Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-062-A-10

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Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson

P Damier

Rsum. La destruction de la voie dopaminergique nigrostriatale constitue le cur lsionnel de la maladie de Parkinson. Cest en effet cette lsion qui est directement lorigine des lments smiologiques caractristiques de cette maladie, savoir un syndrome parkinsonien corrigeable par le traitement dopaminergique. Dautres systmes dopaminergiques ou non (noradrnergiques, cholinergiques, srotoninergiques, cortex) peuvent aussi tre atteints. Il est probable que des variations dans la distribution lsionnelle expliquent la varit des tableaux cliniques observs (association au syndrome parkinsonien de signes axiaux, de dtrioration cognitive ; susceptibilit au dveloppement sous traitement dopaminergique de dyskinsies, dhallucinations, etc). Les consquences neurochimiques crbrales du dcit en dopamine commencent tre mieux apprhendes : modication de lexpression des rcepteurs dopaminergiques mais aussi changements au niveau des systmes cellulaires modulant le fonctionnement de ces rcepteurs et de rcepteurs non dopaminergiques ; modication du niveau dexpression de divers neuropeptides prsents dans la plupart des neurones des noyaux gris centraux. Ces phnomnes neurochimiques retent probablement les mcanismes de compensation mis en place pour tenter de maintenir un fonctionnement crbral satisfaisant, au moins jusquau stade de lmergence des premiers symptmes de la maladie. La tentative de rtablissement de la transmission dopaminergique effectue par le traitement mdicamenteux va tre source de nouvelles modications neurochimiques. Certaines dentre elles, probablement consquentes au caractre insuffisamment physiologique du rtablissement dopaminergique et laggravation des lsions neuronales, sont associes au dveloppement des complications lies au traitement que sont les uctuations motrices, dyskinsies et hallucinations. Bien que de nombreuses inconnues persistent, la connaissance des bases neurochimiques de la maladie de Parkinson permet de mieux comprendre le rationnel des traitements actuels et de leurs complications ; elle ouvre aussi les pistes des approches thrapeutiques de demain.
2003 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : maladie de Parkinson, locus niger, noyaux gris centraux, dopamine, noradrnaline, actylcholine, srotonine, uctuations motrices, dyskinsies.

Introduction
La relative simplicit des lsions fait de la maladie de Parkinson une des affections neurodgnratives dont les bases neurochimiques sont aujourdhui les mieux connues. ce titre, elle est souvent considre comme un modle pathognique et physiopathologique de ces maladies [1]. La maladie de Parkinson est en effet la consquence de la destruction relativement slective du systme dopaminergique nigrostriatal (g 1). Le dcit en dopamine qui en rsulte explique lessentiel de la symptomatologie. Cette premire notion est lorigine des traitements symptomatiques pharmacologiques remarquablement efficaces notre disposition : la L-dopa, qui permet un apport de dopamine exogne au cerveau, et les agonistes dopaminergiques. Chez certains patients, dautres systmes neuronaux non dopaminergiques peuvent tre atteints expliquant la prsence concomitante de signes rsistants au traitement dopaminergique (troubles de lquilibre ou dtrioration

Destruction slective de la voie dopaminergique lorigine dun dcit en dopamine au sein des noyaux gris centraux. 1. Noyaux gris centraux ; 2. voie dopaminergique nigrostriatale.

Philippe Damier : Professeur des Universits, praticien hospitalier, clinique neurologique, centre dinvestigations cliniques, Inserm U437, centre hospitalier universitaire de Nantes, 44093 Nantes cedex 1, France.

cognitive par exemple). De faon plus rcente, certaines consquences neurochimiques du dcit en dopamine crbrale ont t identies permettant de mieux comprendre les dysfonctionnements des noyaux gris centraux qui sous-tendent les symptmes de la maladie de Parkinson et les complications motrices (uctuations defficacit, dyskinsies) du traitement dopaminergique. Ces connaissances ont jou un rle dterminant dans le

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Damier P. Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie, 17-062-A-10, 2003, 9 p.

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Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % Pertes cellulaires

Neurologie

dveloppement de la stimulation subthalamique comme le traitement des formes svres de maladie de Parkinson.

Systmes neurochimiques lss

Le cur lsionnel de la maladie de Parkinson est latteinte du systme dopaminergique nigrostriatal. Pour autant cette maladie ne se rsume pas la destruction de ce seul systme. Dautres systmes dopaminergiques peuvent tre lss, mais avec une svrit gnralement moindre, ainsi que des systmes non dopaminergiques.
LSIONS DOPAMINERGIQUES

NR

PC

Pourcentages moyens de perte neuronale dans les diffrents groupes dopaminergiques msencphaliques un niveau rostral, intermdiaire et caudal. Les pourcentages de perte sont reprsents laide dune chelle colorimtrique. NR : noyau rouge ; PC : pdoncule crbral ; DBC : dcussation du brachium conjonctivum.

Dorsal

Ds 1919, Tretiakof [86] dcouvrit que la dpigmentation de la substance noire est lorigine du tableau clinique dcrit un sicle plus tt par James Parkinson sous le nom de paralysie tremblante (shaking palsy) [68]. Cest en 1963 quHornykiewicz dmontre qu ces lsions correspond un dcit en dopamine dans le striatum lorigine de la symptomatologie caractristique [42]. Ainsi tait dmontr le rle dterminant du dcit dopaminergique dans la maladie de Parkinson. Cette dcouverte fut la base de la dcouverte par Cotzias de lintrt de la L-dopa dans le traitement de cette affection [21]. Les tudes neuropathologiques qui ont suivi ont permis de montrer que la plupart des systmes dopaminergiques crbraux et extracrbraux sont touchs. Ils le sont cependant avec un degr de svrit variable dun groupe de neurones lautre.

Latral

DBC

p ont Caudal

le groupe dopaminergique A8 ; la partie latrale de la substance noire ; la rgion priaqueducale. Les effrences des neurones de ces trois rgions ne sont pas connues chez le primate. Ltude de la perte des neurones dopaminergiques a clairement dmontr lhtrognit des lsions ce niveau. Les lsions sont en effet massives au niveau de la substantia nigra pars compacta (plus de 75 % de perte neuronale), mais absentes au niveau de la rgion priaqueducale. La situation est intermdiaire et probablement variable dun patient lautre dans les trois autres rgions (de lordre de 50 % de perte neuronale) (g 3) [38]. En fait mme au sein de la substantia nigra pars compacta la perte neuronale apparat htrogne. Le marquage immunohistochimique de la calbindine permet de subdiviser cette rgion en une matrice nigrale (zone riche en bres marques par la calbindine) et en cinq nigrosomes (zones dpourvues de bres marques par la calbindine) (g 2). Cette organisation anatomique est retrouve de faon trs constante dans le cerveau de sujets tmoins et surtout est prserve dans celui des patients atteints de maladie de Parkinson (les bres marques par la calbindine sont issues de neurones striatonigriques, pargns par le processus dgnratif) [23]. Dans la maladie de Parkinson, la perte neuronale apparat nettement plus forte dans les nigrosomes (en particulier dans le nigrosome 1 o elle est vraisemblablement systmatiquement suprieure 90 % lorsque les symptmes sont prsents) que dans la matrice nigrale (g 3). Les lsions sont plus marques chez les patients qui ont eu une dure dvolution plus prolonge de la maladie. Mais, quelle que soit la dure dvolution clinique de la maladie, le classement des diffrents sous-groupes neuronaux de la substantia nigra pars compacta en fonction du degr de svrit des lsions reste inchang. Ce gradient de perte neuronale permet dextrapoler le mode probable de progression des lsions dopaminergiques. Les lsions dbuteraient dans le nigrosome 1 et stendraient progressivement vers les autres nigrosomes puis la matrice selon une direction caudale vers rostrale, latrale vers mdiale, ventrale vers dorsale (g 4) [24]. La consquence directe de la destruction des neurones de la substantia nigra pars compacta est une dnervation dopaminergique massive du striatum. Au gradient de perte observ au niveau msencphalique correspond un gradient de dnervation dopaminergique striatale. ce niveau, les lsions des terminaisons dopaminergiques sont en effet plus marques dans la partie

Lsions msencphaliques
Dans le systme nerveux central, le plus grand nombre de neurones dopaminergiques est localis dans le msencphale. ce niveau, cinq groupes de neurones dopaminergiques sont classiquement identis chez lhomme (g 2) : la substantia nigra pars compacta, dans la partie ventrale du msencphale juste en arrire du pdoncule crbral. Les neurones de ce groupe participent la majeure partie de linnervation dopaminergique du striatum [36, 48, 56] ; la rgion mdiale et mdioventrale, quivalent de laire tegmentoventrale chez le rat dont les effrences se dirigent prfrentiellement vers le cortex frontal et le systme limbique [56] ;

CGS A8
SN pl

M NR
SN pd

Mv

Matrice PC

2 Les diffrents groupes dopaminergiques du msencphale. CGS : substance grise priaqueducale ; M : rgion mdiale ; Mv : rgion mdioventrale ; A8 : groupe dopaminergique A8 ; SNpd : substantia nigra pars dorsalis ; SNpl : substantia nigra pars lateralis ; SNpc : substantia nigra pars compacta, subdivise en une matrice et des nigrosomes (N) ; NR : noyau rouge ; PC : pdoncule crbral
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Pourcentages de neurones restants dans les diffrentes subdivisions de la substantia nigra pars compacta chez cinq patients de dures dvolution clinique de maladie diffrentes. Ma : matrice ; Ni : diffrents nigrosomes (i = 1-5).

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u Po n de t res

n rce

tag

60

40

D A

20

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N

Diffrents sites lsionnels possibles dans la maladie de Parkinson. VTA : aire tegmentoventrale (rgion dopaminergique mdiale et mdioventrale) ; LC : locus coeruleus ; PPN : noyau pdonculopontin ; RD : raph dorsal ; NM : nucleus basalis de Meynert ; 1. cortex ; 2. noyaux gris centraux ; 3. voie dopaminergique nigrostriatale.

dorsolatrale du putamen que dans le noyau caud et le striatum ventral, comme montr en tude neuropathologique post mortem [49] et en tomographie par mission de positons (TEP)-scan la uorodopa [54]. La symptomatologie clinique caractristique du syndrome parkinsonien est la consquence directe de cette dnervation dopaminergique. Lhtrognit de la dnervation striatale, reet de lhtrognit lsionnelle nigrale en dbut de maladie, explique vraisemblablement le caractre souvent focal des symptmes initiaux : frquence dun syndrome akintorigide localis un membre infrieur [89] . Il existe une organisation somatotopique au niveau striatal, le contrle de la motricit du membre infrieur tant situ dans le striatum dorsolatral, et celui du membre suprieur et de la face dans le striatum ventral [3, 22]. Or, une dnervation dopaminergique massive (probablement suprieure 90 %) dans certaines zones striatales est ncessaire pour que les systmes de compensation crbraux soient dpasss et quainsi une symptomatologie focale merge. Lorsque le processus dgnratif progresse ( des vitesses variables dun patient lautre) la symptomatologie parkinsonienne stend progressivement aux autres parties de lorganisme. Des variations interindividuelles dans la distribution prcise des lsions dopaminergiques, dans lorganisation somatotopique du striatum et dans les capacits de mise en place de systmes de compensation plus ou moins efficaces sont probables et expliqueraient ainsi les variations dexpression de la symptomatologie parkinsonienne observes en dbut de maladie. Contrairement ce qui se passe dans la substantia nigra pars compacta, la svrit des lsions ne semble pas lie la dure dvolution de la maladie dans les autres rgions dopaminergiques msencphaliques [24]. Cela pourrait expliquer certaines des variantes cliniques de la maladie. Ainsi, des lsions svres dans laire dopaminergique A8 ont t retrouves chez des patients chez lesquels le tremblement tait particulirement svre [40]. De mme, des lsions importantes dans les rgions mdiale et mdioventrale seraient associes la prsence dune dtrioration cognitive [78]. Ces relations anatomocliniques restent relativement prliminaires et sont considrer avec prudence. Les raisons de cette variabilit lsionnelle dun patient lautre demeurent encore inconnues. Elles pourraient reter lhtrognit des causes de la maladie de Parkinson (diffrentes formes gntiques identies, formes sporadiques) [13].

dtruits dans la maladie de Parkinson [35, 70]. Ces lsions pourraient tre lorigine de difficults de discrimination visuelle dont se plaignent certains patients, en particulier en conditions de faible luminosit [91]. Enn des neurones dopaminergiques sont prsents dans la paroi du tube digestif. Ils semblent eux aussi touchs dans cette affection, ce qui pourrait participer aux troubles digestifs frquemment observs dans cette maladie [84].
LSIONS NON DOPAMINERGIQUES

Aux cts des lsions dopaminergiques, des lsions de nombreux autres systmes neuronaux ont t dcrites (g 5). Le rle de ces lsions dans la symptomatologie observe dans la maladie de Parkinson est nanmoins nettement moins bien connu.

Systmes noradrnergiques et adrnergiques

Le principal noyau noradrnergique est le locus coeruleus, un noyau allong situ dans la partie dorsale du pont. Il envoie des projections diffuses lensemble du cortex. Des lsions de ces neurones ont t dcrites dans ce noyau dans la maladie de Parkinson [38] ainsi que les dcits noradrnergiques corticaux consquents [32] . Leur intensit semble variable dun patient lautre. Le rle de ces lsions reste indtermin : elles pourraient jouer un rle dans la survenue de trouble de lquilibre et dans certains troubles cognitifs ou thymiques [16]. Dautre part, certaines tudes ont montr que la destruction du locus coeruleus rendait les neurones dopaminergiques du msencphale plus sensibles diffrents agents potentiellement dltres [33]. Les lsions de ce noyau pourraient ainsi tre lorigine de lsion neuronale dopaminergique plus grave, donc de formes cliniques plus svres. Des lsions des neurones adrnergiques des rgions C1 et C3 de la medulla oblongata ont t rapportes [31]. Leur rle prcis nest pas connu.

Systmes cholinergiques
Les neurones cholinergiques ne sont pas non plus pargns dans cette maladie. Des lsions neuronales sont prsentes au niveau du nucleus basalis de Meynert [90] et pourraient jouer un rle dans la gense des troubles cognitifs prsents par certains patients [28, 51]. Les lsions des neurones cholinergiques du noyau pdonculopontin [39] pourraient tre impliques dans la survenue de troubles de lquilibre [53] . Enn, la destruction des neurones cholinergiques du noyau subcoeruleus (situs juste sous le locus coeruleus) pourrait tre implique dans les troubles du sommeil observs [81] en particulier dans la perte de linhibition motrice qui accompagne le sommeil paradoxal, pouvant ainsi expliquer les crises dagitation nocturne, voire les comportements anormaux lis au sommeil paradoxal frquents dans la maladie de Parkinson [83]. De
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Lsions extramsencphaliques
Des neurones dopaminergiques en nombre nettement plus restreint que dans le msencphale existent au niveau de lhypothalamus et de la moelle. Leur fonction nest pas connue. Comme dans la substance grise priaqueducale, ces neurones semblent non affects par le processus dgnratif [58, 82]. Au niveau de la rtine, des neurones dopaminergiques sont prsents ; ils joueraient un rle dans le contraste visuel. Une partie de ces neurones, en particulier ceux de la rgion fovale, sont

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Cortex

Neurologie

faon plus rcente, il a t suggr que les lsions de ce noyau puissent jouer un rle dans la gense de certaines hallucinations [7, 71] .

Organisation schmatique des noyaux gris centraux.

Systmes srotoninergiques
Des lsions des neurones srotoninergiques du raph ont t aussi rapportes [47]. Elles sont suspectes dtre impliques dans les troubles thymiques souvent observs dans cette maladie [52, 59, 60]. Les rapports entre les systmes srotoninergique et dopaminergique sont troits, chacun tant capable dinuencer lautre. Il est par consquent trs difficile de dterminer en clinique humaine le rle prcis dun ventuel dcit srotoninergique dans la maladie de Parkinson. Ainsi, quelques cas daggravation motrice ont t rapports chez des patients recevant des mdicaments srotoninergiques [55] alors quune tude rcente, limite en nombre de patients nanmoins, suggre un effet bnque dinhibiteurs de la recapture de la srotonine sur lhumeur de patients dprims mais aussi sur leur performance motrice [74].
LSIONS CORTICALES

Dopamine Striatum

Noyaux effecteurs

rtablissement par les agents pharmacologiques actuels vont profondment bouleverser. De nombreux travaux exprimentaux, en particulier ces vingt dernires annes, ont permis de mieux les apprhender. Sont ici essentiellement abords les systmes les mieux connus, en particulier pour leur implication dans la physiopathologie de cette maladie et des complications de son traitement.
ORGANISATION NEUROCHIMIQUE DES NOYAUX GRIS CENTRAUX EN SITUATION NON PATHOLOGIQUE

Le cortex des patients nest pas non plus indemne de lsion. Il nexiste pas de claire dmonstration de perte neuronale, mais la prsence de stigmates neuropathologiques, comme les corps de Lewy ou les dgnrescences neurobrillaires laisse suspecter la possibilit de processus dgnratif ce niveau [30]. De telles lsions, lorsquelles sont intenses, sont vraisemblablement impliques dans le dveloppement de la dtrioration cognitive dont sont affects 20 % des patients [19, 45, 57]. La probable variabilit des processus pathogniques est cohrente avec lhtrognit des tableaux observs : syndrome frontal isol, association une symptomatologie cognitive de maladie dAlzheimer, ou syndrome confusionnel chronique associ des phnomnes hallucinatoires dans la dmence dite corps de Lewy [50].
CONCLUSIONS

Au niveau de la distribution lsionnelle, il apparat clairement que la maladie de Parkinson ne constitue pas une entit unique : les tableaux lsionnels sont variables dun patient lautre. Il existe un cur lsionnel commun au niveau de la substantia nigra pars compacta, qui en outre semble suivre une progression lsionnelle strotype la base du syndrome clinique qui permet au clinicien didentier une maladie de Parkinson. Les variabilits lsionnelles au niveau du systme dopaminergique, essentiellement extranigral, et des autres systmes anatomiques pourraient expliquer les variantes cliniques observes : forme motrice pure, prsence de troubles de lhumeur, du sommeil, cognitifs, rponse plus ou moins satisfaisante au traitement dopaminergique. Les raisons de cette variabilit sont encore mal connues. Une telle variabilit pourrait tre la consquence de processus tiologiques diffrents. Il est en effet clair aujourdhui que des causes multiples peuvent conduire au syndrome maladie de Parkinson : altrations monogniques identies (mutation dans les gnes Parkin, alphasynucline, par exemple), intoxication au 1-mthyl-4-phnyl-1, 2, 3, 6-ttrahydropyridine (MPTP), origine multifactorielle dans la plupart des autres cas [13]. Elle pourrait tre aussi, pour une mme tiologie, le fait de facteurs gntiques et environnementaux associs qui modulent lexpression neuropathologique nale de la maladie et donc de son expression clinique.

Consquences neurochimiques de la dnervation dopaminergique et de sa correction par le traitement

Les diffrents neurones qui constituent les noyaux gris centraux contiennent des neurotransmetteurs, des rcepteurs et des systmes peptidiques que la dnervation dopaminergique et sa tentative de
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De faon schmatique, les noyaux gris centraux comportent un systme dentre, un systme de sortie et un systme de traitement de linformation (g 6) [2, 26]. Le striatum (noyau caud et putamen, chez le primate) est le systme dentre dans les noyaux gris centraux ; il reoit des affrences de presque lensemble du cortex. Le striatum est compos 90 % de neurones de projection gabaergiques. Leur corps cellulaire est de taille moyenne et leurs dendrites prsentent des pines caractristiques o sont situes les synapses de leurs multiples affrences (medium spiny neurons). Ces neurones contiennent ainsi de nombreux rcepteurs : glutamatergiques (en rapport avec linnervation corticale glutamatergique importante quils reoivent), mais aussi dopaminergiques, srotoninergiques, noradrnergiques, cholinergiques, cannabinodes et adnosine. La localisation spcique des diffrentes catgories de rcepteur explique linuence plus ou moins importante du neurotransmetteur correspondant sur le neurone gabaergique [85]. Ainsi, les affrences cholinergiques puis dopaminergiques plus proches du corps cellulaire que les affrences glutamatergiques joueraient un rle rgulateur important sur la nature du message issu du cortex. De faon schmatique, deux sous-populations de neurones gabaergiques sont distingues (g 7A) : les neurones qui constituent la voie directe avec une projection axonale directe sur le pallidum interne et la substantia nigra pars reticulata (certains de ces neurones projettent aussi sur les neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta) ; les neurones qui constituent la voie indirecte, avec une projection axonale sur le pallidum externe. Leur effet, via le gaba libr, est neuro-inhibiteur sur les neurones sur lesquels ils projettent. Ces deux populations neuronales se diffrencient en particulier par les rcepteurs dopaminergiques quelles portent : de type D1 pour les neurones de la voie directe, de type D2 pour ceux de la voie indirecte [34]. Laction de la dopamine variant selon le type de rcepteur dopaminergique (neuroexcitatrice travers les rcepteurs D1 ; neuro-inhibitrice travers les rcepteurs D2), ce neurotransmetteur exerce un effet diffrent sur les deux populations de neurones gabaergiques striataux : activation de la voie directe, inactivation de la voie indirecte. Ces deux voies se diffrencient aussi par les neuropeptides quelles contiennent, la substance P et la dynorphine pour la voie directe, lenkphaline pour la voie indirecte. Le rle prcis des neuropeptides est encore mal connu mais il est certainement important dans le fonctionnement physiologique des noyaux gris centraux et peut-tre mme plus lors des dysfonctionnements de ce systme [41]. Le striatum contient aussi des interneurones (leur corps cellulaire est de taille plus importante et leur arborisation dendritique ne porte pas les pines caractristiques des neurones de projection). Certains contiennent de

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Cortex
Dopamine exog

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Cortex

D2 E Striatum SP D1

SNpc GPe GPi / SNpr

Noyaux effecteurs

ne ne

Rcepteurs STN Gaba (inhibiteur) Glutamate (excitateur) Dopamine (inhibiteur/D2) (excitateur/D1) Cortex

Dopaminergiques Glutamatergiques Adnosine

* A

Cascade dvnements cellulaires au sein de la cellule striatale provoque par le dcit en dopamine et le caractre insuffisamment physiologique de lapport en dopamine exogne par le traitement mdicamenteux.

D2 E Striatum SP D1

Noyaux effecteurs GPe GPi / SNpr

Ainsi sur le plan fonctionnel, deux grandes voies de traitement sont schmatiquement diffrencies dans les noyaux gris centraux : la voie directe qui, lorsquelle est active, lve le tonus inhibiteur des structures de sortie et peut donc tre considre comme favorable la ralisation dun acte moteur ; la voie indirecte, au contraire, renforce ce tonus inhibiteur et peut tre considre comme dfavorable la ralisation dun acte moteur (g 7A). La ralisation dune motricit correcte impose un parfait quilibre entre ces deux voies. La dopamine, par son action duale sur ces dernires, joue par consquent un rle cl ce niveau.
MODIFICATIONS PROVOQUES PAR LA DNERVATION DOPAMINERGIQUE

STN

* B

A. Les deux grandes voies de sortie du striatum : voie directe sur le globus pallidus interne (GPi) et la substantia nigra pars reticulata (SNpr) ; voie indirecte sur le globus pallidus externe (GPe) puis le noyau subthalamique (NST). La dopamine exerce une action duale sur les neurones striataux en fonction du rcepteur quils contiennent : excitateur sur les neurones de la voie directe qui portent des rcepteurs de type D1 et contiennent le neuropeptide substance P (SP) ; inhibiteur sur les neurones de la voie indirecte qui portent des rcepteurs de type D2 et contiennent le neuropeptide enkphaline (E). B. Dans la maladie de Parkinson, le dcit en dopamine entrane un bouleversement dans le fonctionnement des noyaux gris centraux, avec une rduction dactivit de la voie directe et une augmentation dactivit de la voie indirecte. La consquence nale est laugmentation du tonus inhibiteur des structures de sortie (GPi/SNpr) sur les noyaux effecteurs, lorigine de la symptomatologie parkinsonienne.

lactylcholine, dautres du Gaba et mme pour certains de la dopamine ; divers neuropeptides et des enzymes particulires comme la nicotinamide-adnine-dinuclotide phosphate (NADPH)diaphorase sont prsents aussi dans leur cytoplasme. Leur rle prcis est encore mal connu, mais ils sont vraisemblablement impliqus dans la rgulation du traitement de linformation striatale. Le pallidum interne et externe ainsi que la substantia nigra pars reticulata sont forms de neurones Gabaergiques. Les neurones pallidaux possdent une large arborisation dendritique oriente dans un plan parallle au bord externe du noyau [67]. Le pallidum interne et la substantia nigra pars reticulata constituent les structures de sortie des noyaux gris centraux. Leur neurones projettent sur les noyaux effecteurs que sont en premier lieu le thalamus, mais aussi le noyau pdonculopontin et le colliculus suprieur, sur lesquels ils exercent une action inhibitrice. Lactivit de base de ces neurones est leve ; en permanence, ils inhibent les structures de sortie (tonus inhibiteur) [18]. Les neurones du pallidum externe projettent sur le noyau subthalamique. Ce dernier est constitu de neurones glutamatergiques darborisation dendritique plus restreinte. Ses neurones projettent principalement sur les systmes de sortie que sont le pallidum interne et la substantia nigra pars reticulata, mais aussi sur le pallidum externe, la substantia nigra pars compacta. Par le glutamate libr, ce noyau exerce une action excitatrice.

La dnervation dopaminergique est lorigine dun bouleversement dans le mode de fonctionnement des noyaux gris centraux. Certains de ces stigmates neurochimiques ont pu tre identis, mme si le lien entre les diffrentes modications observes reste encore souvent mal connu et la physiopathologie de lensemble des dysfonctionnements provoqus obscure. En outre, il nest pas toujours facile dinterprter et surtout dextrapoler la situation clinique humaine les diffrentes tudes exprimentales. Elles varient souvent grandement dans leur paradigme exprimental : espces animales diffrentes, type de lsions dopaminergiques (totale, partielle, aigu, chronique), modalits danalyse des diffrents marqueurs (binding, immunohistochimie, hybridation in situ). Des modications apparaissent en premier lieu au sein de la machinerie cellulaire des neurones gabaergiques striataux (g 8). En condition exprimentale chez le rongeur, la dnervation dopaminergique entrane leur niveau la synthse de certaines protines issues des gnes dits prcoces immdiats : c-Fos et autres gnes de sa famille Fos-B et D-Fos, et certains gnes de la famille Jun, comme Jun-D [27, 88]. Ces deux types de protines peuvent se combiner et alors se lier au complexe AP-1 prsent sur de nombreux gnes, et donc moduler la synthse protique de ces cellules. Par exemple, sont ainsi modis les niveaux de synthse des neuropeptides contenus dans ces neurones, mais aussi la synthse de protines rgulant les multiples rcepteurs ports par ces cellules. La dnervation dopaminergique modie par consquent de faon durable la machinerie cellulaire des neurones gabaergiques striataux et donc son mode de fonctionnement et en particulier la manire dont est traite linformation issue de la voie corticostriatale. Les modications provoques actuellement les mieux identies sont celles qui existent au niveau des rcepteurs dopaminergiques, glutamatergiques et des neuropeptides.

Au niveau des rcepteurs dopaminergiques

Cinq catgories de rcepteurs dopaminergiques nommes D1 D5 ont t identies au cours de ces dernires annes sur la base de leurs proprits pharmacologiques, lectrophysiologiques et
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molculaires [46]. La plupart des tudes ralises aussi bien chez lhomme que chez lanimal ont concern les rcepteurs D1 et D2 car ils sont majoritaires dans le striatum, en particulier dans le striatum dorsal sensorimoteur. Les expriences ralises chez les animaux avec dnervation dopaminergique ont montr une augmentation de la densit des rcepteurs dopaminergiques D2, condition que la dnervation soit suffisamment svre (diminution des taux de dopamine striatale dau moins 95 %) [80, 92]. Chez lhumain, seules sont disponibles les donnes obtenues par analyse en TEP-scan en dbut de maladie utilisant des ligands des diffrents rcepteurs dopaminergiques ; ensuite, un traitement tant initi, les modications observes sont le fait de la combinaison du dcit en dopamine et du traitement dopaminergique instaur. Plusieurs tudes ont montr une augmentation modre (10-20 %) en rcepteurs dopaminergiques de type D2 en phase initiale de maladie avant introduction de tout traitement dopaminergique [5, 11]. La densit en rcepteurs de type D1 au contraire semble ne pas tre modie [77].

tre lorigine de dysfonctionnements dpassant les capacits de compensation du systme.

MODIFICATIONS PROVOQUES PAR LE TRAITEMENT DOPAMINERGIQUE

Au niveau des rcepteurs non dopaminergiques

Les modications sont loin de concerner les seuls rcepteurs dopaminergiques des cellules striatales. Cest en particulier au niveau des rcepteurs glutamatergiques que des modications fonctionnelles consquentes la dnervation dopaminergique ont t rcemment mises en vidence. De faon exprimentale, il a t en effet montr que le niveau de phosphorylation de certains des rcepteurs glutamatergiques tait modi en labsence de dopamine [61, 66], modiant ainsi leur mode de fonctionnement. Or, ces rcepteurs recevant les informations corticales sont un des lments cl de la voie corticostriatale, le systme dentre dans les noyau gris centraux. Labsence de dopamine change donc les modalits de transmission de linformation du cortex vers le striatum. Des modications existent aussi probablement au niveau de lensemble de la cascade dvnements cellulaires qui suit lactivation de ces rcepteurs ou dautres rcepteurs, comme ceux adnosine.

La tentative de rtablissement dopaminergique par le traitement mdicamenteux (L-dopa, agonistes) dans la maladie de Parkinson entrane une nouvelle cascade de modications au sein de la circuiterie des neurones gabaergiques (g 8). Elles sont l encore retes par des modications de protines correspondant aux gnes prcoces immdiats [15, 20, 62]. Le traitement est par consquent lorigine de diverses synthses protiques qui donc modient les modalits de fonctionnement de ces neurones. Pendant un temps, ces adaptations permettent de corriger de faon satisfaisante le mode de fonctionnement des noyaux gris centraux et donc la symptomatologie du patient (cest la classique phase dite de la lune de miel ). Le mode de fonctionnement retrouv grce au traitement mdicamenteux nest cependant probablement pas celui dun sujet sans dnervation dopaminergique. Puis, le niveau de correction devient insuffisant en raison de la progression de la dnervation dopaminergique, mais aussi et peut-tre surtout du caractre insuffisamment physiologique du rtablissement de la transmission dopaminergique. Apparaissent alors les complications lies au traitement dopaminergique que sont les uctuations motrices et les dyskinsies. Des travaux rcents, mme sils restent encore prliminaires, montrent que selon la modalit retenue pour le rtablissement dopaminergique, les modications cellulaires au sein de ces neurones diffrent. Ainsi, il apparat en particulier que lorsque la correction dopaminergique est pulsatile , comme cest le cas lors de ladministration de fortes doses dagents dopaminergiques demi-vie brve, comme la L-dopa, ces anomalies seraient plus importantes [14]. Ceci serait une des explications la plus grande propension de la L-dopa provoquer les dyskinsies que les agonistes dopaminergiques [75]. Les anomalies consquentes au niveau des rcepteurs dopaminergiques et des neuropeptides sont en partie identies.

Au niveau des rcepteurs dopaminergiques

Modication des rcepteurs D2 et D1 et leur rle dans la survenue des dyskinsies Chez lanimal, les rsultats sont souvent contradictoires, variant en fonction des conditions exprimentales (mthode utilise pour valuer la densit en rcepteurs, modle de dnervation dopaminergique, modalit de traitement). Les donnes obtenues chez lhomme en post mortem ou TEP-scan varient aussi dune tude lautre et des conclusions formelles sont encore difficiles tirer.

Au niveau des neuropeptides

Chez le singe rendu parkinsonien par injection de MPTP, la dnervation dopaminergique saccompagne dune augmentation de lexpression de lacide ribonuclique messager (ARNm) de la protine prcurseur de lenkphaline, la prproenkphaline, et dune diminution de lexpression de lARNm de la protine prcurseur de la substance P, la prprotachykinine [37, 65]. Paralllement ces modications neurochimiques, lactivit lectrique de ces systmes neuronaux se modie et inuence ainsi lactivit des systmes neuronaux sur lesquels ils agissent (g 7B). En particulier, laugmentation dexpression de la prproenkphaline dans les neurones striataux constituant la voie indirecte correspond une augmentation de lactivit lectrique de ces neurones et inversement pour la diminution dexpression de la prprotachykinine et la diminution de lactivit des neurones de la voie directe [26].

Rcepteurs D2
Les tudes exprimentales animales suggrent le plus souvent que le traitement dopaminergique permet une correction partielle de laugmentation des rcepteurs D2 provoque par la dnervation dopaminergique. Dans les tudes post mortem chez lhumain, la liaison dagonistes D2 a t retrouve augmente dans le putamen de patients atteints de maladie de Parkinson et recevant un traitement dopaminergique [8] . Le TEP-scan (utilisant comme marqueur agoniste D2 le 11C-raclopride), suggre, comme dans les tudes chez lanimal, une normalisation aprs traitement dopaminergique de laugmentation initiale des rcepteurs D2 constate chez les patients de novo [6, 79].

RLE DES MODIFICATIONS NEUROCHIMIQUES OBSERVES

Les raisons des nombreuses modications neurochimiques provoques par la dnervation dopaminergique sont encore inconnues. Elles sont vraisemblablement le reet des tentatives dadaptation que mettent en place les noyaux gris centraux pour maintenir un niveau de fonctionnement satisfaisant malgr une dopamine dcitaire. Elles expliqueraient ainsi la phase de latence asymptomatique de plusieurs annes dans la maladie de Parkinson, les lsions dopaminergiques devant atteindre un certain seuil pour
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Rcepteurs D1
Les tudes ralises chez lhomme post mortem concernant les rcepteurs D1 ont gnr des donnes contradictoires. En effet, la stimulation de ladnylate cyclase couple au rcepteur D1 semble pour certains [76] diminue chez les Parkinsoniens, augmente pour

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dautres auteurs [64]. Les rsultats obtenus concernant la liaison du 3 H-SCH23390 [73] ou du 3H-upentixol [77], des ligands spciques des rcepteurs D1, sont aussi contradictoires. En outre, une autre tude na pas pu mettre en vidence de diffrence de densit striatale des rcepteurs D1 entre des malades parkinsoniens et des sujets tmoins [72] . Une diminution de 20 % de xation aux rcepteurs D1 a t suggre par les tudes en TEP-scan (utilisant comme marqueur le 11C-SCH23390) [87].

Cortex

Cortex

D2 E Striatum SP D1 D2 E Striatum SP D1

Absence de rapport manifeste entre les modications de rcepteurs D1 ou D2 et la survenue des dyskinsies
Lhypersensibilit des rcepteurs D2 ne semble pas corrle la prsence ou labsence deffets secondaires du traitement, comme les mouvements anormaux involontaires [ 7 2 ] , suggrant que la physiopathologie des dyskinsies pourrait ne pas rpondre une simple surexpression du rcepteur D2. Les tudes ralises en TEPscan chez des patients parkinsoniens montrent aussi une absence de relation entre des modications de la liaison de ligands dopaminergiques D1 et D2 et la prsence de dyskinsies [87]. Piste des rcepteurs D3 Des modications des rcepteurs dopaminergiques D3 ont t observes de faon exprimentale sous leffet du traitement dopaminergique. Ce rcepteur nest normalement dtect que dans le seul striatum ventral chez les rats normaux ou rendus parkinsoniens par lsion unilatrale de la substantia nigra. Le traitement des animaux par agent dopaminergique entrane son expression ectopique dans le striatum dorsal [9]. Cette modication de la distribution des rcepteurs dopaminergiques D3 semble lie la stimulation rpte des rcepteurs D1 car elle est bloque par un antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D1 mais pas par un antagoniste des rcepteurs D2. Le rle de ce type de phnomne chez le primate reste hypothtique, car de tels changements de distribution des rcepteurs D3 nont pas t observs chez le singe rendu parkinsonien par administration de MPTP, quil soit ou non trait par L-dopa [43], ou chez les patients atteints de maladie de Parkinson [44]. Importance de la localisation des rcepteurs Les tudes classiques sur les rcepteurs dopaminergiques napprhendent pas une ventuelle modication des caractristiques fonctionnelles des rcepteurs due une localisation cellulaire diffrente. En effet, il est gnralement admis que les rcepteurs des neurotransmetteurs sont localiss la surface de la membrane cytoplasmique des neurones postsynaptiques. Toutefois, une tude rcente a dmontr, chez lanimal, que lactivation aigu des rcepteurs D1 par des agonistes spciques ou par la libration endogne de dopamine, pouvait provoquer une internalisation de ces rcepteurs dans les neurones [29]. Une tude ultrastructurale ralise chez cinq patients atteints de maladie de Parkinson et quatre sujets tmoins indique que tel est aussi le cas chez lhomme [63]. La signication et la cintique long terme de ce phnomne ne sont pas encore connues. De mme, son extension dautres rcepteurs dopaminergiques reste hypothtique. Ces remaniements de la localisation des rcepteurs aprs traitement la L-dopa pourraient jouer un rle dans les complications provoques par le traitement dopaminergique.

L-DOPA

Agoniste

Variations des modalits de rponse des noyaux gris centraux aux diffrents traitements dopaminergiques : normalisation de lactivit de la seule voie directe lors dun traitement par L-dopa ; normalisation de la seule voie indirecte lors dun traitement par agoniste dopaminergique.

Au niveau des neuropeptides

Le traitement par L-dopa entrane dans les modles animaux de maladie de Parkinson des modications de lexpression des peptides striataux : diminution de lexpression de la prprotachykinine qui se normalise ; persistance de lhyperexpression de la prproenkphaline. Des donnes prliminaires suggrent quun traitement par agoniste dopaminergique D2 pourrait avoir un effet diffrent. Ainsi, ladministration de lagoniste dopaminergique ropinirole chez le primate normalise lhyperexpression de lenkphaline striatale mais pas la diminution dexpression de prprotachykinine (g 9)(P Jenner, communication personnelle). Les modications de lexpression des peptides striataux pourraient tre troitement lies aux phnomnes qui sont lorigine des dyskinsies, le potentiel de gense des dyskinsies tant en effet diffrent entre la L-dopa et les agonistes dopaminergiques D2 [69]. Dautres travaux exprimentaux ont montr des modications dans lexpression de divers peptides autres neuromodulateurs, comme la cholcystokinine [10], les cannabinodes, ou les opiodes [12] aprs traitement dopaminergique. Ils pourraient tre aussi impliqus dans la gense des complications motrices du traitement antiparkinsonien. Ils constituent tous des pistes thrapeutiques potentielles pour tenter de corriger de faon plus satisfaisante le dcit dopaminergique et donc traiter et idalement prvenir les complications provoques par les traitements actuels. Les modications neurochimiques provoques par la dnervation dopaminergique et par le traitement sont terriblement complexes et ne peuvent se rsumer aux schmas pharmacologiques classiques de la synapse avec un neurotransmetteur agissant sur des rcepteurs spciques. Cest en fait toute une cascade dvnements cellulaires qui est mise en jeu au niveau de la cellule striatale lorsque la dopamine nexerce plus de faon suffisante son rle rgulateur, puis lorsque de la dopamine exogne ou des agonistes dopaminergiques sont apports par le traitement. En outre, sintresser aux consquences sur la seule cellule striatale est trop rducteur et il est en fait ncessaire denvisager le systme comme un rseau global de neurones interconnects formant un oscillateur dont lactivit est perturbe par la progressive dnervation dopaminergique. Des systmes de compensation se mettent en place de multiples niveaux jusqu ce que ces derniers soient dpasss et que les consquences cliniques de la maladie apparaissent. La mise en route dun traitement dopaminergique va initialement permettre de retrouver un quilibre favorable, et donc un contrle de la symptomatologie. Mais, probablement en raison du caractre insuffisamment physiologique de ce rtablissement et de la progression des lsions dopaminergiques, le contrle de la symptomatologie devient avec lvolution moins satisfaisant avec le dveloppement de divers types de complications. chacune de ces tapes, des modications neurochimiques sont observes. Mme si leur rle exact dans la physiopathologie de la maladie reste encore mal connu, elles tmoignent de lexistence dune relle plasticit neurochimique. ses cts, une relle plasticit anatomique (modication de larborisation de certains systmes neuronaux) a t dmontre [4] . Une question importante qui reste sujet de
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Au niveau des autres rcepteurs

Le traitement dopaminergique modie aussi le niveau de phosphorylation des rcepteurs glutamatergiques ainsi que les autres systmes rgulant leur activit. Ces modications pourraient tre variables selon le mode plus ou moins pulsatile du rtablissement dopaminergique et participer la gense des complications motrices du traitement dopaminergique [17].

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discussion est de savoir quel est le niveau de rversibilit de ces modications neurochimiques et anatomiques. Elles pourraient en effet participer au phnomne dit du priming . Ce phnomne correspond aux modications de ractivit un traitement dopaminergique provoques par un traitement gnrateur de dyskinsies. Ainsi, chez un singe parkinsonien (par intoxication par le MPTP) ayant t pralablement trait par L-dopa, les agonistes dopaminergiques provoquent des dyskinsies alors que donns de faon isole chez un animal nayant jamais reu de traitement par L-dopa, ils nen provoquent pas [25, 69]. La meilleure comprhension de ces phnomnes est une tape importante pour optimiser les stratgies thrapeutiques au potentiel le moins dltre (en termes de risque de dveloppement des complications motrices en particulier) et pour envisager de nouvelles cibles thrapeutiques capables de corriger les dysfonctionnements sous-tendant les complications provoques par le traitement dopaminergique.

Conclusion
Les connaissances des bases neurochimiques de la maladie de Parkinson ont t un des lments cl des progrs thrapeutiques dans cette maladie. la connaissance du rle majeur de la dnervation dopaminergique a rpondu la dcouverte de lintrt de la L-dopa puis le dveloppement des agonistes dopaminergiques ; la connaissance des consquences neurochimiques provoques par la dnervation dopaminergique et sa correction par le traitement ont rpondu la dcouverte de lintrt de la stimulation subthalamique et le choix des stratgies thrapeutiques initiales. Les progrs venir dans ce domaine pourraient permettre lmergence de traitements pharmacologiques nouveaux pour mieux prvenir et traiter les complications du traitement dopaminergique actuel, mais surtout devraient peut-tre permettre de rsoudre le problme majeur que posent les consquences des lsions non dopaminergiques (en particulier, signes axiaux et cognitifs) qui constituent actuellement une relle impasse thrapeutique et concernent, avec lvolution, la majorit des patients.

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