des tests suivants :
• Taux de plaquettes, ​TP ​ • Temps de saignement • Temps de Quick (​TQ​), • Temps de Céphaline Activée (​TCA​).
→ Décrire la démarche Dc devant une thrombopénie
→ Argumenter les étiologies des thrombopénies et les principales hypothèses Dcs
→ Enoncer les principes du traitement à visée curative d’une thrombopénie

Circonstances de découverte d'une

anomalie de l'hémostase
→ Il existe un SD hémorragique : ​définition
• Le mode d'apparition :
− Saignements spontanés et répétés, sans
cause traumatique,
− Saignements provoqués par un traumatisme
minime,
• La localisation :
− Soit diffuse, généralisée ou provenant de
plusieurs territoires,
− Soit localisée
▪ Caractéristique par la topographie
inhabituelle : hémarthrose ou hémorragie
ombilicale à la chute du cordon ...
▪ Evoquant une lésion locale
• L'aspect clinique :​ purpura, hémarthrose, ...
• Le caractère récidivant
• SD hémorragique trompeur : ​provoqué et/ou
unique évoquant une lésion sous-jacente (épistaxis post-traumatique ou hémorragie viscérale sous traitement anticoagulant)

→ Dépistage ou découverte fortuite

• Bilan d'hémostase préopératoire : ​il est systématique pour certains, orienté pour d'autres (interrogatoire ou risque de l'intervention)
• Bilan familial d'une maladie hémorragique congénitale connue ;
• Certaines pathologies, même en l'absence de tout saignement :​ hémopathie, pathologie obstétricale (MFIU, fausses couches ..)

Orientation clinico-biologique devant un SD hémorragique

→ Interrogatoire → Examen clinique :​ il recherche

• Antécédents hémorragiques • ​Saignements cutanés ​: purpura, ecchymose,
personnels et familiaux • ​Saignement cutanéo-muqueux :​ hémorragies sous conjonctivales, jugales
• Notion d’une consanguinité • ​Hémorragies internes
• Caractères des saignements • ​Hémarthroses
• ​Hématomes ​: superficiels ou profonds (ex : hématome du psoas)
• ​Examen général​ ➔ signes d'hémopathie (ADP, SMG), hépatopathie (HSMG, CC, ascite ...)
;
• ​Signes de gravité :​ anémie, choc, céphalées (hémorragie cérébro-méningée),
• ​Cause favorisante d'un saignement​ (HTA, ulcère gastroduodénal ...).
→​ Orientation biologique :​ Les éléments du premier bilan d'hémostase ➔ 3 tests
• Numération des plaquettes,
• Temps de Quick (TQ ou TP),
• Temps de céphaline plus activateur (TCA/TCK)
• Temps de saignement (TS) ➔ n’est plus recommandé

→ Interprétation rapide du bilan d’hémostase

• Allongement isolé du TCA (facteurs : XII ; XI ; VIII ; IX ; X ; V ; II ; I)
− Anomalie à risque ​hémorragique ​(déficit en FVIII, FIX ou FXI) ;
− Anomalie à risque ​thrombotique ​(type anticoagulant circulant lupique) ;
− Déficit asymptomatique, sans risque hémorragique (déficit en FXII).
• ​Allongement isolé du TQ (​dose les facteurs I, II, V, X, VII) : s’il est isolé ➔ déficit en FVII (rare), ou un début d’hypovitaminose K
• ​Allongement TCA + TQ : ​déficit en facteurs I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, ...
• ​Thrombopénie ​: anomalie centrale ou périphérique
•​ Temps de saignement : i​ntérêt pratique discuté, opérateur-dépendant, avec une reproductibilité et une sensibilité médiocres,
non prédictif du risque hémorragique ➔ n’est plus recommandé, souvent remplacé par le PFA-100 (Platelet Function Analyzer)
 Les Thrombopénies
Introduction
→ Définition : Taux de plaquette < 100-150.000 /mm3 (ou 100 giga/L)
→ Devant une thrombopénie, ​4 démarches ​(en parallèle) :
• S’assurer de la réalité de la thrombopénie • Évaluer le risque hémorragique immédiat
• Rechercher le mécanisme • Conduite à tenir et traitement en urgence

Clinique
→ Circonstances découverte
• SD hémorragique/Bilan pré-geste/fortuite
→ Manifestations cliniques dues aux thrombopénies
- Si plaquettes > 50 G/l :​ aucun SD hémorragique ne doit être attribué à la thrombopénie
- Les signes cliniques apparaissent généralement ​au-dessous de 50 G/L
• SD hémorragique • Hémorragies plus graves (pronostic fonctionnel ou vital) :
cutanéo-muqueux au 1er plan : − ​Bulles hémorragiques buccales​,
− ​Purpura ​(pétéchial, ecchymotique, en − ​Hémorragies viscérales ​(hématuries, ménorragies, hémorragies digestives...).
vibice, nécrotique, NON INFILTRE) − ​Hémorragies rétiniennes, du vitré
− ​Ecchymoses​, −​ Hémorragie cérébro-méningée ​représente le danger principal ➔ surveillance du
− ​Hémorragies muqueuses ​: fond d’œil (reflet de la circulation cérébrale) permet d’apprécier
épistaxis, gingivorragies... (< 20 G/L), la sévérité du SD hémorragique.

Démarche Dc
1 - S’assurer de la réalité de la thrombopénie 2 - Évaluer le risque hémorragique immédiat
→ Définition : → Signes de gravité :​ hospitalisation et traitement urgent
Taux de plaquette < 100-150.000 /mm3 (ou 100 giga/L) • ​Intensité du syndrome hémorragique cutané +
→ Si plaquettes comprises entre 70 et 150 G/l sans aucun hémorragies muqueuses ​: épistaxis, gingivorragies,
symptôme clinique ou hématologique, • Bulles hémorragiques buccales
il convient d’ELIMINER Pseudo-thrombopénie ou fausse • Hématomes / hémorragies au points de piqure
thrombopénie : • Hémorragies rétiniennes (fond d‘œil),
• Par agglutination plaquettaire in vitro liée à l'existence d'un Ac • Profondeur de la thrombopénie (< 20 000/mm3)
dépendant de l’EDTA. • Traitement anticoagulant ou AAP ou AINS associé
• Par satellitisme aux polynucléaires (rare) lorsque le sang est • Terrain : sujet âgé, HTA,
prélevé sur EDTA • Maladie causale sous-jacente
→ Taux de plaquettes normal si prélèvement sur citrate de → Le risque hémorragique, à taux de plaquettes égal,
sodium (tube citraté) ou au microscope (frottis) est plus important dans les thrombopénies centrales
que dans les thrombopénies périphériques.

3 - Rechercher des signes orientant le diagnostic étiologique 4- PEC thérapeutique

A réaliser avant tout traitement d’urgence car il conditionne
celui-ci ➔ 4 démarches à réaliser systématiquement sauf si → Elle est fonction
maladie connue : • Du mécanisme de la thrombopénie
→ 1 - Le contexte clinique : • De l’importance du syndrome hémorragique,
• Recherche d’une splénomégalie ; • De la localisation de l’hémorragie
• Signes infectieux, en particulier de septicémie, • Du terrain.
• Consommation médicamenteuse +++,
• Syndrome tumoral : adénopathies, hépato-splénomégalie, → Traitement symptomatique
évoquant une hémopathie • Les transfusions plaquettaires sont réservées aux
• Syndrome anémique et infectieux, suggérant l'insuffisance thrombopénies centrales menaçantes
médullaire, avec syndrome hémorragique
• Transfusion massive • En cas de thrombopénie périphériques : les plaquettes
• Maladie connue : lupus, hémopathie, HIV, ... transfusées sont immédiatement
→ 2 - Analyse de l’hémogramme : détruites et font courir le risque d'une allo-immunisation
• Importance de la thrombopénie
• Autres cytopénies + taux réticulocytes → Précautions nécessaires :
• Macrocytose en cas de thrombopénie < 50 G/L
→ 3 - Myélogramme :​ il n’est pas systématique en cas de • Éviter les injections intramusculaires
contexte clinique évident de • Éviter les biopsies percutanées
thrombopénie périphérique ➔ Thrombopénie centrale ou • Éviter toute intervention chirurgicale
périphérique • Éviter la prise d’aspirine et d'AINS
→ 4 - Exploration de la coagulation : ​TP, TCA, fibrinogène • Pas de ponction lombaire
→ 5 - Autre bilan : ​LDH, test Coombs, haptoglobine, EPP
Principales étiologies
Thrombopénies centrales: insuffisance de production

→ Insuffisance médullaire globale : bi- ou pancytopénie, → Atteinte sélective des mégacaryocytes (plus rare)
réticulocytes bas • ​Médicaments ​: BACTRIM®, phénylbutazone,
• Aplasie médullaire idiopathique ou toxique (médicamenteuse) estrogènes, sels d’or...➔ guérison
• Myélodysplasie / myélofibrose possible 1 à 2 semaines après l’arrêt du toxique
• Carence en vit B12 ou en folates (associée à une anémie •​ Infections virales : ​oreillons, rougeole, hépatite, MNI,
macrocytaire) CMV, parvovirus B19...
• Hémopathies malignes : leucémie aiguë, lymphome, myélome, LLC .. • ​Thrombopénies héréditaires (rares) :
• Néoplasie solide avec métastase médullaire contexte familial / dysmorphie

Thrombopénies périphériques: 3 mécanismes

→ Thrombopénies périphériques par consommation excessive → Thrombopénies périphériques par

• Coagulation intravasculaire disséminée : CIVD pertes et dilution
− Contexte clinique très important
− Données biologiques autres : baisse TP, TCA, fibrinogène et PDF • Transfusions par culots globulaires
positifs sur hémorragie massive
− Étiologies des CIVD
▪ Infections bactériennes ou parasitaires : ​septicémies, • SMGs ​(quelle qu’en soit l’origine)
méningococcies, typhoïde, tuberculose, paludisme − Thrombopénie modérée
▪ Cancers profonds ou métastatiques / hémopathies aigues − Pas de syndrome hémorragique
• Prothèse cardiaque, circulation extracorporelle − Leucopénie associée fréquemment
• Hémangiome géant ou SD de Kasabach-Meritt
• Microangiopathies thrombotiques : ​schizocyte > 2-3%, test Coombs négatif

→ Thrombopénies périphériques par destruction accrue = Thrombopénies immunologiques

• ​Infectieuses ​: ​Principaux virus en cause : • ​Immuno-allergique ​: • ​Allo-immunes
rougeole, rubéole, varicelle, plus médicamenteuses ​: quinine, (post-transfusionnelles)​ : rare
souvent la MNI, CMV et VIH ; la thrombopénie se sulfamides, rifampicine, héparine ; survenant après transfusions
corrige le plus souvent (TIH), .... ➔ Guérison rapide à l’arrêt abondantes, apparaît après un
spontanément, parfois en 1 à 2 mois. du médicament délai d’une semaine

• Thrombopénie immune (ancien PTI ou PTAI purpura thrombopénique auto-immun) ➔ chapitre spécifique
− Associées à une autre affection auto-immune : anémie hémolytique auto-immune (syndrome d’Evans), lupus systémique, Sd
de Sjögren, thyroïdite...
− Associées à une affection hématologique lymphoïde : LLC, lymphome. − Idiopathique (50%)
 Thrombopénie immune (TI)
Généralités
→ Affection fréquente,
→ Toutes les tranches d‘âges, mais davantage les moins de 25 ans et l'enfant de moins de 10 ans
→ Sexe féminin est plus fréquent

Physiopathologie
→ Dû à la​ production d'auto-Ac spécifiques​ qui se lient aux plaquettes, qui sont ensuite rapidement détruites par le système
réticulo-histiocytaire,​ surtout au sein de la rate
→ Les Ac du PTI sont spécifiques des​ glycoprotéines de membrane plaquettaire​ (GP IIbIIIa et la GP Ib-IX).
→ Au cours du PTI, il existe une augmentation du volume plaquettaire moyen. Les plaquettes de plus grande taille sont des
plaquettes jeunes (contiennent plus de granulations a) plus fonctionnelles

DC
Clinique Examens Complémentaires

→ Purpura pétéchial + ecchymoses spontanées → ​L’hémogramme :​ thrombopénie , < 50 giga/L, et isolée.

présent dans 80 % des cas → ​Le myélogramme​ : (non systématique) réalisé en cas de crainte de
→ Hémorragies muqueuses : ​épistaxis, méconnaître une hémopathie maligne,
gingivorragies, bulles hémorragiques intra → ​Détection des auto-anticorps antiplaquettaires :​ non recommandée
buccales, ménorragie ou méno-métrorragies dans 30 • Le MAIPA direct permet de déterminer la spécificité anti-plaquettaire des
% des cas. IgG-AP (70%), le MAIPA indirect celle des Ac sériques (30-60%).
→ Hémorragies viscérales ​(hématurie, hémorragie • Cette technique est de réalisation délicate et n‘a pas une fiabilité
digestive, hémoptysie) sont plus rares démontrée / peu sensible et peu spécifique ➔ réalisation non
mais plus graves ; recommandée
→ Hémorragies rétiniennes, méningées ou → ​Cinétique des plaquettes étudiée par méthode isotopique​ (peu
cérébro-méningées :​ rares, mais constituent réalisée)
le risque majeur à craindre lorsque les plaquettes • ​Forme aiguë :​ durée de vie des plaquettes toujours très raccourcie, de
sont inférieures à 20 giga/L et 2-3j voir même quelques h, d'autant plus courte que la thrombopénie est
lorsque existent des facteurs favorisants ; l’âge sévère
avancé notamment. •​ Forme chronique :​ permet de prédire l'efficacité de la splénectomie en
→ Examen clinique fréquemment normal +++ cas de destruction exclusivement splénique.

Diagnostic d’élimination ➔ examens biologiques d’aide ​ Pronostic / Evolution

→ INDISPENSABLES → Le PTI est considéré comme une affection « bénigne »​.
• NFS (citraté) + frottis → Le risque hémorragique n'est pas corrélé de façon précise au chiffre des
• Test Coombs direct plaquettes mais il est important au-dessous de 20 giga/L
• TP, TCA, Fg → Les facteurs de gravité sont
• EPP ++ • L’importance du syndrome hémorragique et sa localisation
(dosage pondérale Ig) • Le fond d'œil est un examen de surveillance important, à la recherche
• Sérologies VIH, VHC, VHB d'hémorragies rétiniennes, signe précurseur d'une hémorragie cérébro-méningée
• Transaminases → Chez l'enfant
• Urée/ créatinine • Le risque d'hémorragie intracrânienne à la phase aigüe est < à 1%
• Ac anti-phospholipides • 80 % des cas guérissent spontanément.
• Ac antinucléaires • Les formes chroniques sont rares et guérissent après splénectomie
• Echo abdo → Chez l'adulte,
• Sérologies EBV / CMV • Guérisons spontanées rares
• Dosages vitamines B12 / B9 • Risque hémorragique mortel persiste dans les formes chroniques résistantes aux
traitements surtout chez le sujet âgé
TRAITEMENT
Moyens
→ Corticoïdes → Les immunoglobulines → Splénectomie
• Voie orale : humaines (Ig IV) • Réservée aux échecs de la corticothérapie et des Ig
− Dose d'attaque oral pendant 21 • ​Dose totale : ​2 g/kg par cure en IV,
à 30 jours sur la base de 1 IV, repartie sur 2 à 5 j consécutifs • Réservée aux PTI chroniques (> 12 mois),
mg/kg/j de • Réponse classiquement rapide : si le taux de plaquettes < 50 giga/L
prednisone, puis une diminution 80% en 3-4 j (voir 10 j) • La remontée des plaquettes est immédiate en cas de
progressive sur 1-3 mois. • ​Retraitement possible après 3-4 bonne réponse (facteur de bon pronostic).
− L'ascension des plaquettes: semaines ​(durée de vie des Ig) • Résultats :
2à7j • La plupart des patients deviennent − Taux de succès à court terme = 80 %.
− Traitement d'entretien à dose progressivement réfractaires après − Taux de remissions à 5 ans dans les formes
réduite (5-7 mg/j) est parfois 4-5 cures (50 %) chroniques est de 60 %.
nécessaire pendant • Coût élevé ➔ réservée aux • Au cours de l'acte chirurgical ➔ recherche d’une rate
quelques mois ➔ formes aiguës menaçantes accessoire (10-20 %)
cortico-dépendance • C’est le traitement de choix des • La splénectomie est ​contre-indiquée chez le petit
formes aigues de l'enfant et de la enfant ​et doit être évitée avant 4 ans en raison du
•​ Perfusions IV de méthyl femme enceinte risque infectieux (germes encapsulés ++).
prednisolone : ​15 mg/kg/j x 3 j • ​Effets secondaires :​ céphalées, •​ Règles avant la splénectomie :​ vaccination
puis relais oral de nausées, fièvre / minimisés par un antipneumococcique, anti-Haemophilus
prednisone​ (1 mg/kg/j) ralentissement du débit de la et anti-méningococcique préopératoire, et une
Réponse initiale à la perfusion et l'adjonction de pénicillinothérapie orale préventive post-opératoire
corticothérapie = 80 % des cas paracétamol (au moins 2 ans)

→ Rituximab : ​Utilisé avec succès (50-30%) après échec ou contre-indications de la splénectomie / Limites : coût élevé et
rechutes dans 70%
→ Analogues de la thrombopoïétine​ (facteur de croissance plaquettaire) Romiplostine (N-PLATE*), Eltrombopag (REVOLATE*)
➔ 80% efficacité mais traitement suspensif (coût élevé)

→ Autres
• Les transfusions plaquettaires (en plus des autres traitement)
− Peuvent être utilisées en cas d’hémorragie menaçant le pronostic vital ou fonctionnel (cérébro-méningée/oculaire).
− Les PQT transfusées protègent partiellement et sont rapidement détruites
• Autres : Dépone ​(Disulone) / ​Immunoglobulines anti-D​ / ​Danazol ​: réponse dans 30 % des cas ; progressive, en 6 à 8 sem

Schémas thérapeutiques
→ Plaquettes > 30 giga/L + absence de syndrome hémorragique ➔ abstention
→ Plaquettes < 30 giga/L ➔ traitement = Evaluation du score hémorragique + choix du traitement

→ Forme chronique +++ :

Traitement pas toujours nécessaire chez les patients asymptomatiques et en cas de thrombopénie > 30 giga/L
• 1ère ligne :​ corticothérapie ➔ rechutes ou cortico-dépendance (40%)
• 2ème ligne : ​corticothérapie ou Iv Ig en urgence
− ➔ Splénectomie
− CI (ou refus) de splénectomie ➔ 3ème ligne
• 3ème ligne : ​récidive/rechute ou échec de splénectomie (20-30%)
− ​Corticothérapie ou Iv Ig en urgence​ −​ Corticothérapie seule : ​20% de réponses mais souvent cortico-dépendance
− Recherche rate ectopique (absence de corps de Jolly sur les frottis +++)
− Rituximab ➔ 70% réponse initiale / 20-30% réponse à 5 ans
− Antagoniste thrombopoïétine ➔ 90% réponse − Autres : vincristine/Danazol/azathioprine ou cyclophosphamide/ ...

→ Chez l'enfant +++ → Chez la femme enceinte

• Forme aigue • Traitement justifié en cas de signes hémorragiques ou de
−​ Plaquettes > 30 giga/L + absence de SD hémorragique thrombopénie < 50 giga/L
➔ abstention • Ig IV sont recommandées en premier avec un traitement
− ​Plaquettes < 30 giga/L et/ou SD hémorragique d'entretien (toutes les 4 semaines) permettant de maintenir un
traitement chiffre de 80 giga/L
▪ Ig IV en première intention • Césarienne recommandée, après préparation de la mère par Ig
▪ Corticothérapie en cas d'échec IV
• Forme chronique • En cas de thrombopénie néonatale ➔ des Ig IV à la naissance
− Ig IV +/- corticoïdes avant 4 ans • En cas hémorragie et de thrombopénie inférieure à 30 giga/L
− Splénectomie chez le grand enfant − Ig IV + corticothérapie IV +/- transfusions plaquettaires.
 Autres Anomalies de l’Hémostase Primaire

La Maladie de Willebrand
Définition
→ C’est la plus fréquente des anomalies constitutionnelles de l'hémostase.
→ Transmission génétique est ​autosomale​, le plus souvent ​dominante
→ vWF a deux fonctions essentielles dans l'hémostase.
• La première est d’assurer le transport du facteur VIII dans le sang circulant et d'assurer sa stabilité
• La seconde est de former un pont moléculaire d'une part entre les plaquettes et la paroi vasculaire lésée (adhésion plaquettaire), et
part entre les plaquettes elles-mêmes (agrégation plaquettaire).
→ Très hétérogène dans son expression clinique, phénotypique et génotypique.
→ Maladie liée à une anomalie chromosome 12 / quantitative ou qualitative du vWF
→ 3 grands types de maladie vW
• Le type 1 : ​déficit quantitatif en vWF ; le plus fréquent, ​• Le type 2 (2A, 2B, 2M, 2N) : ​anomalies qualitatives du vWF ;
• Le type 3 :​ déficit quantitatif sévère

DC
→ Dc clinique → Dc biologique (contexte clinique)
• ​Hémorragies muqueuses ​(épistaxis, • ​Taux plaquettes : normal
gingivorragies), hémorragies​ gastro-intestinales​, • ​TCA peut être allongé
ménorragies ​et hémorragies ​cutanées • T​aux de facteur VIII​ ​abaissé ​peut refléter indirectement une anomalie
(ecchymoses)​ spontanées ou provoquées du vWF.
(avulsion dentaire, un acte chirurgical) ; • ​Dosage spécifique du facteur vWF ​(taux augmente avec l'âge)
• La tendance hémorragique s'atténue avec l'âge. − L’antigène du facteur Willebrand (VWF : Ag),
• Dans une même famille, l'intensité de la maladie − L’activité du cofacteur de la ristocétine (VWF : RCo),
peut varier • ​TS allongé​ (peut-être normal dans les formes frustes).

Principes du Traitement
→ Il ne faut pas : d’injections IM, prescription d'aspirine et d’AINS
→ Méthodes locales : souvent suffisantes → Traitement spécifique :
• Compression locale, • Méchage résorbable d'un épistaxis, • Desmopressine (DDAVP) ou Minirin*
• Colle biologique (avulsion dentaire), • Acide tranexamique • Concentrés plasmatiques de facteur vW
• Oestro-progestatifs en cas de ménorragies abondantes,

Les Thrombopathies
→ Affections acquises : fréquentes
→ Anomalies constitutionnelles : très rares ➔ anomalies des plaquettes entraînant une modification de fonction : adhésion,
agrégation ou libération du contenu / ATCD familiaux (pas toujours)
Tableau clinico-biologique Causes des thrombopathies
→ Saignement cutanéo-muqueux → Les thrombopathies acquises +++ :
→ Taux normal de plaquettes • Prise médicamenteuse (aspirine, AINS, thiénopyridines,), syndromes
→ TCA et TP sont normaux. myéloprolifératifs, myélodysplasiques, dysglobulinémies, insuffisance rénale.
→ Allongement du temps de saignement → Les thrombopathies constitutionnelles :
→ ➔ Anomalies des fonctions • Anomalies des récepteurs (la dystrophie thrombocytaire hémorragique de
plaquettaires Bernard-Soulier, la thrombasthénie de Glanzmann),
• Anomalies des granules (granules alpha et granules denses)
• Anomalies de signalisation
 Anomalies Constitutionnelles de la Coagulation

L’Hémophilie
Définition - Généralités
→ Pathologie ubiquitaire sans prédisposition ethnique particulière.
→ Transmission récessive liée au chromosome X.
→ Fréquence : ​•​ Hémophilie A​ = déficit facteur ​VIII​ ➔ 80 à 85 % • ​Hémophilie B​ = déficit facteur​ IX​ ➔ 15 à 20 %
→ Manifestations hémorragiques identiques pour l’hémophilie A et B
→ Dans une même famille la sévérité est identique pour tous les membres atteints et ne se modifie pas au cours du temps

DC Positif d’hémophilie
→ Sexe masculin ++ / Antécédents familiaux
→ Hémophilie féminine exceptionnelle : fille homozygote ou double hétérozygote
(mère conductrice et père hémophile), ...
→ Signes Cliniques : → Dc biologique :
•​ La localisation du saignement en fait la gravité : • ​Évoqué ​devant tout allongement
hémorragies internes, hémorragies cérébro-méningées, isolé du TCA (TP normal)
hématuries, hémorragies digestives... • ​Confirmé ​: diminution des facteurs
• ​Les hémarthroses et les hématomes ​➔ VIII ou IX
caractéristiques (70%) • ​Dc prénatal :​ prélèvement des
•​ Jamais de purpura cellules fœtales par amniocentèse
→ On sait aujourd’hui que le facteur tissulaire est retrouvé dans de
nombreux tissus, qu’il est absent du plasma, des cellules sanguines
circulantes et que certains tissus en sont quasiment dépourvus : le muscle
strié et l’articulation. Ainsi, physiologiquement, en l’absence de facteur
tissulaire la voie intrinsèque devient prédominante au niveau articulaire et
musculaire. Ces localisations sont donc prédisposées aux saignements chez
l’hémophile.

Complications « chroniques » de l’hémophilie

→ Arthropathies chroniques : ​dues à la fréquence des hémarthroses
• Hypertrophie synoviale ➔ destruction
articulaire
→ Production d’inhibiteurs :​ Ac Anti-VIII
• Complication redoutable +++++
→ Pseudotumeurs
→ Infections virales
(ne sont plus d’actualités)
Principes Thérapeutiques
→ Le traitement substitutif (IV) : → Les traitements adjuvants :
• Les produits de substitution : Concentrés de facteur anti-hémophilique • ​Traitement hémostatique local,
(facteur VIII et IX) • ​Traitements antifibrinolytiques
➔ protéines purifiées soit à partir du plasma humain (plasmatiques) soit à partir de (acide tranxenique, surtout pour les
productions par recombinaison génétique (recombinants) hémorragies stomatologiques et ORL ),
• Les régimes de substitution : (à combiner) • ​Règles générales :​ contre-indication
− Traitement prophylactique :​ traitement au long cours en cas d’hémophile sévère de de gestes invasifs (IM), des
façon à prévenir au mieux les hémarthroses spontanées antiagrégants plaquettaires
− Traitement à la demande :​ traitement institué devant un épisode hémorragique ou (aspirine++, AINS±).
injections préventives avant un geste chirurgical.

→ Les traitements alternatifs : ​hémophilie A mineure : Desmopressine (Minirin®)

→ Les traitements symptomatiques : ​chirurgies remplacement articulaire, ...

Autres déficits constitutionnels en facteurs de la coagulation

SDs hémorragiques variables

→ Déficit en facteur XI : allongement du TCA isolé

→ Déficit en facteur VII : allongement isolé du TP

→ Déficit en facteur X (facteur Stuart), facteur V, facteur II, facteur XIII : allongement du TP et du TCA

→ Déficit en fibrinogène :
• Afibrinogénémie / Hypo-fibrinogénémies ou dysfibrinogénémie

→ Déficits combinés en facteurs de coagulation

• Déficits associés en facteur V et VIII : une anomalie du gène Ergic.
• Déficits associés en facteurs II, VII, X, IX :
anomalies génétiques de la vit K
 Anomalies Acquises de la Coagulation

Anticoagulants circulants de type anti-facteurs Carence en vitamine K

→ Anticorps lors du traitement substitutif de déficit en → La vit K ​➔ synthèse hépatique des facteurs Vit K
facteur de la coagulation dépendants : facteurs II, VII, IX, X, protéines C et S
• Circonstances de découverte : → Métabolisme de la vitamine K
− Traitement substitutif de l’hémophilie A sévère +++ • Apport alimentaire de vit K1 (salade, choux, épinards, ...) et
− Plus rarement : maladie de Willebrand sévère ou hémophilie B apport endogène de vit K2 (flore bactérienne saprophyte
sévère. intestinale)
• Le traitement substitutif devient inefficace. • Liposoluble : absorption par la muqueuse intestinale grâce
• Diagnostic biologique :​ mise en évidence d’Ac anti-facteur aux sels biliaires
VIII ou rarement anti-IX ou anti-Wd • Transport : albumine
→ Etiologies
→ Auto anticorps acquis dirigés contre un facteur de la • Carence d'apport : Alimentation parentérale prolongée,
coagulation nouveau-né (15 1ers j)
•​ Diagnostic clinique :​ symptomatologie hémorragique souvent • Carence d'absorption : diarrhée, maladie cœliaque,
grave. résection intestinale étendue, obstruction des voies biliaires
•​ Diagnostic biologique : (cholestases chroniques), absorption chronique d'huile de
− Déficit majeur du facteur concerné : VIII (le plus fréquent), IX, paraffine...
X, V, VII Willebrand, • Autres : prise d'antivitamines K, de raticides, augmentation
− Présence de l’Ac anti-facteur du catabolisme de la vit K (rifampicine, antiépileptiques,
• ​Circonstances de survenue +++ :​ sujets âgés, maladies barbituriques), anomalie du transport (congénitale),
auto-immunes, maladie lymphoproliférative ... → Diagnostic
• ​Traitement • Allongement du TCA et du TP
− Traitement de fond : corticoïdes, Ig IV, immunosuppresseurs, • Facteur V normal
échanges plasmatiques, Rituximab... → Traitement
− En cas d’épisode hémorragique : traitement substitutif par • Traitement préventif : Nouveau-né (systématique) et femmes
apport enceintes sous antituberculeux ou antiépileptiques
▪ Du facteur contre lequel est dirigé l’Ac • Traitement curatif : surdosage en antivitamines K ou lors
▪ De produits de substitution qui court-circuitent le facteur d’intoxication par les raticides :
déficitaire (efficacité moyenne) prise de vitamine K (orale ou IV) ou injection IV de PPSB

Anticoagulants circulants de type lupique Insuffisance hépatocellulaire

→ Auto Ac dirigés contre les phospholipides membranaires → Stades évolutifs :

➔ SD des anti-phospholipides • L’insuffisance hépatique modérée caractérisée par un déficit
• Diagnostic clinique : de synthèse des protéines vit K dépendantes sans risque
− Pathologie thrombotique artérielle et/ou veineuse hémorragique majeur,
− Complications obstétricales • L’insuffisance hépatique sévère qui peut être aiguë ou
− Livedo / autres manifestations ...... chronique, à laquelle se rajoute une thrombopénie fréquente
• Diagnostic biologique : (par hypersplénisme)
− TCA allongé, non corrigé par l’adjonction de plasma témoin → Biologie
− Autres auto-Ac anti-phospholipides • Allongement du TP ne répondant pas à la Vit K
(anti-cardiolipines/anti-b2-GP I) • Taux bas du de facteur V (élément pronostic)
• Traitement antithrombotique • Taux abaissé du fibrinogène
• Thrombopénie fréquente
 Coagulation Intravasculaire Disséminée (CIVD)
→ ​Définition ​: Coagulopathie de consommation caractérisée
par une génération anormale et diffuse de thrombine

→ Physiopathologie
→ Conséquences :
• Dépôts de fibrine dans la microcirculation,
• Consommation des facteurs de la coagulation et des
plaquettes,
• Activation de la fibrinolyse ➔ PDF
→ Jamais primitive​ ➔ ​étiologies multiples et variées
• ​Obstétricales ​: rétention du fœtus in utéro, embolie
amniotique, toxémie gravidique,
hématome rétro-placentaire, môle hydatiforme ....
•​ Lésions tissulaires étendues :​ Polytraumatismes, chirurgie
lourde, brûlures étendues, ...
• ​Néoplasies :​ cancers solides disséminés (prostate, sein,
ovaire, pancréas, rein). Leucémies aiguës myéloïdes
• ​États infectieux sévères :​ choc septique, rickettsioses, varicelles malignes, septicémie à gram + ou - (méningococcémies,
pneumococcies).
• ​Cirrhose décompensée
• ​Morsure serpent
→ Manifestations cliniques (+/- marquées)
• En plus des symptômes correspondants à l’étiologie • Formes évolution lente vs aiguë

• SD hémorragique brutal et sévère : • Manifestations micro-thrombotiques d’expressions ischémiques variées :

− Ecchymoses en carte, − Signes ​neurologiques ​(obnubilation, coma, convulsions...),
− Purpura extensif, − ​Rénaux ​(Oligoanurie, nécrose corticale...),
− Saignement intarissable (point de − ​Pulmonaires ​(détresse respiratoire aiguë...),
ponction, cathéter, drains...) , − ​Digestifs ​(ulcérations...),
− Hémorragies − ​Cutanés ​(nécrose...),
muqueuses et viscérales − ​Hépatiques​, s ​ urrénaliens
(insuffisance aiguë ou syndrome de Waterhouse Frederickson)

→ Diagnostic biologique ++ → Principes du traitement

• Thrombopénie • Le traitement de l’étiologie

• Allongement TCA et TP • Traitement de la CIVD par elle-même : Plasma +/- concentrés de facteurs
• Baisse du facteur V et fibrinogène spécifiques +/- plaquettes +/- cryo-précipités (fibrinogène)
• Complexes solubles
positifs :
​↑ PDF ​et ↑ D. Dimères
 DC et TRT d’une Pancytopénie
OBJECTIFS
→ Définir une pancytopénie → Connaître les orientations étiologiques des pancytopénies
→ Décrire les étiologies des aplasies médullaires. → Enumérer les facteurs pronostiques devant une aplasie médullaire
→ Connaître les principes du traitement devant une aplasie médullaire

Introduction - Généralités
→ Une pancytopénie associe, à des degrés divers, • ​Anémie ​ + • ​Neutropénie ​ (PNN et non leucocytes) + • ​Thrombopénie
→ Les bi-cytopénies posent les mêmes problèmes diagnostiques et imposent la même démarche
→ Devant une pancytopénie, • Évaluation de la gravité + • Recherche de l'affection causale.
→ La lymphopénie n’entre pas dans la définition de la pancytopénie car son Dc étiologique implique des processus
physiopathologiques différents.

Circonstances de découverte Dc Positif :​Il est biologique = ​Hémogramme

→ Variables et fonctions de : → Hb < 12 g/dl normo ou macrocytaire normochrome,

• Importance des cytopénies, • De la maladie sous-jacente, → Neutropénie < 1.5 x 109/L
• De la rapidité d’installation ➔ Agranulocytose PNN < 0.5-0.3 x 109/L
→ SD d’insuffisance médullaire (global ou dissocié) ➔ Risque infectieux réel qu'au-dessous de 1 x 109/L
• +/- ​SD anémique :​asthénie, pâleur, dyspnée d'effort, lipothymie, → Taux plaquettes < 100 x 109/L
vertige, angor d'effort, tachycardie, souffle systolique ; ➔ Risque hémorragique au-dessous de 50 G/L
• +/- ​SD infectieux​fièvre (non spécifique) → La diminution de ces trois éléments peut être modérée
• +/- ​SD hémorragique​(purpura pétéchial ou cutanéo-muqueux, ou sévère, parallèle ou dissociée, prédominant sur un ou
épistaxis, gingivorragies, hématurie, ménorragies, métrorragies, deux d'entre eux.
hémorragie rétinienne au FO).

DC étiologique :​Il se base sur

→ L’examen clinique :​Il recherche → L’analyse de l’hémogramme + frottis : → Le myélogramme
les circonstances de découverte des recherche • Apprécie la richesse globale
signes cliniques révélateurs : • ​Le taux de réticulocytes : > 120 Giga/L médullaire,
• Apparition aiguë du SD évoquent une​ origine périphérique​; • Préciser l’équilibre global des 3lignées
d’insuffisance médullaire ou < 60 Giga/L évoquent une cause centrale • Apprécie la morphologie et l’existence
caractère chronique des Sps; • ​Le VGM>120 μ3​évoque une ​carence en de dysmyélopoïèse ;
• Signes généraux associés ; vitB12 (ou folates) ou une myélodysplasie • Rechercher une infiltration anormale.
• L’existence d’une consommation • ​Schizocytose ​ est en faveur d’une → La biopsie ostéo-médullaire (BOM)
médicamenteuse ou d’un tableau microangiopathie ​ ; :​Elle est le plus souvent nécessaire afin
infectieux préalable, • ​Érythromyélémie ​ ou ​hématies en larme​est d’apprécier la
• L’existence d’une modification de en faveur d’une myélofibrose. richesse réelle de la moelle osseuse, de
volume des organes • ​Recherche de cellules anormales​(blastes, déterminer l’état du réseau de réticuline
hématopoïétiques ; tricholeucocytes), d’une faible myélémie et/ou médullaire.
• Contexte de maladie auto-immune érythroblastémie. → Autres bilans : ​ en fonction du
ou de microangiopathie. • ​Lymphopénie​(lupus, tuberculose, lymphome) contexte

Pancytopénies de mécanismes complexes

→ Hémoglobinurie → Le SD d'activation macrophagique (SAM)
paroxystique nocturne (HPN) • ​Terrain ​: patients immunodéprimés (VIH, hémopathies, cancers, TRTs immunosuppresseurs),
• ​Clinique ​: cytopénies + • Hyperproduction cytokinique ➔ Inhibition des cellules souches + hémo-phagocytose
thromboses veineuses (souvent • Tableau clinique sévère, avec fièvre très élevée, altération de l'état général, HSMG, ADPs,
localisations insolites)se) à infiltrats pulmonaires et rash cutanés.
Coombs négatif + hémoglobinurie • Tableau biologique
• ​Hémogramme ​: − Cytopénies − LDH augmentées − TG augmentés − Ferritinémie très augmentée −
− Anémie hémolytique Cytolyse ...
(acquinurie • ​Myélogramme ​ : hypoplasie granuleuse avec une hyperplasie histiocytaire avec hémo-
− Neutropénie et thrombopénie phagocytose
fréquentes • ​Etiologies ​:
• ​Myélogramme ​: riche avec − I​nfections virales​(CMV, EBV, varicelle-zona, parvovirus...), ​bactériennes​ , ​fungiques​ ,
hyperplasie érythroblastique, ou parasitaires
pauvre dans la forme aplasique. − ​Maladies systémiques : ​ Lupus systémique (enfant ++), maladie de Still de l’adulte ....
• ​Dc ​: cytométrie de flux déficit en − ​Hémopathies − ​Néoplasies solides
​
CD55 et CD59 • Urgence thérapeutique :​corticoïdes + ATB + antiviraux + anti-bacillaires + cytotoxiques...
ETIOLOGIES
ORIGINE
CENTRALE: Moelle riche ou pauvre

→ Moelle pauvre : → Moelle riche :

Insuffisances médullaires Insuffisances médullaires qualitatives (déficit qualitatif des CSH et/ou des progéniteurs)
quantitatives (déficit quantitatif ➔ trouble de différenciation cellulaire et/ou de maturation : Souvent macrocytose
des CSH) • Carence en Vitamines B12 et folates (à éliminer +++)
• SDs myélodysplasiques :
•​ Aplasies médullaires : − Pathologie sujet âgé
diminution du stock médullaire − Primaire (80%) ou secondaire (sujets jeunes post-chimio et/ou radio - TTT)
− Groupe de SDs hétérogènes caractérisés par une ou +ieurs cytopénies diversement
• ​Myélofibroses ​(modification associées.
du micro environnement) ; − La macrocytose est le signe le plus précoce, précédant les cytopénies
− Myélofibrose ​primitive − L'évolution se fait soit
(néoplasies ▪ Vers un tableau d'insuffisance médullaire,
myéloprolifératives) ▪ Soit vers l'émergence d'un clone de cellules plus immatures ➔ leucémie aiguë secondaire
− Myélofibroses ​secondaires − ​Signes révélateurs :​anémie 80 % des cas / autres cytopénies 20%
: leucémies à tricholeucocytes − Parfois SMG
/ mastocytoses. − Parfois association avec une ​maladie de système​(poly-chondrite atrophiante, une
vascularite systémique ou avec une polyarthrite séronégative.)
• ​Envahissements − ​La survie​varie de quelques mois à plusieurs années selon la classification pronostique
médullaires (%blastes, anomalies cytogénétiques, cytopénies)
− ​Hémopathies ​: Leucémies − Transfusions itératives (hémoglobine supérieure à 10 g/dl)
aiguës / Leucémie à − ​Risque ​: surcharge en fer ou d'hémochromatose post-transfusionnelle
tricholeucocytes / LLC / ➔ traitement préventif par chélateurs de fer
Myélome / LNH .... − L‘EPO permet à plus de 60 % des patients d'obtenir une indépendance transfusionnelle mais
− ​Tumeurs solides​➔ cette efficacité est de durée limitée.
métastases médullaires − La chimiothérapie : AZACYTIDINE donne des résultats inférieurs à ceux des leucémies
primitives ...
− La greffe allogénique ➔ curatrice des SMD

PÉRIPHÉRIQUE: Caractère régénératif (réticulocytose <120 G/l) + contexte clinique

→ Hypersplénisme → Affections auto-immunes → Microangiopathies thrombotiques (MAT)

• ​Le lupus érythémateux disséminé • ​Définition
• ​Une SMG ​provoque par peut donner une neutropénie, une − Anémie hémolytique mécanique (schizocytes +
un effet d’allongement du lymphopénie, une thrombopénie Coombs négatif)
temps de transit splénique périphérique et, une anémie − Thrombopénie périphérique ;
des cellules sanguines hémolytique auto-immune (test de • ​Formes cliniques de MAT
(séquestration ou Coombs +). − Purpura thrombotique thrombopénique
stagnation) ➔ une •​ Le SD de Felty : (SD de Moschcowitz)
diminution de leur taux − Associe une PR, une splénomégalie ▪ Associe fièvre, signes neurologiques, atteinte rénale
circulant et une neutropénie sévère ▪ Présence d‘Ac anti-ADAMTS13 / ou déficit congénital
− Une anémie inflammatoire et une − Le SD hémolytique et urémique (SHU) :
• ​La (bi)pancytopénie ​est thrombopénie modérée, liées à ▪ Associer à une gastroentérite à Escherichia coli
modérée l'hypersplénisme, peuvent s'y associer. producteur de shigatoxine (STEC) forme plus fréquente
chez l’enfant.
• Les patients sont en • ​Le SD d'Evans​associe une anémie ▪ Caractérisé avant tout par une atteinte rénale,
général asymptomatiques hémolytique auto-immune et une − Autres (MAT ou pseudo-MAT) : VIH, cancer, HTA
au plan hématologique thrombopénie auto-immune. maligne, HELPP, greffe, carence B12 ...
 APLASIES MEDULLAIRES
Généralités - Définition
→ Insuffisance médullaire quantitative secondaire à une raréfaction des cellules souches hématopoïétiques ➔ cytopénie
• Les aplasies médullaires acquises : le plus souvent aiguës d’origine immunologique et plus rarement d’origine toxique ou
médicamenteuse ➔ 80% des aplasies médullaires.
• Les aplasies médullaires constitutionnelles sont secondaires à une anomalie génétique responsable le plus souvent d’un défaut
intrinsèque de la cellule souche hématopoïétique. Ces formes plus fréquentes chez les enfants et les adolescents ;
→ L’incidence est de : 2 cas / million d'habitants / par an (en Europe).
→ La prépondérance est masculine.
→ Il existe deux pics de fréquence : 15-30 ans et le sujet âgé > 50 ans

Physiopathologie: ​Elle est mal connue

→ Lésion directe de la cellule souche hématopoïétique
• Lésions acquises : Expositions à des toxiques physiques ou chimiques
• Lésions constitutionnelles : plus rares = instabilité chromosomique à transmission héréditaire
→ Atteinte du microenvironnement
→ Auto-immunité possible (intervention du lymphocyte B)

DC: SD d’insuffisance médullaire globale ou dissociée

→ Examen clinique → Hémogramme → Parfois
• Le début est généralement brutal avec des manifestations sévères / • Pancytopénie en général découverte fortuite
peut être plus insidieux (sujet âgé). sévère, normo ou
• Insuffisance médullaire sur les trois lignées ou dissociée macrocytaire,
• L’examen clinique est souvent normal ➔ pas de syndrome tumoral • Réticulocytose effondrée
hématopoïétique ++

DC Positif DC de Gravité

→ ​Le myélogramme​ montre un frottis pauvre sans signes dysplasiques → Facteurs de gravité d’une aplasie médullaire
cytologiques et pas de cellules anormales. (score de CAMITTA) :
→​ La biopsie médullaire est indispensable : ​elle retrouve des zones • Thrombopénie < 20 Giga/l,
aplasiques et hypoplasiques avec une hypo-cellularité globale, • Neutropénie < 0.5 Giga/l
remplacées par une nappe d’adipocytes. +++ • Réticulo-cytopénie < 20 Giga/l
→​ La BOM permet d’éliminer autres Dcs : → Forme sévère si 2 critères ou plus
• Pas de fibrose → ​Forme très sévère si neutropénie < 0.2 G/L
• Pas d’envahissement par un processus malin ou autre (EBTM = European Group for Blood and Marrow
• Pas d’hématopoïèse inefficace. Transplantation)
→ ​IRM​: montre le remplacement du tissu hématopoïétique par du tissu → ​Survie spontanée des aplasies sévères < 20 % à
adipeux au niveau du rachis dorso-lombaire, le bassin et de la tête du 1 an
fémur.

DC étiologique : ​Il se base sur

→ L’interrogatoire :​ antécédents médicamenteux et infectieux ; profession, exposition à des toxiques de l’environnement ;

vaccinations.
→ Recherche d’anomalies phénotypiques (​malformations)
→ L’étude cytogénétique médullaire​ chez ​l’enfant ​et ​l’adulte jeune​ avec la réalisation d’un caryotype (à la recherche d’une
fragilité chromosomique constitutionnelle).

On distingue les aplasies médullaires acquises et les aplasies médullaires constitutionnelles.

Acquises Constitutionnelles
→ Aplasie médullaire idiopathique (85%) :​ Recherche étiologique négative. → La maladie de Fanconi ou anémie de
Fanconi
→ Aplasies médullaires d’origine infectieuse • C’est une ​maladie héréditaire à
• ​Le SD « hépatite-aplasie »​ (10%) : l’aplasie succède (une à quelques transmission autosomique récessive​.
semaines) à un épisode d’hépatite cytolytique aiguë.
Elle n’est associée à aucun des virus conventionnels connus à ce jour. • L’évolution vers l’aplasie médullaire est
• ​Causes virales :​ virus EBV, Parvovirus B19, HIV, HHV6, ➔ aplasie médullaire constante (vers l’âge de 8 ans).
associée à une pancytopénie sévère, possiblement réversible.
• ​Tuberculose des organes hématopoïétiques : • ​Le Dc repose sur :
− Pancytopénie à moelle osseuse + riche. − ​ATCDs familiaux d’aplasie ou de
− Lymphopénie +++ malformation(s)​ ;
− Souvent il s’agit d’une tuberculose diffuse : contexte infectieux bruyant. − Dysmorphie caractéristique dans 70%
− Diagnostic = BOM ➔ hypoplasie + réaction granulomateuse des cas (visage triangulaire et hypotrophie
céphalique, absence ou anomalies des
→ La maladie de Marchiafava-Micheli ou hémoglobinurie paroxystique pouces, retard SP),
nocturne (HPN) − Anomalies des voies urinaires
• L’aplasie médullaire peut être révélatrice (forme aplasique) ou en constituer un (rein en fer à cheval)
aspect évolutif − Malformations cardiaques et/ou
• Cytométrie en flux CD55 – CD59 à rechercher systématiquement osseuses.
− Pigmentation cutanée et tâches
→ Aplasies médullaires d’origine médicamenteuse ou toxique « café au lait »,
• L’aplasie est aléatoire peut-être réversible à l’arrêt du médicament − Analyse cytogénétique : nombreuses
• Toute prise récente de médicament doit être suspectée cassures chromosomiques,
• Il existe une susceptibilité individuelle génétique Iiée à HLA-DR2 augmentées par l’incubation par un agent
• Il n'existe pas de test permettant de démontrer la responsabilité d'un médicament alkylant ➔ test pathognomonique
particulier.
Seule la relation temporelle entre l'exposition au médicament et la survenue de
l'aplasie permettent d'incriminer un traitement.
• ​Les médicaments + toxiques → Autres
− Responsabilité certaine : la phénylbutazone et le chloramphénicol • La dyskératose congénitale ou maladie de
− Autres médicaments pouvant être incriminés : ticlopidine, allopurinol, Zinsser-Cole-Engman
antithyroïdiens de synthèse, sulfamides, colchicine, salicylés, paracétamol • Le SD de Schwachmann-Diamond
− Intoxication par le benzène : maladie professionnelle • Le SD de Pearson
− Exposition aux colles et aux peintures, insecticides et engrais pour l’agriculture ;
de solvants et vernis
− Les radiations ionisantes (> 4 grays)
TRAITEMENTS
→ Le bilan initial comporte :
• Un groupage complet (Rhésus, phénotypage érythrocytaire),
• La recherche d’agglutinines irrégulières ;
• La réalisation des sérologies VIH, VHB, VHC, CMV, HTLV1, Parvovirus B19 ;
• Cytométrie CD55 et CD59 ;
• Réalisation d’un groupage HLA familial (en vue des possibilités de greffe)
→ Il faut toujours arrêter tous les médicaments suspects.
→ Les formes modérées d’aplasie médullaire nécessitent parfois une surveillance simple

Traitement symptomatique Traitement immunosuppresseur

→ Les produits sanguins → Sérum anti-lymphocytaire (SAL)

• Économie des transfusions +++, afin de limiter le • Son mécanisme d'action est mal connu
risque d’allo-immunisation et de rejet • On peut utiliser du sérum de lapin ou de cheval immunisés par des
si une allogreffe de moelle osseuse est prévue lymphocytes humains circulants (globulines anti-lymphocytaires ou
• Culots globulaires phénotypés, déleucocytés, (+/- lympho-globuline) ou des thymocytes (globulines anti-thymocytaires ou
irradiés !!), afin d’éviter le risque de réaction thymo-globuline) ➔ élimination des lymphocytes T : lymphopénie
allogénique du greffon contre l'hôte profonde
• Concentrés plaquettaires (au mieux HLA • Utilisation en milieu spécialisé car il y a un risque de choc
compatibles) anaphylactique, de maladie sérique, de majoration initiale de la
• Donneurs au statut sérologique CMV négatif si le thrombopénie et du risque hémorragique, de majoration du risque
patient est CMV négatif infectieux.
• Objectif : maintenir un chiffre d‘Hb > 7 g/dl et de • L'amélioration est lente, sur 1 à 3 mois.
PQT> 20 G/L ; • La réponse concerne 85 % des patients dans les formes modérées et
• Chélation fer si nécessaire 50 % des patients dans les formes graves.
• Une rechute, parfois tardive, est possible.
→ Prévention (prophylaxie antifongique, antivirale,
anti-pneumocystose) et traitement → Ciclosporine A (Sandimmun®, Néoral®)
immédiat de tout épisode infectieux par une • Elle est souvent associée au traitement par le SAL
antibiothérapie bactéricide à large spectre • La posologie est adaptée à la ciclosporinémie résiduelle (150 mg/l).
après prélèvements bactériologiques. • Son utilisation nécessite la surveillance de la fonction rénale.
• Elle peut être responsable de douleurs articulaires, de gingivopathies et
favorise la survenue d’infections.

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Autres

→ C'est le traitement le plus rapidement efficace en → Greffes allogéniques non apparentées​ (à partir du fichier de
cas d’aplasie médullaire sévère (score <40) ou en donneurs volontaires de moelle osseuse)
cas d’échec du traitement immunosuppresseur.
→ Elle permet la guérison de 60 à 80 % des → Les facteurs de croissance des cellules souches
patients. • Le G-CSF et le GM-CSF : traitement d'appoint, théoriquement
→ Elle est réservée aux patients de moins de 45-50 d'utilisation peu logique en l'absence de leurs cellules cibles.
ans ayant un donneur familial HLA-géno • Eltrombopag, un agoniste du récepteur à la thrombopoïétine ++
identique,
→ L’androgénothérapie
→ Complications : 15-20% mortalité, réaction de • Proposée chez les sujets âgés, et dans certaines indications :
rejet (GVH +++) − Pancytopénies peu graves,
− Contre-indication ou échec des traitements précédents.
→ Les critères pré-greffe favorables sont : • 20-30 % de réponses partielles dans des aplasies médullaires peu
• Intervalle court entre le diagnostic et la greffe, sévères (réponse surtout érythrocytaire)
• Petit nombre de transfusions, • Traitement parfois d’attente (identification d'un donneur)
• Absence d'infection grave • Effets secondaires : signes de virilisation, toxicité hépatique et risque
d'adénocarcinome hépatique
 LES HEMOPATHIES MALIGNES
Définition :
= Maladies malignes du tissu hématopoïétique, caractérisées par une expansion clonale de cellules lymphoïdes ou
myéloïdes, immatures ou matures, aboutissant à leur accumulation dans le sang, la moelle osseuse et les organes
lymphoïdes (voire même parfois dans les organes non hématopoïétiques).
En général :
- Si cellules matures : maladies d’évolution lente = hémopathie chronique
- Si cellules immatures (jeunes) : maladie d’évolution rapide = H. aiguë
 Deux notions nouvelles : clonalité et accumulation des cellules malignes

1. La notion de ‘’Clonalité’’ :
= maladie qui se déclare à partir d’une cellule maligne (où s’est produit l’événement oncogénique mutation génétique
inaugural de la transformation maligne).
Toutes cellules malignes qui suivront porteront la même anomalie (marque de fabrique) que la cellule initiale.
Ex : - anomalie chromosomique (=génotype): Ex t(9;22)= chromosome Ph1 pour la LMC
- marqueur membranaire (= phénotype) ou intracytoplasmique : Ag spécifique = Cluster de différenciation (CD) ex:
CD20 pour Lymphomes de type B, CD 3 pour Lymphomes T ….etc
NB : CD = soit des Ig Surface pour lignée lymphoïde B, soit récepteur cellulaire ( TCR ou T Cell Receptor pour lignée T)

2. L’accumulation des cellules malignes : résulte :

- Soit d’une cinétique de croissance cellulaire plus rapide que les cellules normales = avantage de prolifération due à
l’activation = surexpression des oncogènes
- Soit qu’elles meurent plus lentement = défaut d’apoptose par inhibition des gènes suppresseurs de tumeurs (ex :
gène P53)

➢ Conséquences hématologiques :
*Prolifération du clone malin :
→ hypercellularité (hyper GB, GR, PLq….)
→ tuméfaction tissu hématopoïétique (SPM, ADP…)
→ envahissement tissus sains
*Dépression de l’hématopoïèse normale :
→ insuffisance médullaire (cytopénies = n anémie)
→ troubles immunitaires (infections +++…)

➢ Physiopathologie des hémopathies malignes :

Les hémopathies malignes, comme toute prolifération maligne, résultent :
➔ soit activation anormale des oncogènes (intervenant dans la prolifération cellulaire) : ex : RAS, BCL, MYC…dans
certains lymphomes
Mécanisme : mutations, translocations…→ production d’enzyme dotée d’une activité oncogénique. ex: t (9;22) donnant
un gène anormal = Bcr-Abl → tyrosine kinase aboutissant à la leucémie myéloïde chronique.
➔ soit inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs (réduisent le risque de transformation maligne).
ex : P53…dans le cancer du sein, la LLC (del 17p) ….etc
➔ Autres mécanismes moins importants : régulation épigénétique……ETC

➢ Classification des hémopathies malignes :

1. Hémopathies myéloïdes : particularités
• Hyper production cellulaire de lignée myéloïde atteinte : GR, Plq, lignée granuleuse (PN, PE, PB) ou monocytes
(associé à une dépression des lignées saines)
• Splénomégalie (SPM) : svt présente (ADP rares ou absentes)
• Si cellules immatures → syndromes myéloprolifératifs aigues : leucémies aigues myéloblastiques.
• Si cellules matures → syndromes myéloprolifératifs chroniques
- Lignée érythrocytaire : polyglobulie de VAQUEZ
- Lignée plaquettaire : thrombocytémie essentielle,
- Lignée granuleuse : leucémie myéloïde chronique, syndrome hyper-éosinophilique
- Lignée monocytaire : leucémie myélo-monocytaire chronique,
 2. Hémopathies lymphoïdes :
Caractéristiques Classification :
• Peuvent être de type B ou T, aigues ou A. Chroniques : B. Aigues :
chroniques - Leucémie lymphoïde chronique, - leucémie aigue
• Hyperproduction de cellules lymphoïdes maladie de Waldenstrom.etc lymphoblastique (B ou T)
matures ou immatures (ex : lymphocytoses) - Lymphomes Hodgkiniens
• ADP souvent présentes (SPM, HPM parfois) - Lymphomes non Hodgkiniens (B ou
• Sécrétion Ig aberrante parfois (si clone B) T)
• Dépression immunité → infections virales+++ - Myélome multiple …

Correspondance entre les cellules lymphoïdes B humaines et leur contrepartie lymphomateuse

➢ Etiologies d’hémopathie malignes :

La plupart des hémopathies malignes chez l’homme sont sans étiologies. Cependant, des facteurs de risque sont connus :
- favorisées par radiations ionisantes, chimiothérapie, benzène…
→ mutations successives = accidents génétiques → prolifération ou défaut d’apoptose.
- Certains virus lymphotropes peuvent favoriser la survenue de certaines leucémies ou lymphomes (EBV, VIH, HTLV1..)
- Facteurs génétiques favorisants (ex : trisomie 21, certains cancers comme le sein, le colon ….)

➢ Prise en charge thérapeutique :

 But : - éradiquer le clone malin ou freiner sa prolifération
- permettre une reprise de l’hématopoïèse normale
 Moyens :
1- la chimiothérapie anti mitotique (bloquer la division cellulaire et entraîner la mort cellulaire)
2- les agents différenciants : permettant la différenciation des cellules immatures en cellules matures normales (ex :
acide rétinoïque...)
3- l’immunothérapie : - spécifique (anticorps monoclonaux). Ex : Ac Mo anti CD20≠LNH B
- non spécifique (= stimule le syst immun. Ex : cytokine IL2 ..)
4- la radiothérapie
5- les greffes de cellules souches hématopoïétiques (remplacer l’hématopoïèse inefficace par celle d’un donneur sain
compatible (HLA)
6- manipulation des anomalies génétiques de la cellule maligne ou de leurs conséquences :
Ex : - blocage des oncogènes,
- inhibition des produits issus des mutations (ex : inhibiteurs de tyrosine kinases comme l’imatinib qui bloque
l’enzyme produite par la t(9;22) )
 SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS CHRONIQUES (SMP)

Voir Rappel

Définition :
 Pathologies CLONALES, touchant une cellule souche ou un progéniteur myéloïde multipotent→ Hyperproduction
d’une lignée sanguine myéloïde, en l’absence de stimulus évident (approprié ou non)
 Moelle osseuse hypercellulaire = Hématopoïèse exubérante, (peut toucher sites extra médullaires)
 Complications : - hémorragies,
- thromboses par hyperviscosité sanguine due à hypercellularité,
- transformation en Leucémie Aigue ; bcp + fréquente si Leucémie Myéloide Chronique (LMC)
 Diagnostic parfois difficile
 Classification sans cesse en évolution avec les avancées de la biologie moléculaire

➢ Classification :
SMP classiques (4) Les SMP atypiques…
- Leucémie myéloïde Chronique (LMC) - syndrome hyperéosinophilique
- polyglobulie de Vaquez (PV) - L. chronique neutrophilique
- thrombocytémie essentielle (TE) - leucémie myélomonocytaire juvénile
- splénomégalie myéloïde= myélofibrose primitive - Mastocytose systémique
- leucémie myélomonocytaire chronique
- formes inclassables
Actuellement, nouvelle classification OMS 2016 où d’autres entités sont décrites
On se contentera d’étudier les 4 entités physiopathologiques classiques (= prolifération monoclonale d’un progéniteur
myéloïde pluripotent) :
 Leucémie Myéloïde Chronique  Splénomégalie myéloïde ou myélofibrose primitive
 Thrombocythémie essentielle  Polyglobulie Primitive= Maladie de Vaquez

➢ Caractéristiques communes :
 Clinique : Syndrome tumoral fréquent (SMG+++, HMG)
 Biologie : (NFS+ myélogramme) :
- Hypercellularité sanguine et médullaire due à la prolifération d’une ou plusieurs lignées myéloïdes
- Maturation conservée des éléments myéloïdes +++
- Atteinte fréquente de plusieurs lignées

➢ Données de l’hémogramme → Orientation vers le Dc du SMP

 Si prédominance de PN + cellules myéloïdes immatures dans le sang → LMC
 Si prédominance de globules rouges → polyglobulies primitives (Vaquez)
 Si prédominance de plaquettes → thrombocytémie essentielle (TE)
 Si Signes évoquant la fibrose medullaire (GR en poires /larmes…) → splénomégalie myéloïde
 Si prédominance de monocytes → leucémie myélomonocytaire chronique
Chaque diagnostic évoqué doit être confirmé par d’autres examens spécifiques. Ex: rechercher t (9;22) pour LMC,
mutation de JAK2 pour PV, TE…

➢ Examens complémentaires utiles pour DC des SPM

Ensemble d’examens complémentaires de valeur informative inégale selon l’entité :
- Hémogramme avec examen du frottis de sang
- Myélogramme
- Biopsie médullaire
- Caryotype : t(9 ;22)…
- Culture des progéniteurs médullaires
- Dosage d’érythropoietine
- Biopsie moléculaire : bcr-abl, jak 2,
 LA LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
Définition :
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un SMP chronique due à une prolifération myéloïde monoclonale, sans
blocage de maturation, prédominant sur la lignée granuleuse et caractérisé par la présence d’une anomalie
cytogénétique acquise clonale, appelée Chromosome Philadelphie (Ph), résultat d’une translocation réciproque entre ch
9 et ch 22.
Cette translocation aboutie à la fusion de 2 gènes, BCR et ABL, qui sont normalement distants l’un de l’autre.
La protéine qui en résulte est une tyrosine kinase de 210 kd, responsable de la leucémogénèse car elle active le pouvoir
de l’oncogène Abl.

Epidémiologie : Historique :
- Fréquence : 7 à 20% de toutes les  1960 : Identification d’une anomalie génétique (caryotype) chez les patients
leucémies atteints de LMC = chromosome Philadelphie. = translocation réciproque
- incidence de 1 à 2 / 100 000 hab/an t(9;22). Le Ch 9 porte le gène abl et le ch 22 le gène bcr.
- tous les âges, surtout l'adulte entre • Cette translocation → nouveau gène « chimérique » rappelé Bcr-Abl
30 et 50 ans • années 80 : le produit du gène Bcr-Abl est une enzyme Tyrosine kinase (TK)
- favorisée par l'exposition au responsable de la prolifération myéloïde.
benzène et aux rayons ionisants. • 1990 : Découverte des inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase (ITK)
• 2000 : mise sur le marché du 1er traitement « ciblé » ITK

➢ Diagnostic positif :
 Clinique :
Circonstances de découverte : Examen clinique :
Le plus svt : NFS systématique (GB très augmentés) chez - Début insidieux ++++
un patient asymptomatique - Adulte jeune (âge moyen 45 ans)
Devant une symptomatologie clinique non spécifique : - Signes peu caractéristiques : asthénie, amaigrissement, Sd
- douleur de l’hypochondre gauche= SPM anémique parfois
- asthénie, sd anémique… - Splénomégalie de taille variable, souvent très volumineuse
Devant Complications (rares actuellement) : - Parfois hépatomégalie
- crise de goutte - Tumeur cutanée (chlorome) : de plus en plus rare
- priapisme (thrombose corps caverneux), …

 Diagnostic biologique :
1. Hémogramme ou NFS +++ : caractéristique 3. Cytogénétique = caryotype :
→ Hyperleucocytose > 100 000/mm3 à 1 M/mm3 Recherche du chromosome philadelphie spécifique de la
- neutrophiles (30 à 40 %) - basophilie ++ et éosinophilie maladie par deux techniques
- myélémie (30 à 50 %) composée de tous les stades de * Conventionelle (recherche effectuée sur la moelle) :
maturation granuleuse métamyélocytes > myélocytes > retrouve Ph 1 chez 95% des patients (5% de négatifs =
promyélocytes > rares blastes sans hiatus de maturation +++ translocation cryptique)
→Autres lignées sanguines : * FISH (hybridation in situ avec fluorescence) : peut se
- Anémie modérée faire sur sang périphérique, plus chère. Positivité dans
- Plaquettes normales ou élevées (si abaissées, craindre 100% des cas.
une transformation en leucémie aigue= acutisation) La cytogénétique Permet le suivi de la réponse
thérapeutique
2. Myélogramme : 4. Biologie moléculaire ( sur sang périphérique) :
inutile au diagnostic, n'est réalisé que pour faire une - Retrouve la présence du transcrit de bcr-abl chez 100%
cytogénétique médullaire des patients.
Aspect identique au frottis sanguin : - Permet le suivi de la réponse thérapeutique avec
- une hyperplasie granuleuse (80-90 %) précision.
- maturation normale NB : la Biopsie Ostéo-médullaire (BOM) n’a aucun intérêt
- éosinophilie et basophilie médullaire Dc !!!!
Résumé du Dc positif :
 Clinique + NFS : suspicion du Dc
• Cytogénétique et / ou Biologie moléculaire : confirmation du Dc

➢ Diagnostics différentiels : Peut se poser devant :

A. Toute hyperleucocytose à granuleux avec myélémie B. Les autres syndromes myéloprolifératifs chroniques :
réactionnelle :
▪ infections sévères ▪ polyglobulie primitive de Vaquez
▪ nécroses tissulaires et hémolyses ▪ Thrombocytémie essentielle
▪ régénérations médullaires post-saignement, post ▪ myélofibrose primitive ou Splénomégalie
aplasie myéloïde
▪ cancers métastatiques au niveau de la MO ▪ Leucémie myélo-monocytaire chronique
▪ certains traitements : corticoïdes, adrénaline

➢ Evolution :
Évolution naturelle en 3 phases avant l’ère des nouvelles thérapies :
1. chronique (dure 3 à 5 ans) : ↑ leucocytose + myélémie + t(9;22)
2. Accélérée : AEG, ↑ rate, ↑ basophilie(>20%), ↑des formes jeunes(promyélo+blastes) blastes médullaires <20%,
anomalies additionnelles au caryotype, résistance au traitement, dure qlqs semaines à qlqs mois
3. Aigue = acutisation (dure 3 à 6 mois) : transformation blastique (>15% blastes dans le sang et >20% moelle)
entraînant le décès.

➢ Complications :
* Durant la phase chronique : • Anémie • Hémorragies / Thromboses (priapisme) • Infections • Crise de goutte
* Transformation aigue = acutisation : redoutable, Pc vital !!!!

➢ Pronostic :
3 Groupe de risques : (score pronostique de SOKAL: âge, taille rate,% blastes sur NFS, tx plq) :
* Bas risque < 0,8 (survie médiane 67 mois)
* Risque intermédiaire entre 0,8 et 1,2 (survie médiane 44 mois)
* Haut risque > 1,2 (survie médiane 35 mois)

➢ Traitement :
BUT : - guérir si possible
- obtenir une rémission complète cytogénétique et moléculaire (disparition du clone Ph1) → prolonger la survie
MOYENS :
▪ INHIBITEURS DE Tyrosine Kinase (ITK) : le 1er = Imatinib (GLIVEC®)
- Inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase bcr-abl = thérapie ciblée +++
- Posologie 400 mg/j en phase chronique
- Effets indésirables rares
- 95% de Réponse Complète Hématologique et 87% de RC C ytogénétique ; même sur les formes acutisées
Cependant : - Durée du traitement ? À vie ??
- 10 -20 % de résistance → changement de traitement

▪ Autres Inhibiteurs de Bcr-Abl (2ème génération) : -Nilotinib (Tasigna®) -Dasatinib (Sprycel®)

- Bcp plus puissants mais effets II aires plus nombreux et prix + élevé
- Action sur formes de LMC résistantes à Imatinib
- Actuellement, usage en 1ere intention pour une action plus puissante
 Objectifs du Traitement de la LMC : réduire la masse tumorale (bcr-abl) de plus de 4 log

▪ GREFFES de cellules souches hématopoïétiques :

- L’Allogreffe → premières Guérisons de LMC
- Nécessite un donneur Intrafamilial, HLA compatible et patient jeune (< 60 ans) (seuls 20% des patients peuvent
en bénéficier !!)
- Complications redoutables liées à la GVH → mortalité précoce +++

 Indications :
▪ ITK Toujours dès le Dc (quelque soit phase de maladie, chronique ou accélérée)
▪ Femme enceinte : pas d’ITK !! Contre-indiqué !! Seul l’interferon est possible durant grossesse
▪ Formes résistantes : changer d’ITK, voire propose une allogreffe de CSH SI donneur compatible

 Surveillance du traitement :
- Clinique : disparition SPM
- NFS : disparition leucocytose et normalisation formule
- Cytogénétique : disparition t(9;22)
- Biol mol : diminution (> 3 log) voire disparition de bcr-abl

Conclusion :
- Hémopathie initialement constamment mortelle mais dont le pronostic a été transformé par les ITK.
- Intérêt de la surveillance cytogénétique et moléculaire afin de détecter les mauvais répondeurs et « switcher » à temps
par ITK2
 LA POLYGLOBULIE PRIMITIVE DE VAQUEZ (PV)

OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :
 Définir une polyglobulie vraie.
 Préciser les critères diagnostiques de la P. de VAQUEZ.
 Différencier polyglobulie primitive de Vaquez d’une polyglobulie secondaire.
 Préciser le profil évolutif et les complications d’une PV.
 Définir les principaux traitements de la PV.

I. INTRODUCTION – DEFINITIONS :
 Définition 1: Polyglobulie « vraie » = augmentation masse de GR circulante= masse sanguine, traduite par :
- augmentation Hématocrite (Hte)
- augmentation taux d’Hb
On parle d’une polyglobulie vraie quand: - chez ♀ = hématocrite > 56 % et taux d’hémoglobine > 16,5 g/dl.
- chez ♂ = hématocrite > 60 % et taux d’hémoglobine > 18,5 g/dl.
Si Ht entre 48-56% chez ♀ et entre 54-60% chez ♂ → Doute !! → étude isotopique masse sanguine.
 Définition 2:
La polyglobulie Primitive de Vaquez (PV) est un syndrome myéloprolifératif chronique, caractérisé par une
prolifération non régulée du tissu hématopoïétique, portant essentiellement sur la lignée érythroblastique.
Cette prolifération se fait de façon indépendante de l’érythropoïétine (Epo).
 Dc d’élimination fait en 3 étapes: - Confirmer d’abord existence d’une polyglobulie vraie.
- Eliminer une étiologie évidente = polyglobulie secondaire !!
- Confirmer la nature primitive de la polyglobulie = PV.
 Intérêt: - Meilleure compréhension de sa pathogénie.
- Dc devenu facile depuis la découverte de la mutation de jak2.

II. EPIDEMIOLOGIE :
- Pathologie rare, du sujet âgé : âge moyen au Dc = 60 ans.
- Peut se voir avant 60 ans mais rare avant 40 ans.
- Sexe ratio = 1 (H=F).
- Fréquence = 2 cas/100.000 habitants.

III. PHYSIOPATHOLOGIE :
- Trois mécanismes pathogéniques possibles→ polyglobulie VRAIE.
- Rôle central d’EPO et son action positive sur la pousse des
progéniteurs médullaires de la lignée rouge:
 Production compensatrice d’EPO en réaction à une hypoxie,
= polyglobulie IIaire
 Production inappropriée d’EPO par un processus tumoral,
 Expansion d’un clone de progéniteurs érythroblastiques capable de proliférer en absence d’EPO =
Polyglobulie primitive de Vaquez.
- Le clone malin de la PV est porteur de mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 (95%).
- 5 %: la mutation touche une autre région de JAK2 (exon 12).
- Cette mutation mime l’action de l’EPO → prolifération de la lignée érythroblastique continue.
NB : Mutation V617F de JAK2 : non spécifique de la PV (retrouvée dans 50-60% des TE et 50% des SMG myéloïdes).

IV. DIAGNOSTIC POSITIF :

A. Circonstances de découverte :
- Le plus souvent de découverte fortuite : NFS d’un sujet asymptomatique.
- Devant des signes fonctionnels :
 céphalées, vertiges, acouphènes, paresthésies (hyperviscosité sanguine) ;
 prurit à l’eau chaude, inconstant mais très évocateur ;
 crises érythromélalgiques des extrémités +++ (voir cours TE) ;
 épigastralgies (association fréquente d’ulcère gastroduodénal).
- Complications plus graves dans la PV : thromboses veineuses (MI +/- Embolie P, Thrombose porte, VSH)
ou
artérielles (AVC, MI, IDM).
 B. Examen clinique:
Retrouve des signes révélateurs:
- une érythrose faciale et des extrémités ;
- une hyperhémie conjonctivale ;
- une HTA ;
- AEG ou amaigrissement ;
- présence d’une splénomégalie palpable (1/3 cas).
Mais le diagnostic positif est biologique: +++

C. Biologie:
1. Hémogramme (NFS) affirme la présence de la polyglobulie avec :
- ↗ Hte (sur 2 prélèvements, séparés de plusieurs heures chez un malade bien hydraté et hors de contexte de stress).
- Polyglobulie affirmée quand Hte > 56 % (F) et 60 % (H).
- Elévation parallèle de la numération des globules rouges et du taux d’hémoglobine (sauf en cas de carence
martiale associée où hypochromie et microcytose seront observées).
- Quand Hte entre 48-55 % (F) et 54-60 % (H), confirmation (ou infirmation) par détermination de la masse
sanguine isotopique.
- Hyperleucocytose modérée à PPN, thrombocytose (Dc différentiel !!).

2. La mesure de la masse sanguine isotopique: VGT

- On mesure le volume globulaire total (VGT) (=masse de GR) est effectué par dilution des hématies autologues
marquées au chrome 51.
- On mesure le volume plasmatique (VPT) par dilution de sérum-albumine marquée à l’iode 125.
- Les résultats du VGT sont exprimés en ml/kg (N= 32 ml/kg ♀, 36 ml/kg ♂).
→ Polyglobulie est vraie si VGT > 25% VGT théorique pour sujets de même poids et taille, avec VPT normal.

3. Recherche de la mutation JAK2 :

- Découverte de la mutation V617F de JAK2 en 2005 par James. - Rôle dans la physiopathologie de la PV.
- Identifiée dans plus de 95 % des cas.
- Non spécifique : elle est présente aussi dans 60 % environ des cas de TE et 50 % des cas de MF.
- D'autres mutations de JAK2, portant sur l'exon 12 ont été décrites dans des cas de polyglobulies JAK2 V617F-
négatives.

4. Dosage EPO sérique: ↘ ou limite de la normale dans PV. ↗ dans P secondaires (Dc différentiel !!).

5. Culture des progéniteurs érythroïdes médullaires: (labo spécialisé)

Sans addition d’EPO, croissance et formation de colonies érythroïdes endogènes = autonomie de pousse = caractère
primitif de la Polyglobulie de Vaquez.

6. BOM: moelle riche avec hypertrophie lignée érythroblastique et mégacaryocytaire.

7. Autres examens:
- VS : basse ou nulle (!!) - Les gaz du sang (éliminer une hypoxie): si PV, la SaO2 > 92%.
- Fer sérique et ferritine souvent abaissés. - Écho abdominale: pour écarter un hépatome et une tumeur du rein.
NB: pas besoin d’étude cytogénétique car pas d’anomalies cytogénétiques spécifiques mais intérêt surtout pour
éliminer une LMC qui peut poser le problème de Dc différentiel parfois.

Critères diagnostic OMS de la maladie de Vaquez (ceux de 2008)

Critères majeurs Critères mineurs
A1 : VGT≥ 25 % du volume globulaire théorique B1 : prolifération des 3 lignées sur BOM.
ou Hb ↑: Homme>18,5 g/dl ; Femme>16,5 g/dl. B2 : EPO sérique basse.
A2 : mutation de JAK2. B3 : Culture EE.
→ Diagnostic : 2 critères majeurs + 1 critère mineur ou le 1 er critère majeur + 2 critères mineurs.
Critiques : - Ne tient pas compte de l’Hte (plus fiable que Hb).
- Insiste sur BOM alors que douloureuse pour le patient ++
 Critères Diagnostiques OMS 2016
Critères majeurs Critères mineurs
1. Hb>16,5 (Homme), > 16 (Femme) EPO basse
Ou Hte >49% (Homme), > 48% (Femme)
Ou Augmentation du VGT ≥ 25%.
2. BOM montrant une panmyélose (hyperplasie des 3 lignées).
3. Présence d’une mutation JAK2V617F ou JAK2 exon 12.
Le diagnostic de PV est posé devant la présence des 3 critères majeurs
ou des 2 premiers critères majeurs et un critère mineur.

V. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :
1. FAUSSES POLYGLOBULIES
Pseudo-polyglobulie ou polyglobulie de stress: Thalassémie Hémoconcentration
syndrome de Gaisböck hétérozygote aiguë
- ♂, 60 ans, obèse, hypertendu, parfois tabagique et - Origine ethnique Contexte de
diabétique. (méditerranée, Asie). déshydratation
- Hte légèrement > N, sans SPM ni ↑GB ou Pq. - Nbr de GR ↗, mais aiguë (clinique+++).
- Si doute avec la PV→ étude isotopique : VGT N + VPT ↘ microcytose et
≠ PV. hypochromie, Hb et Hte N.
- Etat clinique stable: pas besoin ni d’autres explorations ni - L’électrophorèse de l’Hb
de traitement. confirme le diagnostic.

2. POLYGLOBULIES SECONDAIRES (dues à une hypersécrétion d’EPO (hypoxie, tumorale, iatrogène)

Polyglobulie par hypoxie tissulaire Polyglobulies tumorales Iatrogène
Hypoxémies: SaO2 < 92%; PaO2 < 65 mmHg. Par hyperproduction Par
- BPCO. autonome non régulée d’EPO administration
- Polyglobulie d’altitude: disparaît lors du retour en basse altitude. par une tumeur (carcinome d’Epo
- Cardiopathies congénitales cyanogènes. rénal, hémangioblastome (dopage...).
- Tabagisme important. cérébelleux, hépatome...).
3. POLYGLOBULIE PRIMITIVE 4. AUTRES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS
CONGENITALE (formes frontières)
- C’est une polyglobulie vraie, due à une - LMC: dans sa formes polyglobulique. Le caryotype et biologie
mutation au niveau du gène du moléculaire → Dc.
récepteur de l’EPO → hypersensibilité - Thrombocytémie essentielle: (JAK2 positif dans 60% des cas !!!)
des précurseurs érythroïdes à l’EPO. si HB ou Hte ↑→ VGT isotopique (si ↑ = maladie de Vaquez et non TE).
- Très rares, transmission dominante. - Splénomégalie myéloïde: ((JAK2 positif dans 50% des cas !!!)
donne rarement une forme polyglobulique. BOM redresse le Dc.

VI. EVOLUTION
- PV: hémopathie maligne d'évolution lente qui s'étend sur plusieurs années.
- L'espérance de vie est considérée comme normale pour les patients âgés.
- La mortalité est plus élevée % la population générale correspondante si Dc fait avant 50 ans (jeune).
- Les principales causes de décès sont : les thromboses (20%), les leucémies (19%), les tumeurs solides (12%). Près d’1/3
des patients décèdent de maladies générales.
- L'âge (> 65 ans) et la survenue de thromboses sont les deux facteurs associés à la mortalité.
 VII. COMPLICATIONS :
1. COMPLICATIONS VASCULAIRES 2. COMPLICATIONS HEMATOLOGIQUES 3- COMPLICATIONS
Thromboses: liées à l’hyperviscosité (Ht>60%). Myélofibrose secondaire: (1/3 des cas) : METABOLIQUES
- Veineuses: phlébites, parfois EP, thrombose - Tardive (10 à 20 ans), progressive Liées au SMP (hyper
portale ++ - Tableau d’une splénomégalie myéloïde. uricémie) :
VSH = syndrome de Budd-Chiari ++ - Lithiase rénale.
- Artérielles: AVC, IDM, AOMI (ischémie). Transformation leucémique (LAM): - Crise de goutte.
- 10% à 10 ans, 15% à 15 ans.
Hémorragies: rares, liées anomalies - Liée étroitement au traitement
fonctionnelles plaquettaires. (hydroxyurée, pipobroman, alkylants, 32P).
- Pronostic est très sombre.

VIII. TRAITEMENT :
1. BUT : double.
- Ramener Hte < 45% pour réduire le risque vasculaire et maintenir ce taux stable.
- Éviter les complications dues à la maladie et aux traitements.

2. MOYENS :
Symptomatiques TTT de fond → maintenir Ht <45% et Pq< 450 000/mm3
- Les saignées: Myélosupresseurs:
 TTT de référence et de l’urgence +++ - Hydroxyurée (Hydréa®): 25 mg/kg/j, rémission obtenue en 1 à 2
(chute rapide du volume globulaire). mois, puis ttt d’entretien 10 mg/kg/j.
 → créer une carence martiale qu’il faut - Pipobroman (Vercyte®): agent alkylant, 1,25 mg/kg/j, délai d’action
respecter ++ 1 à 2 mois, puis ttt entretien 0,5 mg/kg/j, risque leucémogène.
 prélever 350 ml/saignée de façon - Phosphore 32: IV à la dose 0,1 mCi/kg. Effet au bout 3 mois,
répétée jusqu’à Ht= normale. rémission dans 90% des cas, dure 2-3 ans, risque leucémogène ++
 efficacité et coût faible.
- Aspirine à faible dose: prévention thrombose. Interféron alpha: sous forme pégylée (retard)
- Allopurinol: prévention hyper uricémie. - 90 μg/ semaine avec possibilité d’augmenter doses si besoin.
- Effets extra-hématologiques +++→ arrêt du traitement parfois.

Thérapies ciblées : inhibiteurs de JAK2

- Ruxolitinib et lestaurtinib: en cours d’évaluation.
- Coût très élevé +++ et traitement au long cours.

3. INDICATIONS:
- En urgence, si patient symptomatique : saignées pour ramener l’hématocrite < 45%.
- Aspirine à petites doses (100 mg/j).
- Traitement de fond:
 sujet jeune< 40 ans: saignées ou IFN (ou inhibiteurs JAK2 si études le prouvent).
 sujet d’âge mûr: hydroxyurée ou pipobroman, inhibiteurs JAK2 ?
 sujet âgé: phosphore 32.

CONCLUSION :
- PV: diagnostic d’élimination nécessitant bonne démarche.
- Progrès considérables dans la compréhension de la physiopath de la PV.
- Progrès thérapeutiques avec IFN et surtout avec les ITK (anti-JAK2) et ouverture de la voie pour d’autres thérapies
dans l’avenir.
 LA THOMBOCYTEMIE ESSENTIELLE
OBJECTIFS : - Définir une thrombocytose.
- Préciser les critères diagnostiques de la Thrombocytémie Essentielle.
- Enumérer les diagnostics différentiels de la TE.
- Décrire les complications de la TE.
- Définir les principaux traitements de la TE.

I. INTRODUCTION- DEFINITION :
- Déf: TE = syndrome myéloprolifératif chronique caractérisé par une ↑ persistante du taux de PLQ > 450.000/mm³.
- C’est un diagnostic d’élimination.
- Démarche diagnostique suit 3 objectifs principaux:
 Éliminer une hyperplaquettose secondaire.
 Apporter des arguments en faveur du Dc de SMP. (= caractère primitif de la prolifération plaquettaire)
 Écarter les autre SMP et apporter les arguments en faveur d’une TE.
- Le plus fréquent des SMP. Incidence : 2,5 nouveau cas/100.000 habitants par an.
- Âge moyen : 60 ans, mais peut se voir chez sujet jeune. - Discrète prédominance féminine.
- Pronostic bon = rareté de la transformation.
- Les complications thrombotiques et/ou hémorragiques = facteurs de morbidité importants en l’absence de TTT.

II. PHYSIOPATHOLOGIE :

III. CLINIQUE :
A. CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE :
- Systématique : (2/3 des cas !!)
 Numération plaquettaire > 450.000/mm3 chez patient asymptomatique.
 Le plus svt > 500.000/mm3.
- Symptomatologie révélatrice de la maladie (ce sont les complications vasculaires de la maladie).

B. SYMPTOMATOLOGIE REVELATRICE DE LA MALADIE :

Il s’agit essentiellement de manifestations vasculaires : 1- thrombotiques 2- hémorragiques
1. MANIFESTATIONS THROMBOTIQUES 2. MANIFESTATIONS
Accidents ischémiques artériolaires transitoires Thromboses constituées HEMORRAGIQUES
Crises érythromélalgiques des extrémités : - Gravité de la TE +++ - Plus rares.
- Siège : microcirculation distale (pulpe des - Révélatrices de la maladie (sans - Corrélées à l’inflation PQ >
orteils, plante des pieds...). prodromes) ou peuvent survenir au 1 Million/mm3.
- Crise souvent unilatérale. cours de l’évolution. - Reflètent la thrombopathie
- Picotements puis dleurs parfois très intenses, - Indépendantes du chiffre PQ ++ acquise associée.
aspect inflammatoire, marbrures de la peau. - Les facteurs de risque sont: - Aggravées parfois par les
- Réversible sous salicylés à faible dose.  âge>60 ans, salycilés à forte dose.
- Stade avancé: zones de nécrose localisées des  ATCD thrombotiques, - Prédominance des
orteils, contrastant avec un pouls présent.  association d’autres FDR CVx. hémorragies spontanées
≠ artériopathies et thromboses artérielles - Thromboses artérielles cutanéo-muqueuses
Microcirculation cérébrale: (cérébrale, membres, (épistaxis, gingivorragies...)
- Déficit moteur ou sensitif résolutif. mésentérique) >> thromboses - Hémorragie digestive : peut
- Episode d’amaurose, diplopie. veineuses (splanchnique, sus engager le Pc vital
- Crises convulsives. hépatique = SD Budd-Chiari ++). (rechercher une cause locale
Obstruction microcirculation placentaire associée).
→ avortements spontanés.
 C. EXAMEN PHYSIQUE: Pauvre : - SMG (50% des cas) +++: modérée. - HMG : plus rare (< 10%) !!
D. EXAMENS BIOLOGIQUES :
Hémogramme Myélogramme BOM
- Thrombocytose > 450.000/mm3, Pas d’intérêt Dc de la TE mais - Hyperplasie lignée mégacaryocytaire.
anisocytose PQ. permet de : - Mégacaryocytes de grande taille,
- Hémoglobine en principe normale. - Eliminer un SMD (Dc différentiel). noyaux multilobés, regroupés en amas.
- Leucocytes: normaux (50%), - Réaliser caryotype (éliminer LMC). - Les autres lignées sont normales.
> 12.000/mm3 (40%), dépassent
rarement 20.000/mm3.
Cytogénétique et biologie moléculaire :
- Recherche d’un réarrangement BCR-ABL : systématique pour éliminer les formes thrombocytémiques de LMC. Il
est absent dans la TE habituelle.
- Mutation du gène JAK2 V617F : présente dans 50-60 % des cas. La mutation est retrouvée à l’état hétérozygote.
- Mutation du gène de la calréticuline (CALR) : retrouvée dans 25 % des cas.
- Mutation du gène MPL W515 K/L : retrouvée dans 5 % des cas. Mutations activatrices du récepteur de la TPO
(thrombopoétine).
Au total : seulement 15 % des TE ne présentent aucune mutation des gènes JAK2, MPL, et CALR

Critères diagnostiques TE (OMS 2016) :

Le diagnostic exige la présence des 4 critères suivants:
Critères majeurs Critère mineur
9
1. Augmentation persistante des plaquettes ≥ 450 x 10 /L. Présence d’un marqueur clonal ou absence de
2. BOM: prolifération mégacaryocytaire prédominante. signe en faveur d’une thrombocytose
3. Éliminer autres SMP (absence des critères en faveur de): réactionnelle.
- PV.
- PMF (myélofibrose primitive).
- LMC.
- MDS (Synd Myélo-Dysplasique).
- Autre maladie maligne de la lignée myéloïde.
4. Présence d’une mutation JAK2, CALR ou MPL/
Le diagnostic de TE nécessite soit l’ensemble des 4 critères majeurs, soit les trois premiers et le critère mineur.

En pratique :
- TE =Diagnostic d’élimination +++ (= Procédure diagnostique longue +) car absence de critère Dc pathognomonique !!
- Commencer toujours par éliminer une thrombocytose réactionnelle.
- Une fois la thrombocytose est étiquetée comme primitive:
 si JAK2 est +: écarter PV (Hte...), SPM (BOM...).
 si JAK2 est - : écarter une LMC, SMD.

IV. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL :

Thrombocytoses réactionnelles Thrombocytoses primitives
(ou secondaires) Autres syndromes myéloprolifératifs SD Myélodysplasiques (SMD)
- SD inflammatoire aigu ou chronique - LMC: présence Ph et bcr-abl + - Surtout le Sd 5q- (frqence féminine
+++ (CRP...). - PV: surtout masquée par une et délétion du 5q au caryotype):
- Carence martiale +++ carence martiale (thrombocytose ++). caractérisé par une thrombocytose
- Suites de splénectomie ++ - SPM: importante splénomégalie, avec signes de dysplasie des cellules
(rechercher corps de Jolly sur frottis frottis sanguin évocateur et de la MO.
sanguin). myélofibrose à la BOM. - Intérêt du caryotype pour Dc :
- Hémorragie aigue ou réparation de présence del 5 q isolée.
certaines thrombopénies - Traitement spécifique par
périphériques. Lenalidomid (Revlimid®).

V. EVOLUTION :
L’évolution est très longue, le plus souvent compatible avec une vie normale sauf quand les complications apparaissent.
VI. COMPLICATIONS :
Vasculaires +++ (= symptomatologie révélatrice) Complications dues à la progression clonale
1- Les manifestations ischémiques de la 1. Progression vers la polyglobulie vraie (5 à 7 % des cas, après
microcirculation ou thrombotiques 29 mois) :
macrovasculaires (déjà vus dans le chapitre - Chevauchement entre ces deux SMP Ph-négatifs.
clinique) : - Patients porteurs de la mutation V617F de JAK2 +++
- Symptômes qui révèlent la maladie (déjà vus 2. Progression vers la myélofibrose:
auparavant!!) - Phénomène tardif.
- Favorisées par l’existence concomitante de FDR - Fréquence semble ↗ avec le temps (5-10% après 8 ans).
vasculaire qu’il faut savoir évaluer afin de les traiter. 3. Transformation en leucémie aiguë :
2. Complications hémorragiques : - Événement grave, rare (0,6 et 6%) et tardif (délai compris
- Frqtes si taux de PQ > 1,5 million/mm3 et entre 7 et 10 ans).
favorisées par la prise d’aspirine. - Myéloblastique ++++, favorisée par la chimiothérapie
- En rapport avec thrombopathie liée à la maladie. éventuellement.
- FDR : anomalies cytogénétiques, myélofibrose, ttt cytotoxique.

VII. PRONOSTIC DE TE :
- En général bon mais tenir compte de : l’âge, des FDRCV, ATCD thromboses, taux de plaquettes.
- Surveillance régulière clinico-biologique.
- 3 GROUPES DE RISQUES :
Patients à haut risque Patients à risque intermédiaire Patients à faible risque
- Age> 60 ans. - Âge entre 40 et 60 ans. - Âge < 40 ans.
- ATCD de thrombose. - FDR cardiovasculaire ou thrombophilie familiale. - Aucun des critères de haut risque.
- PQ > 1500 GIGA/L. - PQ: 1000 et 1500 GIGA/L. - Pas FDR CVx, ni thrombophilie.

VIII. TRAITEMENT :
1. BUTS:
- Diminution chiffre Pq → Réduction risque de complications thrombotiques.
→ Diminution morbidité.
- Amélioration de la qualité de vie et l’espérance de vie.
- Traitement ajusté en fonction de la stratification par facteur de risque en tenant compte des toxicités à court et long
terme des médicaments utilisés.

2. MOYENS:
SYMPTOMATIQUES DE FOND = MYELOSUPPRESSEUR
- Antiagrégants plaquettaires (aspirine, clopidogrel...). - Hydroxyurée (Hydréa®): ttt choix en 1ère intention, facilité de
- Faibles doses suffisent: 100 mg/j d’aspirine. maniement.
- A éviter si ATCD hémorragiques ou plq > 1,5 - Pipobroman (Vercyte®) : non commercialisé au Maroc.
million/mm3. - Anagrélide (Xagrid®): agent thrombopéniant par inhibition
croissance et maturation Pq, non commercialisé au Maroc,
plus coûteux avec plus d’effets secondaires.
- IFNα pégylé= 90 μg/sem. Efficace 80% en 3 mois.
Tolérance moyenne, coût élevé. Seul indiqué chez ♀ enceinte.
- Inhibiteurs de JAK2 : ruxolitinib et lestaurtinib : en cours
d’évaluation. Coût très élevé !!

3. INDICATIONS :
Sous-groupe à fort risque vasculaire Sous-groupe sans risque vasculaire Femme enceinte
- En 1ère ligne thérapeutique : Hydréa + Aspirine si découverte d’un FDR - Aspirine à faible dose suffisante, à
aspirine faible dose. thrombotique. arrêter 1 semaine avant
- Si résistance ou intolérance à l’Hydréa : l’accouchement.
Anagrélide. - Si nécessité de baisser le taux de
- Inhibiteurs de JAK2 à l’essai. Pq : seul ttt autorisé = IFN.
 Myélofibrose primitive ou Splénomégalie Myéloïde
Objectifs
- Définir une SPM - Citer les principales circonstances de découverte.
- Préciser les critères diagnostiques de la maladie - Décrire les principaux diagnostics différentiels
- Évaluer le pronostic de la maladie - Définir les principales complications
- Décrire les principes thérapeutiques de la maladie
Définition:
SD myéloprolifératif chronique défini par l’association d’une :
Myélofibrose médullaire​ (MF) ​extensive ​et ​évolutive ​pouvant aboutir à une ​Ostéomyélosclérose
et ​métaplasie érythro myéloïde de la rate​ (hématopoïèse extra - médullaire).
- Maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique (CSH)
Généralités
- ​Maladie rare (la plus rare des SMP)​ : 3-7 cas/million hab/an
- ​Adulte âgé 60-65 ans​ avec Prépondérance ​masculin​: Sex ratio 1,2
- Présentation clinico-biologique dépend du stade de maladie
- Peut être une complication tardive de PV et TE
- Traitement moins bien codifié que les autres SPM
- Survie à 3 ans est ≈ 50%
- Décès par:​ infections, saignements, Leucémie Aigue (5 à 30%)
Physiopathologie
- Mal connue
- Autrefois considérée comme une Pathologie des fibroblastes
(myélofibrose médullaire)
- Rôle majeur des cytokines et des aminoglycanes ds la MF réactionnelle
- Rôle de l’angiogénèse :
→ prolifération des cellules endothéliales sous contrôle de facteurs +
(VEGF et bFGF dont taux augmente dans la SPM)
→ Intérêt des inhibiteurs de l'angiogénèse tel Thalidomide pour TTT++
- Rôle de la mutation de JAK2 ​(présent dans 50% des SPM)

DC Positif
1- Circonstance de découverte 2- Examen clinique:
Signes généraux (insidieux):​ asthénie croissante, amaigrissement rapide et - Retrouve ​la SMG: quasi constante!!
important, sueurs nocturnes - taille variable mais svt très volumineuse
- Parfois, signes plus spécifiques: - ​HMG (50% des cas)​: ferme, indolore,
- pesanteur Hypoch Gauche (SPM+++) → Douleur abd lisse
SD anémique,​ ​- SD hémorragique, - crise de goutte, - infections - Autres signes (rares) : ​purpura​,
- Parfois asymptomatique (rare): découverte fortuite lors d’un examen clinique ADP petite taille

3- Examens complémentaires:
-NFS - BOM - Biologie Moléculaire: Mutation JAK2, Mpl, Calréticuline - Autres (rôle dans Dc différentiel ) : Caryotype ...
3-1.Hémogramme caractéristique +++ 3-2 Examens médullaires: 3-3. Biologie moléculaire : 3-4. Autres
- Lignée Rouge: Myélogramme ​: très difficile à 3 mutations à chercher : examens: réservés
*Anémie normochrome normocytaire réaliser à cause de la fibrose - Mutation V617F de JAK 2: aux formes
* Anomalies qualitatives sur le frottis → échec Présente dans 50% des cas atypiques !!
- anisocytose, poïkilocytose Biopsie OstéoMedullaire: → confirme le Dc de Sd ETUDES
(GR en larme ou poire) indispensable au Dc +++ Myélo P +++ , ISOTOPIQUES​ (Fer
- érythroblastose sanguine (GR avec Mee la ​Fibrose +++ ​(3 types → non spécifique ( retrouvée 59, Scintigraphie
noyau) = érythromyélémie +++ (témoins de fibrose) dans PV et TE) médullaire à l
d ’érythropoïèse extramédullaire) Stade I:​ fibrose réticulinique - Mutation de la ’indium)
- Lignée Blanche: au début Calréticuline : ​présente De moins en moins
- Hyperleucocytose modérée à PNN Stade II:​ fibrose collagène dans 25% des cas utilisées
(50%) < 30 000/mm3 Stade III:​ ostéomyélosclérose - Mutation 515 de MPL → affirme la
- Myélémie, parfois leucopénie (stade ultime) (récepteur métaplasie de la rate
- Lignée Plaquettaire: variable → Diminution de la moelle thrombopoïétine): ​5% des dans les formes de
- Hyperplaquettose ds 50% au début hématopoïétique cas débutantes
- Thrombopénie (phase évoluée) → Prolifération NB​: présence d’une seule IRM médullaire :
- anomalies qualitatives : mégacaryocytaire mutation chez un patient → aspect fibrose
macroPlaquettes, dystrophique donnée
 Critères diagnostiques (OMS 2016) → Diagnostic + = 3 critères majeurs et au moins un critère mineur
Critères majeurs : Critères mineurs:
1. Présence d’une prolifération mégacaryocytaire avec Présence d’au moins un des critères suivants sur deux
atypies, associée soit à de la fibrose réticuline ou collagène déterminations:
2. Pas de critères OMS :​ TE, LMC, PV, SMD ou autres a) Anémie
néoplasmes myéloïdes b) Leucocytes > 11 Giga/l
3. Présence de mutation: ​JAK2 ou Calreticuline ou Mpl. c) Splénomégalie palpable
(En l’absence des ces anomalies: présence d’un marqueur clonal) d) LDH élevé ou subnormal

Formes cliniques
1- SM avec HYPERTENSION PORTALE (HTP) 2- SM avec tumeurs Hématopoïètiques extra-médullaire:
- Au stade avancé de la maladie avec ascite liée à l ’HTP Digestives, pulmonaires, rénales et rétro-péritonéales
(due à flux sanguin au niveau de la rate ..) Neurologiques (pseudo-tumeur cérébrale ou de la dure-mère
- Aussi due à l’atteinte hépatique par métaplasie myéloïde * Dc par biopsie → tissus hématopoïétique aberrent
OU par ​l’hémosidérose post transfusionnelle.
Dc différentiel
Leucémie à tricholeucocytes Myélofibrose aiguë maligne (forme particulière de LAM) Autres SDs
- évoquée car association de ​splénomégalie - Évoquée par : myéloprolifératif
et ​fibrose médullaire à BOM​ (​réticulinique - BOM ​: fibrose médullaire s chroniques​,
ici et non collagène!!​ ) - infiltration hématopoïétique par des blastes surtout en
- présence de tricholeucocytes circulants sur - mais : phase évoluée
frottis sanguin et sur BOM - absence de splénomégalie vers la fibrose:
- NFS ​: pancytopénie + absence de myélémie ​ E
PV​, T

Évolution - complications PRONOSTIC: Le Score pronostique international:

- ​Lente​, ​chronique ​et ​insidieuse​, émaillée de complications - Tient compte de l’âge, Hb, GB, blastes circulants, Signes G
- ​Espérance de vie:​ variable ​(5 à 10 ans) et caryotype
aggravation de la MF → pancytopénie majeure ​+++ - 4 Groupes de risque (survie de 27-135 mois) → guide choix
→ transfusions ++ thérapeutique
- Aggravation du SD tumoral : - risque élevé (survie faible):
→ rate et foie monstrueux et algiques ​+++ →​ Hg < 10g/dl
→ inefficacité transfusionnelle → ​GB < 4OOO /mm3 OU > 30 000/mm3
→ HTP → ​Age élevé (> 65ans)
- Insuffisance cardiaque ​(mécanisme complexe : → ​caryotype anormal
hémodilution due à la splénomégalie importante, HTAP..) → ​signes généraux​ (fièvre, sueurs nocturnes, pds)
- Leucémie aiguë (10%) → ​blastes circulants

TRAITEMENT
1 – Buts: ​Il n’existe aucune ​thérapeutique efficace sur la fibrose de la SM ​en dehors de​ l’allogreffe de CSH !!!!
Cependant, les traitements actuels peuvent aider à : - Prolonger la survie - Éviter les complications
2 – Moyens:
Abstention Traitements de Fond: peu spécifiques. Efficacité incertaine 3 – Indications:
thérapeutique: 1- Chimiothérapie orale :​ lutter contre la prolifération myéloïde - Formes peu
suffisante dans - Hydroxyurée:​ 1 à 2 gel/j, bonne tolérance, efficace sur hyperleucocytose cytopéniantes et sujet
formes peu sympto - Pipobroman ​(Vercyte) ​- Anagrelide ​si thrombocytose asso. âgé: ​abstention et
du sujet âgé 2- Androgénothérapie:​ (Danazol) surtout pour les formes cytopéniques surveillance
3- Corticothérapie: ​ efficacité 30-40% sur l’anémie - Formes sévères (score
Traitements 4 - Thalidomide (+ corticoïdes): ​efficaces sur les cytopénies (30-50%) pronostic élevé) du sujet
Symptomatiques 5 - anti JAK 2 (ruxolitinib) : ​efficacité démontrée (réduction SPM , SG et jeune : ​allogreffe si
- la ​transfusion amélioration survie) mais coût ​+++ possible
CG et PQ, 6- Splénectomie:​ si SPM massive, symptomatique avec cytopénies - Les autres formes :
- ​EPO ​pour corriger 7- Radiothérapie splénique: ​Effet palliative et transitoire petites doses si TRTs symptomatiques
l’anémie parfois, absence d’HTP et choix du ​TRT de fond
- ​allopurinol 8- Allogreffe de CSP:​ seul ttt curatif, proposée chez sujet < 60 ans avec score au cas par cas
Pc élevé
Conclusion: ​Myélofibrose Primitive:
- Individualisée il y a plus d’un siècle - Affection peu fréquente, - Touchant l’adulte d’âge mûr
- L'évolution sous traitement reste encore assez proche de son histoire naturelle.
- Progrès importants dans la compréhension de la physiopathologie: regain d’intérêt pour cette maladie de la part des chercheurs et des cliniciens -
plusieurs traitement sont en cours d’essais - améliorer le pronostic de cette pathologie
 LES LEUCÉMIES AIGUËS
Objectifs Pédagogiques
- Décrire les symptômes et les examens biologiques qui doivent faire penser à une leucémie aiguë.
- Décrire les examens biologiques qui permettent de confirmer le diagnostic d’une leucémie aigue
- Reconnaître le rôle du médecin généraliste avant et après le diagnostic d’une leucémie aiguë.

Définition
Les LA : Hémopathies malignes caractérisées par la prolifération de précurseurs hématopoïétiques peu différenciés,
incapables d’achever leur maturation, qui envahissent la moelle osseuses, le sang et d’autres organes parfois.
Intérêts de cette question:
- pronostic grave car évolution très rapide !!!
- avancées thérapeutiques importantes mais toujours insuffisantes

HISTORIQUE
- ​Années 50 :​ Première rémission de quelques semaines par exsanguino-transfusion (Pr Jean BERNARD)
- ​Années 70:​ quelques enfants vivants ‘’guéris’’ après ttt
- ​Années 80-90:​ Prise en charge codifiée : guérir à tout prix !!! Mais toxicité ++
- ​Actuellement:
* Progrès diagnostic et facteurs pronostiques (cytogénétiques et moléculaires)
* Meilleur prise en charge (réanimation) et maîtrise techniques de greffe
* Nouvelles molécules: thérapie ciblée, ex :ATRA, Arsenic, IKT, Ac Monoclonaux .. etc (moins toxiques et + efficaces)
* immunothérapie « active » par perfusion de lymphocytes activés (CAR T Cells)

EPIDEMIOLOGIE DES LEUCEMIES

- ​Fréquence ​: 2 cas/ 100 000 habitants, 600 nouveaux cas «théoriques»/an au Maroc
- ​Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) :​ 8O% enfants - 20% adultes
- ​Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) :​ 20 % enfants - 80% adultes (50% après 50 ans)

ETIOLOGIES
• Inconnues !!!
• Facteurs de risques (action sur le génome) :
- maladies génétiques constitutionnelles (ex: trisomie21, Sd Fanconi,...etc)
- exposition à des toxiques (chimiothérapie, pesticides....
- états dits préleucémiques : LMC, SMD...
- virus ? HTLV1, EBV...

PHYSIOPATHOLOGIE = leucémogenèse
-​ Désordres génétiques - ​Dérégulation - ​Influence d’autres facteurs :
(surexpression de gènes ou leur répression): épigénétique * environnement (virus, radiations....)
activation de certains oncogènes par mutation ou (rôle des micro RNA, * hormones, cytokines, fact de
translocation et inhibition de gènes suppresseurs méthylation, acétylation croissance...
(apoptose) des histones....)

CONSEQUENCES
- Prolifération du clone malin au niveau de la MO: - Dépression de l’hématopoïèse normale :
→ hyperleucocytose → insuffisance médullaire (anémie; infections , Hgies)
→ SD tumoral (SPM, ADP,...etc) → troubles métaboliques (sd de lyse..) !!!!
→ envahissement tissus sains (LCR, testicules chez l’enfant....) → troubles immunitaires (LAL ++)
DIAGNOSTIC CLINIQUE
CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE
1. SD Insuffisance médullaire​ (+/- 2. SD 3. CIVD​ (coagulation 4. Lors du suivi d’une
complet): anémie, fièvre / infections, tumoral: ​rare intra-vasculaire disséminée) : pathologie « leucémogène » :
Hgies cutanéo-muqueuses et variable !! → Sd hémorragique sévère LMC, autres SMP, SMD..
EXAMEN CLINIQUE
Retrouve l’Association : 1. SD tumoral 2. SD d’insuffisance médullaire
1. SD tumoral : ​rare et variable 2. Insuffisance médullaire :
- ​hypertrophie gg périphériques et profonds​ (médiastin ...) +++
- ​SPM, HPM ​→ LAL> LAM (motif de consultation)
- ​lésions cutanées nodulaires - ​SD anémique
- ​hypertrophie gingivale​ (LAM) et/ou - ​SD infectieux
- ​atteinte osseuse, testiculaire, du SNC​ (paralysie faciale...) → LAL et/ou - ​SD hémorragique
- ​leucostase ​(détresse respiratoire, coma: + frqte LAM) cutané, muqueux​ (CIVD...)
• ​NB ​: les deux SDs permettent d’évoquer le Dc de LA, mais jamais le confirmer !!
• Intérêt des examens biologiques pour confirmer le Dc d’une L A +++ (LE DC EST BIOLOGIQUE)

DIAGNOSTIC POSITIF = BIOLOGIQUE

Repose sur les examens suivants:
1.NFS 2. Myélogramme 3. Immunophénotypage 4. cytogénétique = caryotype 5. biologie moléculaire
1. NFS :​ examen capital, permet étude : 2. Myélogramme :​ examen facile, indispensable pour
- Étude quantitative: confirmer une leucémie aiguë
• ​anémie ​(<8g/dl), normorochrome, normocytaire, - Réalisé en sternal ou en iliaque
arégénérative (centrale) - Frottis de bonne qualité = lecture facile et fiable
• ​thrombopénie ​parfois très profonde <20 000/mm3 - Bon cytologiste +++ pour sa lecture !!!
→ hémorragies +++ Apport du myélogramme
• ​hyperleucocytose très fréquente - Richesse médullaire +++
→ formule au microscope indispensable - % de blastes : si > 20% =leucémie aigue
pour retrouver les blastes +++ - Aspect des blastes : taille, rapport N/C, morphologie du
- Etude qualitative = au microscope !!! cytoplasme
• ​Neutropénie sévère ​(< 500 PN/mm3) → infections +++ et du noyau, granulations cytoplasmiques, vacuoles cytopl
• ​Présence de cellules très → Type de leucémie selon classification FAB
immatures = blastes​ dont il faudra préciser la morphologie, LIMITES DU MYELOGRAMME :
le rapport N/C, la présence de granulations cytoplasmiques... - Opérateur dépendant
→ forte suspicion d’une leucémie aiguë, Mais pas la - Difficulté d‘interprétation = d’où l’aide apportée par la
confirmer ! (FAIRE LE MYELOGRAMME) Cytochimie, l’immunophénotypage, caryotype, biol mol
Classification Morphologique des leucémies aigues (Myélogramme)
Leucémies Aigues Lymphoblastiques Leucémies Aigues Myéloblastiques (LAM)
(LAL) ​3 types morphologiques : • LAM 0 : immature • LAM 1
• LAL 1 (petits blastes) • LAM2 (maturation granulocytaire)
• LAL 2 • LAM3 = promyélocytaire • LAM4 = myélo-monoblastique
• LAL3 : bastes à cytoplasme basophiles • LAM5 = monoblastique • LAM6 = érythomyélocytaire
vacuolés (type Burkitt) • LAM 7 = mégacaryoblastique

3. Immunophénotypage 4. CYTOGENETIQUE 5. Biologie Moléculaire :

- Étude des antigènes de surface - Recherche d’anomalies du caryotype intérêt Dc et surtout Pc +++ et étude
(CD) des blastes grâce aux Ac spécifiques pour chaque type de LA de la maladie résiduelle après
monoclonaux par Cytométre en flux ex : t(8; 21) pour LAM 2 traitement:
- Meilleure caractérisation des t(15;17) pour LAM3 - Recherche de produits de fusion de
blastes: t(8; 14) pour LAL 3 (Burkitt) gènes : ex RAR/PML dans LAM3
* lymphoïdes: B ou T, inv 16 pour LAM4 éosinophile ... - Flt 3, AML pour les LAM 1 et 2
* myéloïdes: granuleux, - Intérêt Dc mais surtout Pronostic - BCR-ABL dans les LAL AVEC Phi +
monocytaires, érythroblastiques... +++: ​ex: t(9;22) dans les LAL de l’adulte = → PERMET LE CHOIX DU
- Toujours Couplé à la cytologie +++ très mauvais Pc TRAITEMENT ciblé +++
→ En résumé : QE +++++ ​- ​NFS + myélo + cytométrie + caryotype =​ Dc des Leucémies Aiguës
-​ Biol mol :​ intérêt dans cas difficiles, mais surtout intérêt Pronostique
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
a- Quelque soit l’âge : ​les autres causes de moelle envahie b- Chez l’enfant
ex: métastases médullaires, lymphomes * Douleurs osseuses prédominantes : ostéomyélite

c- Adolescent et adulte d- Sujet âgé :​ svt Absence de SD Tumoral

* SD mononucléosique atypique * formes frontières myélodysplasie –leucémie aiguë +++
* Réactions leucémoïdes : en cas de Tuberculose * Kc métastasé au niveau de la moelle osseuse
hématopoïétique, sepsis grave ... * Tuberculose hématopoïétique

PRONOSTIC
1- TOUTES LES LA (paramètres Communs) 2- pour les LAL 3- pour les LAM :
- ​âge​: Pronostic inverse / âge (plus âge élevé , - ​LAL 3:​ meilleur pronostic - ​LAM secondaires ​(SMD,
plus le PC est mauvais) -​ guérison​ dans 80% des cas chez Kc...) = plus mauvais Pc !!
- ​masses tumorale :​ Pronostic proportionnel à enfants +++ -​ LAM 3 :​ bon Pc
hyperleucocytose, atteinte SNC....) - mauvais chez adulte car fréquence - ​LAM 5, 6 et 7:​ mauvais Pc
- ​Anomalies cytogénétiques -immunologiques +++ de t(9;22)

COMPLICATIONS : à rechercher jrs !!! Causes de mortalité rapide +++

1. Infectieuses 4. LEUCOSTASE: 5. Localisation
redoutables car neutropénie - détresse respiratoire neuro-méningée:
infections à BGN +++ Pc vital - trouble de conscience (présence blastes ds LCR)
- ​clinique ​: atteinte paires
2. Métaboliques : 3. Troubles de crâniennes,
SD de lyse tumorale +++:​ peut tuer rapidement l’hémostase : CIVD +++ ​→ troubles de conscience
(déversement du contenu cellulaire blastique dans la SD hémorragique grave - ​biologie ​: cellularité
circulation sanguine) → - hyper K+++ - IRA - Ca ↓, biologie: TP ↓, TCA↑, Pq ↓, importante dans le LCR avec
- hyper P - hyper Uricémie - augmentation LDH D. Dimères +++ présence de blastes +++
Nécessite réanimation adaptée (hyperhydratataion, ATTENTION : pas de PL si
diurétiques, ...) Pc= grave+++ PQ< 50 OOO/mm3

TRAITEMENT
LA = urgence médicale extrême !!!
1- Rôle du médecin généraliste: ​y penser → faire NFS
- Hospitalisation urgente
- ​Voie veineuse → hyperhydratation +++​ (sérum salé ou glucosé)
- ​Bilan rapide :​ ionog. Sang, groupage, hémocultures si fièvre...
- ​Antibiothérapie IV,​ empirique, à large spectre, associée
- ​Demande de Concentrés de GR​ si anémie et de plaquettes si ​Hgies ​ou ​Pq <20 000/mm3​ car risque majeur de saigner
- Préparation de l’évacuation du patient vers un centre spécialisé
(→ Lui apporter tout ce qui lui manque)

2- Rôle du spécialiste:
A. TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE = B. TRAITEMENT ANTI- LEUCÉMIQUE
«SUPPORTIVE CARE» • ​Chimiothérapie conventionnelle :​ tjrs +++ 3 phases :
- Induction → rémission complète (pas de blastes dans sang et MO)
• Complications métaboliques (lyse tumorale +++) - consolidation
- entretien → éviter la rechute
• Contrôle de l’infection •​ Allogreffe de CSH :​ si mauvais Pc ou rechute après chimiothérapie
- géno-identique (donneur frère ou sœur compatible)
• Support hématologique (transfusions) - phéno-identique (donneur compatible non familial)
- sang du cordon
 LE MYELOME MULTIPLE

OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES
- Définir la Maladie de KAHLER:
- Décrire les principales circonstances de découverte ;
- Déterminer les critères diagnostiques de la maladie;
- Définir les éléments de classification pronostique;
- Énumérer les principales complications;
- Enoncer les principes du traitement;
- Préciser la place du médecin généraliste dans le suivi d’un myélome sous TRT.

I. Introduction - Définition
Myélome multiple = maladie de KAHLER
= Prolifération maligne ​plasmocytaire ​monoclonale diffuse​, initialement médullaire et qui a la caractéristique de sécréter une
immunoglobuline monoclonale retrouvée dans le sang et/ou les urines)
• ​Age de survenue : Après 60 ans dans la majorité des cas​. Rare avant 40 ans
• homme > femme
• ​Fréquence ​: - 4 cas /100 000 habitants par an (pays développés)
- 1 à 2 % de l'ensemble des cancers - 10 à 12 % des hémopathies malignes - 2 000 à 2 500 nouveaux cas par an en France.
• ​Impact +++ ​en terme de santé publique dans les années à venir
• ​Maladie accumulative > proliférative ​ (capacité d’apoptose perdue)
• Origine toujours inconnue
• reste incurable à ce jour (médiane de survie aujourd’hui ≈ 5 ans alors qu’elle était de 18 mois il y’a 30 ans !!)
• âge moyen au Dc 65 ans.
• maladie hétérogène → grande disparité pronostique
• Actuellement , avancées considérables dans ​domaine thérapeutique:
- ​symptomatiques ​(biphosphonates, Epo ...etc.)
- ​anti-néoplasiques ​: ​antimitotiques​, ​anti angiogénèse ​(Thalidomide, Lenalidomide, pomalidomide..) ,
inhibiteur du protéasome ​(Bortezomib, Carfilzomib... ) , ​Acs monoclonaux anti plasmocytes ​(anti-CD138 )... Etc.

II. Physiopathologie:
1. Origine des plasmocytes malins ?
- Stimulation antigénique?→ Sélection d’1 clone anormal → Expansion du clone
→ Activation d’oncogènes → progression vers la malignité
- Rôle du protéasome → inhibition apoptose → accumulation Plasmocytes
2. Facteur de croissance des plasmocytes : IL6 +++
3. Production et sécrétion d’une Ig monoclonale complète ou chaîne légère
- Précipitation dans le tubule rénal → ​IR
- ↑ viscosité sanguine
→ ​SD d’hyperviscosité, maladie
thrombo-embolique
- Précipitation dans certains organes (cœur, rein..) →
Amylose
- Activité anticorps (inconstante) : ex anti-MAG
→ ​atteintes neurologiques
4. Expansion du clone myélomateux:
conséquences
→ Inhibition hématopoïèse normale: ​anémie,
thrombopénie
→ Suppression lymphopoïèse normale :
déficit immunitaire
→ ​Destruction osseuse et hypercalcémie: ​arrêt
cardiaque, troubles digestifs ...
rôle de l’OAF, rôle système RANK-RANKL-OPG ​++
atteinte osseuse du MM
• Activation ostéoclastes→ lyse osseuse + hypercalcémie • Inhibition ostéoblastes • Rôle de RANK/RANK ligand
• Rôle des autres protéines (MIP-1α (Macrophage Inflammator Protein), IL 6, OAF....)
III. DC Positif
Circonstance de découverte:
Cliniques​: Biologiques​: Complications​:
Douleurs osseuses, VS accélérée, neurologiques,
Fractures pathologiques, pic à l’EPP; Insuffisance rénale,
AEG (​Asympto) infections à répétition,
hypercalcémie
Sympto ou Asympto (devant la biologie)

Tableau classique : 3 SDs

A. SD osseux: B. SD biochimique:
1- Clinique: • ​VS très accélérée > 100 mm ​à la 1ère heure (sauf MM à
- Douleurs osseuses (80%) : profondes, sourdes, de type chaînes légères)
inflammatoire, souvent diffuses, insomniantes, parfois mixtes Chaque fois que VS très accélérée sans fièvre, chercher: MM,
avec composante mécanique Maladie de Horton, ?
siège ​: Rachis, côtes, bassin • ​Hyperprotidémie
- Fractures spontanées ou provoquées par trauma minimes • ​EPP ou protidogramme:​ Pic monoclonal à base étroite,
- Tuméfactions os plats : clavicules, cotes… migrant dans la zone des β ou des γ globulines (sauf MM à
chaînes légères où il n’ya pas de pic mais plutôt une
2- Radiologie: hypogammaglobulinémie)
- lacunes radio transparentes à l’emporte-pièce : ​Crâne, •​ Immunofixation :​ caractérise l’Ig monoclonale
rachis, côtes, bassin, extrémités proximales os longs (Ig G dans 55%​, puis IgA... )
Rarement : ostéocondensation ( se voit dans le POEMS)( voir • ​Dosage pondéral des Ig​ → évaluation précise du pic et des
plus loin) autres Ig ​(baisse des autres Ig polyclonales +++ →
- Scintigraphie osseuse : inutile ​car ces lésions se fixent pas malignité)
contrairement aux métastases +++ • ​Protéinurie thermosoluble de Bence-Jones présente +++
- IRM : ​permet de détecter les ​lésions asymptomatiques du - recherche de chaînes légères dans les urines par IEP ou I.F
rachis dorso-lombaire et bassin​, non visibles en Rx standard • recherche de chaînes légères libres dans le sang
et utiles pour la classification pronostique. (freelits chain)

C. SD hématologique:
1. NFS : 2. Myélogramme: 3. BOM :
- Anémie normochrome normocytaire → présence d’une Infiltration - A ne faire que ​si le
arégénérative​ (50%) au Frottis : formation plasmocytaire> 10 % +++ myélogramme n’est pas
de rouleaux d’hématies (piles d’assiettes) - les Plasmocytes souvent ​dystrophiques informatif
- Parfois ​thrombopénie ou neutropénie (anomalies cytoplasmiques et nucléaires: - Infiltration plasmocytaire
(infiltration médullaire) binucléarité...) confirmée par l’immunohistochimie
- Rarement: plasmocytes circulants - Il peut être​ (-) ​si caractère focal de la (CD 13+)
(signe de gravité !!!) prolifération ​→ faire une BOM ++ - note degré de l’Insuffisance
médullaire associée

Attention!! ++++
La présence des 3 SDs au Dc n’est pas indispensable !
• il y’a des ​myélomes non sécrétant​ ou ​non excrétant​ ou​ à chaînes légères​ :
dans ces cas, il n’y aura ​pas de de pic à l’EPP​.
• ​Les lésions osseuses peuvent être absentes ​(MM au stade précoce)
• DONC : La présence de l’infiltration plasmocytaire médullaire suffit pour
porter le Dc de MM parfois!

Critères Dc d’un myélome multiple

→ Plasmocytose dystrophique médullaire > à 10 % ou Plasmocytome.
→ Et​ Immunoglobuline monoclonale sanguine et/ou urinaire ou chaîne
légère libre (à l’exception des myélomes non sécrétants).
→ Le MM est considéré comme ​symptomatique​, c’est-à-dire nécessitant un
traitement, si en plus un des critères suivants est présent (CRAB) :
- ​Calcémie ​> 115mg/l (> 2.65 mmol/l) ​(C)​ -C​ réatinine ​> 20 mg/l (> 173 μmol/l) ​(R)​. - ​Hémoglobine ​< 10 g/100ml. ​(A)
-​ Lésions osseuses:​ lyses osseuses, ostéopénie sévère ou fractures pathologiques. ​(B)
Formes Cliniques
Myélome à chaînes légères Myélome non sécrétant Formes en fonction du type d’Ig :
- kappa ou lambda - Composant monoclonal non -​ MM à IgG ​les plus fréquents
- Absence de pic à l’EPP, souvent hypogamma détecté dans le sang et l’urine -​ Myélome à IgA​ (25%)
globale - ​Myélome à IgM​ , ​Myélome à IgD ou
- Insuffisance rénale fréquente ++ - Mise en évidence d’Ig intra IgE​: exceptionnels
- Intérêt du dosage des chaines légères libres cytoplasmiques (cytomérie en flux)
dans le serum (Freelits)

POEMS SD :​ rare. Leucémie à plasmocytes : Plasmocytome solitaire :

SD associant : ​P​olyneuropathie + ​O​rganomegalie caractérisée par la présence de localisation unique d’une tumeur
+ ​E​ndocrinopathie + gammapathie ​m​onoclonale plasmocytes circulants. (>2000) plasmocytaire le plus souvent osseuse
+ lésion cutanée (​S​kin) Pronostic péjoratif •Dc par biopsie de la lésion et
Souvents , les lésions osseuses sont traitement par RTH locale ++
ostéocondensantes!

IV. Dc différentiel
A. Lésions osseuses d’autres B. Dysglobulinémie monoclonale: C. Plasmocytose médullaire
origines : - Maladie de Waldenström (plasmocytes > 10%): peut se voir
Métastases osseuses, - MGUS - Infections chroniques, cirrhose, Cancers,
Ostéoporose - gammapathie associée à une connectivites...
Tumeurs osseuses primitives hépatopathie, une maladie autoimmune, elle est de type ​Polyclonale +++
une infection chronique, une néoplasie...

V. Evolution - Complications
• ​MM ​: maladie encore incurable
• ​Survie médiane ≈ 5 ans
• ​Sous traitement :​ obtention d’une rémission en « plateau » ~ 12-24 mois, puis échappement au traitement→ changement
• ​Décès lié aux complications​ (infectieuses, métaboliques, néoplasies IIaires...)
Complications ​+++++
Rénales : ⅓ des malades font une IR Neurologiques: Amylose ​: de type AL Infections :
- Insuffisance rénale progressive par - Atteinte radiculaire - Atteinte rénale isolée - Souvent à l’origine du décès
atteinte ​tubulo-interstitielle - Polyneuropathie ou - Germes ​encapsulés ++
- Insuffisance rénale aiguë sensitivo-motrice : Ig - atteinte systémique (Poumon, urines ++)
oligo-anurique / ​précipitation anti-MAG - SD néphrotique (pneumocoque, Hi,
intra-tubulaire chaînes Légères - Compression médullaire méningocoque..)
- SD néphrotique (amylose) par infiltration épidurale

V. Pronostic: ​Dépend essentiellement de :

1. La masse tumorale plasmocytaire (Atteinte osseuse, Taux d’Ig monoclonale
2. Le caractère cytogénétique des plasmocytes tumoraux (=résistance au ttt)
3. L’atteinte rénale

Plusieurs classifications :
1. Durie et Salmon (1975) (NSL)

2. Score pronostic ISS (International Staging

System) (2003)

3. Autres facteurs pronostiques :

• ​Béta-2 microglobuline élevée: ​le seuil = 3 mg/l
reflet de la masse tumorale mais pas d’intérêt si
insuffisance rénale utilisée dans le score ISS
• ​LDH élevée
•​ CRP élevée: ​reflet de la production d’IL-6
•​ Etude cytogénétique +++:​ facteur pronostic
essentiel recherche délétion 17p, t(4;14), t(14;16)
→ résistance chimio
On ne comptabilise pas la B2m en cas d’IR
VI. TRAITEMENT:
A. But:
• Le myélome est une maladie actuellement incurable ++
• Obtention d’une rémission prolongée → prolonger survie éviter complications
• Traiter les symptômes → Améliorer la qualité de vie

B. Moyens:
1. Symptomatiques: toujours +++
- ​Anémie: ​transfusion, EPO
- Douleurs:​ antalgiques palier III (morphiniques) ​!!! (le temps que le TRT de fond agisse)
- Hypercalcémie:​ hydratation, corticothérapie , biphosphonates +++ (Zometa ®, Bondronat®)
- Infections:​ antibiothérapie, Ig IV
2. Traitement de fond:
Chimiothérapie antimitotique : Inhibiteur protéasome: Anti-angiogéniques/
- ​Melphalan ​(Alkeran® ) ​+ - Bortezomib ​(Velcade*): efficace sur MM immuno-modulateurs:
Prednisone​: 4 j/ mois (protocole avec cytogénétique défavorable tjrs en
d’Alexanian) association : * ​Thalidomide​: bons résultats
→ Complètement délaissé V+ Thalidomide + Dexamethasone mais ​toxicité neurologique +++
= VTD → très bons résultats associé au ​Dexa​, ​V​, ou ​Cyclophosphamide
- ​Cyclophosphamide ​(Endoxan) : (meilleur TRT, était le standard jusqu’à
en association avec corticoïdes il y a 1 ou 2 ans) * ​Lénalidomide ​(Revlimid®) : + efficace,
- Carfilzomib ​(Kyprolis) moins toxique mais ​coût +++

Acs monoclonaux anti CD38 Radiothérapie localisée :​ très efficace si Traitement intensif :
(anti plasmocytes): nouveauté tumeur localisée​ (plasmocytome) - avec ​autogreffe de CSP​ (cellules souches
et à but antalgique ​+++ périphériques prélevées par cytaphérèse sur
sang périphérique)
Immunothérapie anti-tumorale (CAR T cells): ​traitement moderne prometteur - ​allogreffe si âge jeune et donneur HLA
mais très cher compatible

C. Indications:
• Stade I :​ Pas d’indication à traiter (attendre la progression !!)

• Stades II et III:
- Traitement symptomatique: tjrs, quelque soit l’âge +++
- Sujet < 65 ans: - association chimiothérapie puis autogreffe de CSP ​et traitement d’entretien pour éviter rechutes
​ - allogreffe de CSH si âge jeune + donneur compatible
- Sujet > 65 ans ou tare majeure: chimiothérapie + douce
→ Protocole CTD (cyclophosphamide +T+D), Alexanian...etc

• Radiothérapie 40 Gy fractionnés:​ si ​épidurite ​ou ​masse unique douloureuse

• Dans tous les cas, bisphosphonate mensuel : prévenir destruction osseuse (systématiquement)

CONCLUSION
• Avancées importantes dans la connaissance du MM
• Meilleure définition des facteurs Pc
• Espoirs réels avec les nouvelles molécules en cours de développement
 Les Lymphomes non Hodgkiniens
OBJECTIFS
• énumérer les circonstances diagnostiques d’un LNH.
• déterminer classification anatomo-clinique simplifiée pour médecin généraliste
• citer les facteurs pronostiques.
• définir les principes thérapeutiques

Terminologie Définitions
"Leucémie" et "Lymphome: - Lymphome =​ Terme «générique» désignant les
→ Racines: "leukos"(blanc) et "haima"(sang) p​roliférations malignes monoclonales de cellules
- ​Si cellules lymphomateuses se trouvent en excès dans le lymphoïdes,
sang = le lymphome est leucémique ou « leucémisé » de type B ou T​, se développant initialement au niveau des
(traduction d’un envahissement médullaire) organes lymphoïdes (ganglions ou extra gg).
- Tout lymphome peut être leucémique, à la présentation ou à - Lymphomes non Hodgkiniens (LNH):​ ensemble de
un moment donné de l’évolution proliférations lymphoïdes malignes, différente sur plan clinique,
(exception: lymphome de Hodgkin) histologique, Pc et thérapeutique​ (≠ L hodgkiniens car pas de
Lymphome nodal & extra-nodal : anglais: "node" = CRS)./
ganglion - Maladie qui se voit à tout âge, essentiellement adulte mature
- nodal lymphoma​ = L des ganglions lymphatiques ou assimilés: - Touche n’importe quel organe : ganglions, viscères, SNC, os,
rate, anneau de Waldeyer, du thymus peau....etc → concerne toutes les spécialités médicales ++
- extra nodal = extra gg​ (sites lymphoïdes accessoires). - Plusieurs Types histologiques → présentations cliniques,
ex : L du tube digestif, L.SNC, L. cutané.... pronostic et traitement différents

​EPIDEMIOLOGIE
- 56 000 nouveaux cas / an aux USA et 26 300 décès / an - 4% des cancers de l’Homme
- Registre marocain Rabat et grand Casablanca: 5e cancer - Incidence: 12-15 cas pour 100 000 habitants/an
- 3% d’augmentation annuelle de l’incidence ​ -​ 60 ans : âge moyen au Dc

ETIOLOGIES
- Souvent inconnues
- Rôle de certains agents infectieux: - Anomalies - Risques élevés en - LHN post-greffe
- EBV cytogénétiques cas d’antécédent d’organe
- HTLV1 → lymphome T → déficit familial de
- Helicobacter pylori → Lymphome gastrique MALT immunitaire lymphome
- autres bactéries pour MALT respiratoire ou lacrymal
- VIH et prédisposition aux cancers

DC POSITIF
CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE:
1. Adénopathie(s)
- ​superficielle(s)​: unique ou multiple volontiers
asymétriques, taille variable, indolore, non
inflammatoire consistance ferme, parfois compressive
- ​profondes ​: intérêt de l’imagerie +++
* thorax: - Rx standard ​→ élargissement médiastinal,
épanchement pleural
​- TDM: meilleure +++
* Abdomen-pelvis (sous
diaphragmatique):
écho+TDM +++
→ recherche ADPSMP
isolée
2. Manifestations
tumorales extra
ganglionnaires (liées au
type d’atteinte)
4. Fortuitement
 Critères de CLASSIFICATION
HISTOLOGIQUE
- ​taille des cellules lymphomateuses
(grandes/petites) à l’examen Histologique et
le type d’ atteinte (diffuse/ nodullaire)
-​ Immuno-histochimie: ​Ag de surface (CD)→ B/T,
stade de maturation....
-​ Cytogénétique (FISH):
anomalieschromosomiques spécifiques
-​ Biologie moléculaire: ​réarrangement gènes
et l'expression des oncogènes
→ ​expertise du laboratoire +++
- Rôle important de la discussion
clinicien-anatomopathologiste
Résultats :
* affirmer le Dc de lymphome
* classer le lymphome ++++
Lymphomes de faible risque : Lymphome de haut risque :
- formes nodulaires ou folliculaires - formes diffuses à grandes cellules : lymphoblastes, Immunoblastes, Centroblastes
- types cytologiques : lymphocytes mûrs - LNH de la zone du manteau - LNH type Burkitt

CLASSIFICATIONS HISTOLOGIQUES
1966: Rappaport
1977: Lukes et Colins
1978: Kiel
1981: Working formulation
1994: REAL
2001: WHO= OMS
2008: OMS actualisée
2016: dernière actualisation OMS
(intégration de
la cytogénétique et de la biologie
moléculaire)
Dc Différentiel
A- Devant une ADP (avant la B- Après biopsie gg: (Dc ≠
biopsie): histologique)
Discuter les autres causes ADP 1- Lymphome de Hodgkin​ (dans
superficielles: son type histologique 4):
- métastases gg d’un cancer (forme avec dépletion lymphocytaire)
- infections bactériennes : BK +++ - IHC = CD20+/-; CD15+, CD30 +
- lymphome de Hodgkin 2- sarcomes :​ intérêt de l’IHC pour
- maladies systémiques :​ sarcoïdose.. affirmer le Dc

BILAN d’extension et pré thérapeutique (obligatoires)

Intérêts​:
• Évaluation du pronostic • prise de Décision thérapeutique
Comporte
a- Bilan des localisations gg et extra- gg​ (extension de maladie)
b - Bilan biologique :​ rechercher les complications, évaluation du pronostic ​+++
c - Bilan du terrain ​(pathologies sous jacentes CI certains traitements)

Bilan d’extension
but → stadification anatomo-clinique du LNH. faire :
- Rx pulm + TDM thoraco-abdomino-pelvienne +++
- BOM +++
- Actuellement : intérêt PET scanner au FDG +++
→ meilleure stadification du LHN
- PL si signes d’appel ou type histo particulier
- examens fibroscopique + biopsies + - TDM cérébrale si trbles neurologiques → facultatifs

Bilan pré thérapeutique

1. Bilan biologique ​→ recherche d’éléments pronostiques et de
contre-indications aux traitements:
- NFS - LDH - Béta2 microglobuline → Pc
- fonction hépatique
- fonction rénale
- sérologies virales HVB, HVC, VIH, HTLV1...

2. Autres :​ - étude fonction cardiaque , pulmonaire (écho, ...)

PRONOSTIC
Dépend essentiellement:
- ​âge ​(tolérance des traitements parfois lourds)
- ​extension ​de la maladie au Dc → stade de la maladie
- ​état général au Dc
-​ autres paramètres spécifiques de chaque type de LNH
Intérêt: prédire:
- Taux de ​rémission complète
- Taux de ​survie sans maladie
- Taux de​ survie globale
Index Pronostic International (IPI) pour LNH agressif Index Pronostic International pour LNH folliculaire (FLIPI)
5 paramètres: Paramètres du FLIPI (1 point vs 0 point)
- ​Age ​: ≤ 60 yrs vs > 60 yrs • ​âge​: < 60 vs 60
- ​Ann Arbor stage :​ I-II vs III-IV •​ hémoglobine: ​≥ 12g/dL vs <12g/dL
- ​Number of extranodal sites :​ 0-1 vs ≥ 2 • ​LDH sériques: ​1N
- ​Performans status = Index d’activité (OMS) :​ 0-1 vs ≥2 • ​stade Ann Arbor:​ I–II vs III–IV
- Taux LDH: ≤ N vs > N • ​nombre de ggs atteints:​ <4 vs >4
→ 3 groupes: Bon: 0 - 1, Intermédiaire: 2, Mauvais: ≥ 3
TRAITEMENT
BUT: MOYENS :
- guérir si c’est possible (plus de 50% des cas !!!) - ​symptomatiques ​: qualité de vie +++
- prolonger la survie pour les formes incurables et éviter antalgiques, ATB, transfusions, érythropoïétine...
les complications. - ​traitement de fond​ (chimio, radioth, Ac Monoclonaux...)
Choix du TRT selon les facteurs Pc

TRAITEMENT LNH agressifs

Lymphomes agressifs : Loi du tout ou rien !!
- Curables dans 50-60%
- RC préalable à la guérison
- Guérison corrélée à la vitesse de réponse
- Evaluation /clinique et imagerie (TDM, TEP)

➔ LNH de haut grade de malignité (agressifs)

- Association chimiothérapie + immunothérapie (anti CD20)
si LHN B:
Rituximab (anti CD20) + CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine,
Vincristine et Présnisone) : 6 à 8 cures tous les 21 jours
- Intensification thérapeutique + autogreffe:
pour les formes très agressives dès l’obtention de la rémission
complète ou à la rechute pour les autres formes

Indications thérapeutiques dans les lymphomes agressifs

Stades I ou II: ​R-CHOP ((Rituximab= anti CD20 + CHOP) : 4 cures + RTH, focalisée?
Stade III-IV: ​- R- CHOP : 6 cures
- Intensification thérapeutique avec autogreffe (si facteurs de mauvais pronostic)

➔ LNH folliculaire
Indications thérapeutiques dans le LNH Folliculaire
1. Maladie localisée stade I :
Abstention si FLIPI faible ou intermédiaire + patient > 60 ans

2. Maladie disséminée nécessitant un traitement immédiat

- Chlorambucil en cures discontinues si patient très âgé
- Rituximab (anti CD20) + CHOP

Surveillance après traitement

- Surveillance clinique:
- Tous les 3 mois la 1ère année
- Tous les 6 mois les 4 années suivantes
- Puis annuelle
- Imagerie / an
- BOM: 1 an après fin ttt
- Si abstention thérapeutique:
- Surveillance clinique/3 mois la 1ère année puis /6 mois
- Imagerie annuelle