Mucites Radioet Chimio-Induites Actualités Sur La Prise en Charge

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Nouvelles techniques de soins

Copyright 2016 John Libbey Eurotext. Tlcharg par un utilisateur anonyme le 11/08/2016.

Mucites radioet chimio-induites :


actualits sur la prise
en charge
R.J. Bensadoun, E. Caillot
Service de Radiothrapie, CHU de Poitiers, 2, rue de Miltrie, 86000 Poitiers, France

La mucite est une complication majeure induite par la radiothrapie


et/ou la chimiothrapie dans le traitement des cancers des voies
arodigestives suprieures. Cette toxicit a un fort retentissement
sur la qualit de vie des patients ainsi que sur la ralisation optimale
des traitements qui leur sont proposs. La physiopathologie, les facteurs
de risque, lincidence et les consquences de la mucite seront abords
dans cette revue. Si sa prise en charge est avant tout symptomatique
(prescription dun traitement antalgique et support nutritionnel), depuis
quelques annes, plusieurs tudes rvlent que lutilisation du laser
basse nergie est particulirement intressante dans la prvention
et le traitement des mucites radio- et/ou chimio-induites.

a radiothrapie, exclusive ou postopratoire,


occupe une place fondamentale dans le traitement des cancers des voies arodigestives suprieures.
La tendance actuelle est une intensification thrapeutique avec lassociation de chimio- et/ou biothrapies
de faon concomitante la radiothrapie. Ces nouvelles
stratgies, dans une optique curative, saccompagnent
dune amlioration de la survie globale, mais aussi dune
augmentation significative de la toxicit aigu, en particulier de mucites oropharynges [1].
La mucite oropharynge est une complication frquente des traitements par radiothrapie et/ou chimiothrapie des cancers oropharyngs (36 100 % en cas
de traitement combin [2]). Son impact est majeur en
termes de morbidit lie au traitement. Cette toxicit
altre significativement la qualit de vie des patients et
constitue un motif frquent de recours aux antalgiques
opiodes, dhospitalisation et de support nutritionnel par
sonde. son paroxysme, elle peut constituer un motif
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dinterruption des traitements altrant de faon majeure


les rsultats en terme de contrle tumoral [3] grevant le
pronostic vital des patients. La prise en charge de la
mucite, dans un souci doptimisation thrapeutique, est
une proccupation majeure des professionnels qui fait
lobjet de recommandations internationales comme celles
du groupe Mucites MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society
for Oral Oncology) [4].
Lintensification des traitements oncologiques
proposs dans un but damlioration de la survie
des patients atteints de cancers ORL avancs [5]
doit saccompagner de mesures prventives et thrapeutiques pour pallier aux effets dltres des
mucites aigus.
Dans ce contexte, le dveloppement de lusage du
laser basse nergie pourrait apporter une aide prcieuse
pour soulager cette toxicit aigu et mener le traitement
son terme [6].

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Dfinition

Potentialisation et production
de mdiateurs actifs

La mucite radio-induite (comme la mucite chimioinduite) est dfinie comme laltration non seulement de
lpithlium, mais aussi de lensemble de la muqueuse et
du tissu conjonctif sous-jacent, se traduisant par lapparition dune ulcration. La phase de cicatrisation est caractrise par lapparition dun infiltrat de cellules inflammatoires, avec exsudat interstitiel, fibrine et dbris cellulaires,
produisant une pseudomembrane qui, lorsquelle est hydrate par la salive, peut prendre une couleur blanche ou opalescente, alors quune infection en surface peut la faire
apparatre jaune ou verdtre. Il est facile, dans ce cas, de
la confondre avec une infection Candida, dautant quun
ulcre d une mucite radio-induite peut tre surinfect
Candida [7]. Alors que lulcre slargit, il se connecte
aux ulcres adjacents, produisant un aspect de pseudomembranes confluentes. La rgnration des cellules
entrane une r-pithlialisation et la rsolution de lulcre ;
mais les processus de cicatrisation seront dautant plus longs
et difficiles quil existe une surinfection et que lulcre est
large et profond. Lorsque lulcre est trs profond, la cicatrisation peut se faire en un tissu de granulome. En fonction de la gravit de la mucite prcoce, la muqueuse rsultante, distance de la radiothrapie, peut apparatre
quasiment normale, mais le plus souvent, elle est plus ple,
atrophique ; parfois mme, la cicatrisation ne se fait pas,
ce qui peut entraner une radioncrose muqueuse.

Lapoptose cellulaire est dclenche directement


par les ROS du fait des dommages lADN quils
entranent.
Dautre part, lactivation indirecte de facteurs de transcription tels que le NFb dclenche une cascade de ractions cellulaires. En effet, NFb est responsable de lactivation de nombreux gnes qui produisent le TNF,
lIL1b, lIL6. Ces cytokines entranent des dommages tissulaires et lapoptose. NFb active galement la voie
cyclo-oxygnase 2 (COX 2) et donc langiogense. NFb
nest pas la seule voie de destruction cellulaire ; les ROS
activent aussi la sphingomylinase et la cramide synthase, entranant lapoptose.
Par ailleurs, la lyse de fibronectine provenant du tissu
conjonctif entrane une activation macrophagique induisant la production dune mtalloprotinase de la matrice
et donc des dommages cellulaires, puis nouveau lactivation du TNF. Tous ces phnomnes aboutissent
une formation et une potentialisation de mdiateurs
lorigine de dommages tissulaires complexes tous les
niveaux de la muqueuse.

Signal et amplification
Une srie de rtrocontrles positifs mdis par les
cytokines telles que le TNF active de nombreuses voies
telles que les voies de la cramide et de la caspase, entretenant la production de TNF, dIL1b et dIL6.
Il se produit par consquent une vritable acclration et amplification du processus biologique au sein du
tissu conduisant lulcration.

Physiopathologie
En raison de leur pouvoir mitotique rapide, les cellules
de la muqueuse buccale sont des cibles naturelles des
agents cytotoxiques produits par les traitements anticancreux. Des progrs ont t raliss ces dernires annes
dans la comprhension de la physiopathologie conduisant
aux mucites. LAmerican Cancer Society (Sonis) a propos
un schma dvolution de la radiomucite en cinq phases :
initialisation, potentialisation, amplification du signal, ulcration avec inflammation, et enfin cicatrisation [8].

Ulcration
La colonisation bactrienne du tissu ulcr et lactivation macrophagique qui en rsulte augmentent la production de TNF, dIL1b et dIL6. Lamplification de ces
cytokines est responsable de linflammation et des douleurs. Les bactries entranent des dommages directs sur
les cellules, et chez les patients immunodprims ou en
cours de chimiothrapie concomitante augmentent le
risque infectieux et le risque de septicmie.
La modification de la composition et de la quantit
de salive semble potentialiser la cytotoxicit et diminuer
la capacit des tissus cicatriser.

Initialisation
Les traitements oncologiques chimiothrapie et radiothrapie gnrent des radicaux libres (i ou ROS). Les
ROS ont deux actions : directe par dommage direct sur
les cellules, tissus et vaisseaux, indirecte par lactivation
de facteurs de transcription.
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partie dtermin par lge, lindice de masse corporelle,
le genre [13], laltration de la production salivaire.
La tumeur elle-mme comme les comorbidits (diabte, insuffisance rnale) ont un impact sur le risque de
mucite. Le tabagisme associ une radiothrapie augmente significativement lintensit des mucites radioinduites [14].
Il semble de plus en plus clair quil existe des dterminants gntiques lapparition de mucites. En effet,
des polymorphismes gntiques ont t identifis associs au mtabolisme de certains agents cytotoxiques. Un
polymorphisme du gne codant un mdiateur inflammatoire tel que TNF est impliqu dans le risque de
mucite chez les patients receveurs dune greffe de cellules souches [15].
Par consquent, ltude du rle des cytokines impliques dans les mucites peut tre dun grand intrt en
thrapeutique.
La flore buccale est considre comme jouant un rle
secondaire dans la physiopathologie des mucites. Toutefois, la colonisation bactrienne augmente la svrit
des mucites et retarde la cicatrisation.

Cicatrisation

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Les phnomnes de cicatrisation semblent dbuter


par un signal venant de la matrice extracellulaire entranant une prolifration, une diffrenciation pithliale et
le rtablissement de la flore microbienne locale. Aprs
la phase de cicatrisation, la muqueuse apparat normale,
mais ce nest quune apparence : elle a t altre de
faon significative et il persiste une novascularisation
rsiduelle ; elle est plus fragile et sensible aux agressions
cytotoxiques, elle est donc risque plus lev de mucite
grave pour des pisodes futurs.

Prvalence
et facteurs de risque
Selon le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)
et le National Cancer Institute (NCI), les toxicits aigus
de la radiothrapie apparaissent dans les 90 jours suivant le dbut de lirradiation [9].
Le dveloppement des mucites dpend de plusieurs
facteurs lis aux thrapeutiques et aux caractristiques
du patient. La prvalence peut aller jusqu 100 % en cas
de traitement par radio- et chimiothrapie concomitante
[10]. Certains facteurs ont t identifis quand dautres
restent obscurs [11].
La nature des traitements systmiques associs lirradiation, leur dose et le programme dadministration
conditionnent le risque de mucite. Les modalits dirradiation, le volume irradi, la dose par sance et la dose
totale, et lutilisation de chimiothrapies concomitantes
influencent aussi le risque de toxicit [12].
Les tudes suggrent que le risque de toxicit est en

valuation
Lvaluation clinique de la svrit des mucites est
ralise par des classifications valides [16]. Il est ncessaire, en effet, pour pouvoir mener des tudes cliniques
fiables et comparables, de classer en diffrents stades de
svrit latteinte tissulaire observable cliniquement et
de crer des chelles reproductibles, adaptes lvolution de cette complication. Deux classifications apparaissent comme les plus utilises par les professionnels
(tableau 1) :

Tableau 1. Classification des mucites radio-induites


Classification du NCI-CTC (et du RTOG)

Classification de lOMS

Grade 0

Pas de mucite

Pas de mucite

Grade 1

rythme de la muqueuse

rythme, sensation dsagrable (douleur)

Grade 2

Plaques pseudo-membraneuses
< 1,5 cm et non-confluentes

rythme, ulcres, alimentation


solide possible

Grade 3

Plaques pseudo-membraneuses
confluentes > 1,5 cm

Ulcres, alimentation liquide


uniquement possible

Grade 4

Ulcration avec ncrose

Alimentation per os impossible,


alimentation entrale ou parentrale
obligatoire

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la classification du National Cancer Institute -Common
Toxicity Criteria (NCI-CTC)- valide par le RTOG ;
la classification de lOrganisation mondiale de la Sant.

conomiques
Une mucite de grade 3-4 augmente significativement
le risque de douleur svre (54 % vs 6 % ; p < 0,001) et la
perte de poids de plus de 5 kg (60 % vs 17 % ; p < 0,001)
par rapport une mucite grade 1-2 [20]. Laltration du
statut OMS et les difficults alimentaires significativement
diminues dans les stades svres sont lorigine dhospitalisations. Ces soins de support augmentent le cot de
la prise en charge globale du patient, et ce de manire
proportionnelle la svrit de la mucite.

Consquences
La mucite a des consquences cliniques et conomiques [17].

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Cliniques
Les symptmes de la mucite sont multiples : douleurs, brlures, gne gingivale, difficults dalimentation, altration du got [18].
La mucite dtruit lpithlium buccal et inhibe son
renouvellement aboutissant une atrophie pithliale
qui facilite ladhsion et linvasion de Candida albicans
[19]. Associe cela, la radiothrapie externe est responsable dune hyposialie, voire dune asialie dbutante
aux alentours de la troisime semaine de traitement. Or,
le flux salivaire et la composition mme de la salive jouent
un rle prpondrant dans la lutte contre la candidose
oropharynge. La radiothrapie externe est galement
frquemment associe la chimiothrapie qui peut tre
responsable dune baisse de limmunit et qui est souvent source dune antibiothrapie, cette dernire peut
tre la cause dune destruction de la flore buccale et donc
faciliter la colonisation par Candida albicans. Il existe
un risque dextension systmique de la levure alors responsable dune septicmie pouvant conduire un sepsis svre voire un choc septique et aboutir au dcs.

Prise en charge
Traitement prventif
Diffrentes interventions thrapeutiques ont montr
un bnfice dans la prvention et le contrle de la svrit des mucites associs aux traitements oncologiques
[21]. Leur niveau de preuve variable implique que le
bnfice pourrait tre spcifique selon le type de cancer et le type de traitement. Dautres tudes avec un
nombre suffisant de patients sont ncessaires afin dtablir des recommandations selon la pathologie et le traitement. En pratique, la cryothrapie et les facteurs de
croissance kratinocytaires ont fait la preuve de leur efficacit dans la prvention des mucites.
La cryothrapie est indique chez les patients qui
reoivent un bolus de chimiothrapie courte demi-vie
(5FU ou melphalan) [22].
Le palifermin (Kepivance), une protine analogue
au facteur de croissance des kratinocytes naturels
(KGF), obtenue par biotechnologie, a fourni des rsultats intressants dans la prise en charge des mucites
svres lies aux traitements de conditionnement raliss avant les greffes de cellules souches hmatopotiques [23] ainsi que chez les patients traits par 5-fluorouracile pour un cancer colo-rectal mtastatique [24]. Ce
produit injectable est en cours dvaluation pour les
mucites lies aux traitements des cancers buccaux.
Le niveau de preuve est plus faible quant au bnfice de laloe vera, de lamifostine, de la supplmentation en glutamine intraveineuse, des facteurs de croissance granulocytaires, du miel, du laser, des antibiotiques
[25] et du sucralfate.
Il ny a pas de preuve que la chlorhexidine soit plus
efficace quun placebo, celle-ci ne doit pas tre utilise comme traitement prventif [26].

Figure 1. Mucite buccale radio-induite de grade 3 NCICTC (ulcrations confluentes, fausses membranes).
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Modalit de la radiothrapie
Lacclration, lhyper-fractionnement [27] et la dose
totale leve (80 Gy) augmentent significativement la
toxicit muqueuse, donnant 50-60 % de mucite de
grade 3.
Lirradiation conformationelle, avec ou sans modulation dintensit, ventuellement guide par limage,
assure une meilleure dfinition des volumes cibles et
permet par consquent de rduire le volume des tissus
sains irradis fortes doses [12]. Les caches focaliss et
cache cervical mdian (en RC3D] permettent lpargne
muqueuse des rgions saines.

mises ont observ une diminution significative des


mucites de grade 3 et 4 chez les patients traits par laser
aprs chimiothrapie aplasiante, pendant le traitement
de conditionnement avant les greffes de cellules souches
hmatopotiques dans le cadre du traitement des hmopathies malignes. Ainsi ds 1997, Cowen et al. avaient
observ dans une tude randomise en double aveugle
une diminution significative de lincidence (p = 0,01) et
de la dure (p = 0,01) des mucites de grade 3 dans le
groupe de patients traits par laser He-Ne (632,8 nm),
par rapport au groupe contrle [30]. En 2007, Antunes
et al. et Schubert et al. ont observ, dans des tudes randomises en double aveugle, les effets prventifs du
laser diode. Antunes et al. rapportent ainsi que 94,7 %
des patients traits avec laser nont pas dpass la mucite
de grade 2, 63,2 % tant au grade 0 ou 1 (sans ulcrations), comparativement 31,5 % des patients pour le
groupe contrle (P < 0,001) [31].
Lintrt du laser de basse nergie a t dmontr
plus rcemment dans le traitement prventif et curatif
des mucites radio-induites chez des patients traits pour
un cancer des voies aro-digestives suprieures. Une
premire tude multicentrique randomise, publie en
1999 par Bensadoun et al, a tudi leffet du laser He/Ne
sur 30 patients. Conformment ce qui a t dcrit avec
les mucites lors des greffes de cellules souches hmatopotiques, lincidence des mucites de grade 3 tait de
7,6 % dans le groupe laser contre 35,2 % dans le groupe
contrle (P < 0,01) [32]. Par la suite, plusieurs types de
lasers de basse nergie ont t valus dans cette indication. Ainsi, Arora et al. [2008] ont tudi leffet du laser
He/Ne sur 24 patients traits par radiochimiothrapie
pour des cancers des VADS [33]. Simoes et al. ont com-

Les soins locaux


Un bilan et une mise en tat dentaire sont indispensables avant toute chimiothrapie ou radiothrapie au
niveau de la sphre oropharynge. Lducation des
patients sur lhygine buccale est primordiale. La prescription de bains de bouches au bicarbonate 14/1000
doit tre systmatique, il est de plus essentiel de prodiguer des conseils au patient quant leur application.
Des associations dagents thrapeutiques en bains de
bouche ont dmontr des rsultats significatifs en termes
de rduction du risque infectieux local [28]. Toutefois,
la prescription titre prventif dantifongiques ou dantiseptiques nest pas recommande, leur utilisation systmatique serait responsable de lmergence de souches
rsistantes.
Le laser de basse nergie
Le laser de basse nergie (Low-level laser therapy
[LLLT]) correspond lapplication simple et atraumatique dune source de lumire monochromatique constitue de photons de haute densit. Ce terme regroupe
les lasers hlium-non dune puissance de 5 200 mW
(He/Ne, longueur dondes 632,8 nm) et diode (longueur dondes 650 905 nm) qui sont les plus frquemment utiliss.
Les donnes exprimentales ont montr que des
faibles doses (10 10 3W/m2) sur une courte priode (10
100 secondes) dlivrent un effet macroscopique
durable dans le temps.
Depuis 2007, le groupe Mucites MASCC/ISOO
recommande le LLLT [16].
Lintrt de la photothrapie au laser dans le traitement prventif et curatif des mucites buccales chimio
et/ou radio-induites a t mis en vidence dans plusieurs
tudes de bonne qualit [29]. Plusieurs tudes randoBulletin Infirmier du Cancer

Figure 2. Low-level laser therapy [LLLT] ou laser de basse


nergie par voie directe, endo-buccale.

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par leffet de deux types de lasers et de deux protocoles dadministration (1 fois/semaine et 3 fois/semaine)
sur 39 patients, He/Ne laser (660 nm, 40 mW/cm) versus He/Ne laser (808 nm, 1 W/cm). Ils rapportent un
meilleur contrle de lintensit de la douleur avec le laser
de plus faible nergie avec un protocole de 3
fois/semaine [34]. Zanin et al. ont obtenu des rsultats
similaires avec un laser diode 660 nm utilis 2
fois/semaine, dans une tude portant sur 72 patients
(groupe laser versus groupe contrle (n = 36) [35].
Les lasers hlium-non (He/Ne, longueur dondes
632,8 nm) et diode (longueur dondes 650 905 nm)
sont les plus frquemment rapports dans ces indications, comme le laser He/Ne de 660 nm et 685 nm et le
LLLT de 830 nm [36].
Bien que lintrt du laser dans les mucites soit maintenant incontestable, la question de la puissance utilise et du protocole fait actuellement dbat. Il semble
que les protocoles sur 2 3 jours/semaine soient plus
efficaces que les protocoles proposant une utilisation
par semaine. Simoes et al. ont obtenu de meilleurs rsultats avec le laser de plus faible nergie [34]. Ces rsultats restent confirmer et des tudes supplmentaires
devront prciser les paramtres suivant : le type de laser

et sa longueur donde, la puissance et lnergie administre par cm2.


Une mta-analyse de 11 tudes randomisant le LLLT
versus placebo entre 1997 et 2009 (415 patients) rvle
que le LLLT rduit le risque de mucite de 2,45 (CI 1,853,18), rduit la dure (4,38 jours, p = 0,0009) et la svrit de celle-ci [37].

Traitement curatif
Prise en charge de la douleur et des difficults
nutritionnelles
La prise en charge de la douleur est bien entendu un
lment majeur. Un traitement antalgique adapt aux
paliers OMS de la douleur doit tre systmatiquement
prescrit ; les drivs morphiniques tant frquemment
le traitement de choix. Lemploi de mdicaments antiinflammatoires est galement prconis. En cas de douleurs locales, lutilisation de topiques anesthsiants, du
type lidocane en gel, peut tre ncessaire.
La prise en charge nutritionnelle, au mieux par voie
entrale avec gastrostomie doit tre anticipe [38], cest
un impratif dans le cadre de loptimisation thrapeutique. Lobjectif est de maintenir des apports hydriques
et caloriques satisfaisants.
Place du laser de basse nergie
Les recherches in vitro [39] et in vivo ont montr que
le LLLT possde trois proprits photo-biologiques principales : antalgique, anti-inflammatoire et cicatrisante [40].
Analgsie et inflammation
Le LLLT entrane une transmission dlectrons responsable de ractions doxydorduction au niveau de
la chane respiratoire mitochondriale des cellules. Il en
rsulte une augmentation de la production dnergie
(ATP) par les cytochromes des mitochondries. Le mtabolisme de la cellule et ses capacits de prolifration
sont ainsi acclrs.
Au dcours des traitements oncologiques, radiothrapie et chimiothrapie des radicaux libres oxygns
sont cres. Les ROS gnrs par les traitements anticancreux agissent, dune part, directement sur la
muqueuse et les vaisseaux et, dautre part, indirectement
en dclenchant une raction inflammatoire locale par
lactivation de facteurs de transcription, comme le NF B
qui reprsente la voie centrale dactivation de nombreux
gnes des mdiateurs de la raction inflammatoire

Figure 3. Low-level laser therapy [LLLT] ou laser de basse


nergie par voie externe (pour mucite buccale).

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(TNF, IL1 ou IL6) lorigine de dommages tissulaires
complexes survenant dans la muqueuse. Des tudes,
comme celle de Mafra de Lima, dmontrent que le laser
diode (GaAs) diminue lexpression des transcrits du
TNF via le NFB, dans un modle exprimental dinflammation respiratoire induite par les lipopolysaccharides bactriens chez le rat [41]. Il a t dmontr que le
laser diode de faible puissance GaAs (904 nm) rduit
de manire significative la migration cellulaire des polynuclaires neutrophiles dans un modle exprimental
de pritonite induit par les lipopolysaccharides bactriens. Dans ltude de Lim et al. (2007), lirradiation par
le laser 635 nm a permis de mettre en vidence une inhibition du relargage des prostaglandines inflammatoires
(PGE2) et des deux isoformes (1 et 2) de la cyclo-oxygnase.
Les lasers de faible puissance ont par ailleurs une
action antalgique [42] en augmentant la synthse et le
relargage des endorphines, ainsi quen diminuant le
relargage de rcepteurs nociceptifs comme la bradykinine et la srotonine.

mand pour la prvention des mucites lors de la greffe


de cellules hmatopotiques [16].
Plusieurs revues systmatiques de la littrature attribuent un niveau de preuve lev au LLLT dans la prvention traitement des mucites radio-induites. Lapplication de doses de 1 6J par point sur la muqueuse
oropharynge prvient lapparition des mucites lors des
traitements des cancers oropharyngs. Le LLLT diminue
significativement la douleur, la svrit et la dure de
lulcre en favorisant la cicatrisation des lsions.
Si des essais contrls randomiss avec de plus gros
effectifs de patients sont encore attendus pour tablir
des protocoles prventifs et curatifs (dose, temps dapplication, nombre de sances), la laserthrapie, dnu
deffets indsirables connus est un soin de support oncologique trs prometteur des mucites radio et chimioinduites.

Cicatrisation
Pour le potentiel cicatrisant, Frana et al. [43] ont tudi laspect histologique des effets prventifs et thrapeutiques du laser diode (GaAs) dans des mucites chimio-induites chez le hamster : ils ont observ une
augmentation de langiogense, du nombre de fibres de
collagne, et de lorganisation du tissu de granulation
dans les groupes traits avec le laser [43], et ce, de
manire plus importante. Ces effets sont plus marqus
dans le groupe thrapeutique que dans le groupe prventif. Il a t en outre montr in vitro un effet du laser
de faible puissance sur la prolifration cellulaire. Au
niveau des cellules de la muqueuse buccale, le laser augmente ainsi la production de collagne des cellules pithliales de la muqueuse orale et permet une rgnration rapide des fibroblastes en myofibroblastes.

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Rfrences

Conclusion
La mucite qui complique les traitements anti-cancreux est une cause importante dinconfort, de douleurs,
de mauvaise nutrition, parfois dinfections, dhospitalisations et de retard de prise en charge. Son traitement
est un challenge pour parvenir au bout des traitements
oncologiques. En 2007, le groupe MASCC-ISOO a actualis ses recommandations, le LLLT est depuis recomBulletin Infirmier du Cancer

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