FORMES À LIBÉRATION MODULÉE

FORMES À LIBÉRATION MODULÉE

1. DÉFINITIONS

1.1 Type de libération et profils plasmatiques correspondants

Forme à libération modifiée :

• Préparation dont la vitesse de libération du p.a est différente de celle d’une
forme pharmaceutique à libération conventionnelle destinée à la même dose
• Les caractéristiques de durée ou de lieu de libération sont choisies en vue de
remplir des objectifs thérapeutiques ou de convenance qui ne sont pas atteints
par les formes conventionnelles (USP)
• Ex : Accélérée, différée, prolongée (retardée), séquentielle, contrôlée

1.2 Comprimés à libération modifiée

• Cpr enrobés ou non qui sont préparés avec des excipients spéciaux, ou par des
procédés particuliers, ou les deux, visant à modifier la vitesse, le lieu ou le
moment de la libération de la ou des substances actives.
• Cpr à libération prolongée, retardée, séquentielle et gastro-résistants

2. PRÉPARATIONS À LIBÉRATION ACCÉLÉRÉE

Aussi connu sous l’abréviation FDDF (fast dissolving drug formulation)

Définition : Préparation dont la vitesse de libération du PA est plus rapide que celle
d’une forme à libération conventionnelle destinée à la même voie

Buts :
• Compliance élevée : comprimé se dissout rapidement déjà dans la bouche sans
prise de liquide => le PA passe rapidement dans la salive
• Niveau plasmatique initial élevé et effet pharmacologique très rapide
Propriétés :
• Dispersion solide: mélanges eutectiques, solutions solides, coprécipités, système
vitreux
• Le plus souvent le PA est en solution solide (dispersion solide moléculaire dans
une matrice amorphe polymérique avec une surface spécifique très élevée)
• La libération est contrôlée par :
o La vitesse de solubilisation
o La surface spécifique du polymère
o Le degré de cristallinité résiduelle du polymère
• Produit utilisés comme solvant solide : dextran, alginate, gomme arabique, PVP

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Préparation : une solution commune du PA et du polymère dans l’eau est soumise à

lyophilisation directement dans son emballage final (blister). Il en résulte un squelette
hautement poreux ce qui favorise la pénétration de l’eau.

3. PRÉPARATIONS AVEC UN EFFET RETARD (DIFFÉRÉ)

Définition : Libère le PA à un moment différent qu’immédiatement après administration

Pourquoi retardé ?
• Sensibilité du PA (pH acide au niveau de l’estomac)
• Sensibilité de l’estomac
Se référer au chapitre comprimés enrobés pour ces 2 cas

La libération s’effectue généralement selon une cinétique d’ordre 1. Si on observe une

fenêtre d’absorption, il faut ralentir le passage du médicament au niveau de la fenêtre
(ex : capsule flottante).

Capsule flottante :

Préparation combinée Levodopa/bensérazide. L’absorption de levodopa se fait au niveau

de l’estomac et des parties supérieures des intestins. La capsule se dissout au contact
du suc gastrique. L’HPMC forme un gel à l’extérieure et ralentit la pénétration de l’eau.
La quantité d’air à l’intérieure de la masse de poudre reste pendant longtemps
pratiquement constante. La densité de cette masse semi-solide doit être et est
nettement inférieure à la densité du contenu de l’estomac. La masse flotte donc
pendant un temps prolongé grâce à l0huile végétale (ou agent hydrophobe) incorporé
pour empêcher que l’air ne s’échappe. De plus, l’huile ralentit la pénétration de l’eau

4. PRÉPARATIONS À LIBÉRATION PROLONGÉE

Définition:
• Forme qui permet une réduction d’au moins deux fois de la fréquence
d’administration en comparaison d’un médicament présenté sous forme
conventionnelle (USP)
• Préparation dont la libération du PA est ralentie dans l’organisme grâce à une
mode de fabrication approprié
Buts :
• Ecartement des intervalles de la médication
• Diminution des pics plasmatique et augmentation/prolongement de l’effet
Fait appel à des barrières de diffusion : en règle générale c’est la vitesse de diffusion
qui contrôle la mise à disposition du médicament

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4.1 Préparation MUPS (micro unit pellet system)

Exemple : belok-ZOC (ZOC : Zero Order kinetic)

• Le comprimé contient un grand nombre de pellet (=microgranules) d’un diamètre

d’environ 0.5 mm qui sont incorporés dans l’excipient qui forme le comprimé.
• Le comprimé est entouré d’un enrobage soluble.
• Les pellets sont rapidement libérés, mais une membrane polymérique enrobe
chaque particule et contrôle la libération du PA.
• Il se forme une solution saturée à l’intérieur de la particule (en équilibre avec la
forme non dissoute). A partir de cette solution, il y a libération quasi constante
du PA.
• Le système s’épuise après un laps de temps et la particule contient une solution
non saturée avec un ralentissement de la libération

4.2 Préparation avec une libération biphasique ou multiphasique

En général :
• Composés de plusieurs couches : de préférence d’un noyau L et d’un couche
extérieure S qui libère le principe actif
• Exemple : Adalate SL (Nifedipine) : phase S avec un coprécipité de nifédipine à
l’état moléculaire, phase L avec cristaux de nifédipine

4.3 Systèmes basés sur la pression osmotique

Système OROS : Oral osmotic system

• Les comprimés sont entourés d’une membrane semi-perméable qui laisse passer
l’eau mais pas les substances et qui est percée par un orifice.
• La pénétration d’eau dans le noyau osmotique (+PA) génère une pression
osmotique permettant l’expulsion du PA à travers l’orifice à vitesse constante.
• Eléments de contrôle : nature de la membrane, taille de l’orifice, nature du noyau,
solubilité du PA

Système DUROS :
• Réservoir à PA séparé d’un réservoir à élément osmotiquement actif par un
piston.
• Le réservoir à élément actif est entouré d’une membrane semi-perméable.
• Le réservoir du PA possède un orifice.
• La pénétration d’eau dans le noyau osmotique (+PA) génère une pression
osmotique permettant l’expulsion du PA à travers l’orifice à vitesse constante.
• Eléments de contrôle : nature de la membrane, taille de l’orifice, nature du noyau,
solubilité du PA

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5. FORMES À LIBÉRATION PROLONGÉE : FORMES MATRICIELLES

5.1 Définition et propriétés

• Un système matriciel est une dispersion moléculaire ou particulaire uniforme

(homogène) d’un PA dans un support ou excipient (à opposer aux formes
réservoirs)
• Pour les systèmes matriciels destinés à prolonger et contrôler la libération le
support est le plus souvent polymérique et résistant à la désagrégation.
• Ces systèmes sont potentiellement applicables à toutes les voies d’administration.

Nature du support : matrices hydrophiles, inertes, lipidiques, biodégradables

polymériques

Etat physiques du PA :
• Dispersion particulaire
• Dispersion moléculaire (PA soluble dans le véhicule)
• Dispersion particulaire et moléculaire (saturation du véhicule)

Modification de volume ou de forme au cours du temps:

• Absence de désagrégation (règle générale)
• Pas de modification de volume
• Augmentation de volume par gonflement (hydratation)
• Diminution de volume par érosion

Formes diverses : films, disques, cylindres, comprimés, microparticules

Mécanisme de libération : diffusion, érosion, gonflement (limité ou illimité)

• Matrices hydrophiles :
o Gonflement illimité, libération par diffusion
o Gonflement limité, libération contrôlée par le gonflement
• Matrices inertes : libération par diffusion
• Matrices lipidiques :
o Libération par diffusion
o Libération par érosion de surface
• Matrices biodégradables polymériques

Cinétique de libération : dépend de la nature chimique, proportionnelle à t1/2 (souvent)

ordre zéro

5.2 Matrices lipidiques

= matrices cireuses, hydrophobes, érodables, insolubles

Intérêt :
• Modulation aisée de la vitesse de libération
• Selon les excipients, influence fiable de variables biologiques sur la libération
• Pas d’action néfaste de l’humidité
• Nombreux excipients, formes galéniques

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Inconvénients :
• Manque de reproductibilité des caractéristiques des excipients
• Stabilité, polymorphisme
• Réservés à des PA de bonne solubilité

Principaux excipients :
• Glycérides :
o Ex : tristéarine, huile de coton hydrogénée, …
o Mécanisme : diffusion en milieu gastrique, érosion en milieu intestinal
• Acide gras :
o Ex : acides stéariques, laurique, …
o Mécanisme : diffusion en milieu gastrique, érosion en milieu intestinal
• Alcools gras :
o Ex : alcools stéarylique, …
o Mécanisme : diffusion en milieu gastrique et intestinal
• Esters divers :
o Ex : monostéarate de saccharose, …
o Mécanisme : diffusion en milieu gastrique et intestinal
• Cerides :
o Ex : cires blanches, …
o Mécanisme : diffusion en milieu gastrique et intestinal

Influence de paramètres de formulation ou fabrication sur la libération :

• Force de compression : plus la compression est forte, plus la libération est lente
• Granulométrie : plus c’est fin, plus la libération est lente

5.3 Matrices hydrophiles

Mélanges d’un ou plusieurs PA avec un agent gélifiant ou hydrocolloïde + additifs

classiques de compression.

Mécanismes :
• Au premier contact de l’eau ou des fluides digestifs, une très petite fraction de
la substance active peut être rapidement dissoute
• Puis l’hydratation et la gélification progressives entraînent la formation d’une
couche polymérique visqueuse qui va peu à peu augmenter et former une matrice
à partir de laquelle la substance médicamenteuse est libérée par diffusion après
dissolution dans la masse gélifiée
• Le processus et la vitesse de la libération dépendent des caractéristiques
physico-chimiques du comprimé et du p.a, de la nature du polymère et de sa
concentration.
• Normalement la matrice hydratée traverse le tractus sans se désagréger

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Excipients :
a. Dérivés cellulosiques : HEC, HPMC, CMCNa, MC
b. Polysaccharides non cellulosiques : galactomannanes, agar-agr, carragaheen,
gomme arabique, gomme de sterculia, alginates de K etNa
c. Polymères de l’acide acrylique : carbopol

Procédés de fabrication : comprimés normaux

• Compression directe sans granulation
• Granulation par voie humide (éviter solution aqueuse)
• Caractère hygroscopique : éviter l’humidité lors de la fabrication et conservation

Influence de paramètres sur le temps de libération :

• Concentration agent gélifiant : ↓ vitesse de libération, ↑ temps de désagrégation
• Nature de l’agent gélifiant : modification vitesse de gélification et pénétration
d’eau (p.ex : viscosité)
• Acidification des matrices hydrophiles par un acide organique : création d’un
micro-pH facilitant la libération de substances peu solubles dans le milieu
intestinal (augmente vitesse de libération)

5.4 Matrices inertes

= matrices insolubles = matrices plastiques

Système constitué d’un support polymérique inerte (ni érosion, ni dissolution, ni

gonflement, ni digestion) et poreux (mais non désagrégeables). C’est la structure
poreuse de la matrice qui contrôle la libération.

Procédé de fabrication : compression directe, sèche, humide

Principaux polymères utilisés : copolymère acrylique, silicone, ethylcellulose

Processus de libération :
• Pénétration par capillarité du fluide environnant
• Dissolution du PA
• Diffusion du PA dans les canalicules et les emplacements libérés par les
substances dissoutes
Indépendante des conditions externes physiologiques (si PA solubilité peu dépendante
du pH)

Cinétique de libération : Dépend de la diffusibilité (coefficient de diffusion), de la

solubilité, de la concentration initiale du PA et de 2 paramètres se rapportant à la
structure de la matrice ε et τ (porosité et tortuosité)