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    Docking 06

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    Le document décrit les principes et stratégies du docking moléculaire pour trouver de nouveaux ligands se liant à une macromolécule cible. Il explique les étapes de la reconnaissance du site actif, du positionnement des ligands, et des algorithmes d'ancrage pour proposer de nouveaux ligands.

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    Molecular docking

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    Docking

    Trouver le meilleur ligand à accrocher à une


    macromolécule
    • Stratégies :
    – De novo design
    – Virtual screening
    • Réalisation
    – Algorithmes d'ancrage / de recherche
    – Fonction score
    Docking
    Trouver le meilleur ligand à accrocher à une
    macromolécule
    • I - Structure 3D de la protéine connue
    – repérage du site actif
    – positionnement des ligands connus
    – proposition de nouveaux ligands
    Docking
    • I - Structure 3D de la protéine connue
    – repérage du site actif
    • mutagenèse
    • analyse de la surface
    – cavités
    – fissures
    • Potentiel électrostatique
    • Champ électrique
    • Potentiel de lipophilie
    • Complémentarité stérique ou électronique
    • GRID (déplacement de grpt chimique)
    • II - Complexes connus
    – repérage des interactions importantes
    • électrostatique
    • van der Walls
    • HB
    – positionner d'autres ligands
    • agonistes
    • antagonistes
    – construire de nouveaux ligands
    • III - Structure 3D de protéine inconnue ?
    – Modèle/homologie
    • homologie importante; activités différentes ?
    • ex récepteur membranaire à 7 segments
    transmembranaires (GPCR)
    – tension artérielle, douleur (morphine), anxiolytique
    (benzodiazépines) antidépresseur, neuromédiateur,
    goût/odorat (vision rhodopsine)
    – 1300 produit de gène pot identifié chez l ’homme
    – 30% des 500 médicaments sur le marché
    – 26 des 100 meilleurs ventes : 23,5 milliard
    • III - Structure 3D de protéine inconnue ?
    – Modèle/homologie
    • forte homologie mais activités différentes
    • ex récepteur membranaire à 7 segments
    transmembranaires (GPCR)
    – Modèle tridimensionnel de la bactériorhodopsine
    • profusion de modélisation (ex
    http://www.cmbi.kun.nl/7tm/models/vriend/index.html)
    • modèles d'interaction de 10aines de ligands avec le
    récepteurs

    Bactériorhodopsine = rhodopsine!!! (Palczewski, K. 2000)

    http://www.expasy.org/swissmod/cgi-bin/sm-gpcr.cgi
    Principes du docking
    • Topologie du site actif
    – Topologie 3D
    • géométrie de distances
    • enveloppes (maillage sur grille)
    – Topologie «énergétique»
    • Liaison H
    • électrostatique (ionique)
    • Stérique (van der waals)
    • lipophilique
    N
    H
    Stratégie I
    • Exploration de bases de données : « virtual
    sceening »
    – complémentaritée de forme (DOCK)
    + complémentarité électronique

    N
    O H
    H

    N
    H

    Existence du ligand idéal dans la base ?


    Stratégie II
    • Création de novo
    – assemblage pièce par pièce
    • atomes (1)
    • groupes chimiques (2)

    a O
    H
    N
    b H
    N
    H O
    H

    1 2
    Grande diversité Choix de la chimie
    Impossible à synthétiser ? Complémentarité
    Algorithmes d'ancrage

    • Monte carlo
    • Algorithme génétique et « evolution
    programming »
    • Dynamique Moléculaire
    Algorithmes Génétiques
    Groupes chimiques :

    +
    Ensemencement (au hasard)
    1/Kd Rang
    Evaluation du 1/Kd
    6,5 1er
    Reproduction (recombinaison)

    +Mutation (1 chance/1000)
    6,1 2eme
    Sélection

    • Si 1/Kd moins bon :Elimination


    5,5 3eme • Si 1/Kd meilleur
    •Classement
    •élimination du dernier
    5 4eme • Autres règles :
    •molécule plus forte (mieux classée): plus
    de chance de reproduction
    4 5em •apparition d ’une molécule semblable à
    une existante : élimination (maintient de
    la diversité)
    Fonction de score

    • Champs de forces (le plus précis)


    • Fonctions de scores (le plus rapide)
    • Ajout de filtres (synthese chimique, drugability,
    donnée expérimentales)
    ex fonctionnement du
    programme LUDI

    - H
    N
    1- Génération des règles du site de fixation
    2- positionnement de groupes chimiques

    N
    - +
    N H
    N

    3- accrochage des groupes entre eux


    Les succès
    • Inhibiteur de la dihydrofolate réductase
    (1992)
    • HIV-protéase (1992)
    • Phospholypase A2 (1994)
    • FKBP-12 (1995) KI=12 µM
    • Thrombine (1996) BASF: Ka X100
    • Abl-SH3 (1996)
    • Trypsine, streptavidine, nucléotide
    phosphrylase

    • ex : trypsine : 2 h de calcul : 153 composés


    dont 2 inhibiteurs à 10-6M
    Les limites
    • Prédiction de l’affinité.
    – calculs empirique de l ’énergie libre
    • fonctions de score
    • OK pour ligands semblables
    • Temps :
    – 1 min/CPU en moyenne / ligand sur 1
    protéine
    • Importance de la flexibilité
    – flexibilité du ligand
    – flexibilité de la protéine
    Flexibilité de la protéine (AUTODOCK)
    • HIV1 Protéase : 21 conformations utilisées
    – Carte combinée de l ’énergie d ’interaction de l ’atome O

    Zones d ’interaction
    favorable

    Flexibilité de l ’Arg8

    Zones d ’interaction
    défavorable
    Flexibilité de la protéine (FlexE)
    • Applicable pour :
    – Chaîne latérales
    – Boucles
    – squelette
    Les limites
    • Prédiction de l’affinité?
    • Importance de la flexibilité
    – flexibilité du ligand
    – flexibilité de la protéine (DM)
    • Rôle du solvant (cyclosporine)
    • La chimie (« the septic chemist »)
    • La pharmacologie (transport métabolisme, toxicité,
    temps de vie, biodisponibilité ...)
    Groupes chimiques
    sélectionnés
    Chimie combinatoire
    Structures

    Criblage à haut débit DOCKING

    Leads
    Leads

    Médicament
    Limites
    Structure-based drug design is at its most powerful when coupled with
    combinatorial techniques. "The big revolution has been to use combinatorial
    chemistry as a way of parallelizing the synthesis of molecules that can then be
    empirically checked through some sort of activity or binding assay to rapidly sort
    through all of these good ideas to find out which ones really work. Then you can go
    back and get the crystal structures of those and further refine the ideas,"

    Raymond Salemme, founder, president, and chief scientific officer of Three-


    Dimensional Pharmaceuticals
    Groupes chimiques
    sélectionnés
    Chimie combinatoire
    Structures

    Criblage à haut débit DOCKING


    QSAR
    Leads
    Leads

    Médicaments
    Limites

    "To have a profound impact on the iterative process of optimizing


    compounds through medicinal chemistry, structures of ligands bound
    to target must be solved within one to two days »,
    Kent Stewart, an associate research fellow in molecular modeling at Abbott
    Laboratories
    Groupes chimiques
    sélectionnés
    Chimie combinatoire
    Structures

    Criblage à haut débit DOCKING


    High-throughput X-ray
    QSAR crystallography & NMR

    Leads
    Leads

    Médicaments
    Structure Guided Drug Design (2003-2005)

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