Métabolisme Du Fer - Physiologie Et Pathologie

Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 13-000-P-20
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Mtabolisme du fer : physiologie et pathologie

C Beaumont R Girot
Rsum. Le fer est prsent et ncessaire dans toutes les cellules de lorganisme. Les changes entre les diffrents compartiments du fer sont trs actifs ; en revanche, les changes avec le milieu extrieur sont faibles, de lordre du mg/j. Le Fe3+ est vhicul dans le plasma associ la transferrine et internalis dans les cellules par interaction avec des rcepteurs membranaires spciques. La majorit du fer plasmatique est utilis pour la synthse dhmoglobine dans les prcurseurs rythropotiques de la moelle osseuse, le fer de lhmoglobine tant recycl aprs dgradation des globules rouges snescents par les macrophages et catabolisme de lhme par lhme oxygnase. Le Fe2+ traverse les membranes grce des transporteurs comme natural resistance associated macrophage protein (Nramp)2/DMT1 au ple apical des entrocytes ou la ferroportine au ple basolatral. Un certain nombre de protines rgule ces ux de fer travers les membranes, comme HFE qui interagit avec les rcepteurs la transferrine au niveau des cellules de la crypte dans le duodnum et rgule labsorption intestinale du fer, ou la frataxine qui joue un rle dans le passage du fer mitochondrial. Enn, des protines avec une activit ferroxydase cuivre-dpendante comme lhphaestine ou la cruloplasmine, sont impliques dans le passage du fer du milieu intracellulaire vers le plasma. Le fer intracellulaire se rpartit entre le compartiment de rserve, associ la ferritine, et la mitochondrie o il participe la synthse de lhme. Le niveau dexpression des protines de transport et de stockage du fer dpend de rgulations posttranscriptionnelles fer-dpendantes. La carence en fer affecte un pourcentage important de la population mondiale et conduit, dans les formes les plus svres, une anmie microcytaire. Les causes les plus frquentes de carence en fer sont linsuffisance dapports nutritionnels dans lenfance. Chez ladulte, elle est plus gnralement en rapport avec des hmorragies chroniques. Les principales causes de surcharge en fer sont lhmochromatose gntique et les surcharges martiales post-transfusionnelles. Une mutation (C282Y) du gne HFE est retrouve ltat homozygote chez 70 100 % des malades atteints dhmochromatose gntique. Une seconde mutation (H63D) a t identie, mais son rle dans le dveloppement de la maladie est discut. Les surcharges martiales sont responsables dun syndrome clinique dintoxication martiale pouvant conduire au dcs des patients. Le traitement de cette complication repose sur la saigne (hmochromatose gntique) ou sur ladministration de dfroxamine (malades polytransfuss). En pratique courante, lexploration du mtabolisme du fer fait appel la mesure du fer srique, du coefficient de saturation de la transferrine et de la ferritine srique.
2000 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : fer, cuivre, nutrition, carence, anmie, surcharge, hmochromatose, ferritine, Nramp, HFE, frataxine, hme.
Introduction
Le fer est indispensable toute forme de vie, essentiellement pour assurer le transport doxygne ou catalyser des ractions de transfert dlectrons, de xation dazote ou de synthse dacide dsoxyribonuclique (ADN). En solution, il peut exister sous deux tats doxydation, Fe(II) et Fe(III). Au pH physiologique, Fe(II) soxyde facilement en Fe(III) qui prcipite sous forme dhydroxyde ferrique. De plus, le Fe(II), lorsquil est ltat libre, catalyse par la raction dite de Fenton la production de formes radicalaires de loxygne, trs ractives et particulirement dangereuses pour la
cellule. De ce fait, les organismes vivants ont dvelopp un grand nombre de protines permettant de vhiculer le fer dans les uides biologiques ou travers les membranes cellulaires, et pour le mettre en rserve sous une forme facilement disponible mais non toxique. Lorganisme dun tre humain adulte contient environ 4 g de fer, qui se rpartissent essentiellement entre lhmoglobine (2,5 g), la ferritine (1 g) et les protines fer hminique (cytochrome, myoglobine) ou non hminique (ribonuclotide rductase). Le fer est continuellement recycl entre ces diffrents compartiments de lorganisme (g 1) et un mme atome de fer peut participer plusieurs cycles drythropose. Les pertes en fer proviennent principalement de la desquamation des cellules intestinales et des cellules de la peau, et comme il nexiste aucun mcanisme actif dexcrtion du fer, seul le contrle de labsorption intestinale du fer permet dviter une surcharge de lorganisme.
Carole Beaumont : Directeur de recherche, institut national de la sant et de la recherche mdicale (Inserm) U409, facult Xavier Bichat, 16, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France. Robert Girot : Professeur dhmatologie, chef de service, service dhmatologie biologique, hpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France.
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Beaumont C et Girot R. Mtabolisme du fer : physiologie et pathologie. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Hmatologie, 13-000-P-20, 2000, 14 p.
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Compartiments de stockage
Hmatologie
Tableau I. Teneur en fer (en mg) pour 100 g de produits comestibles courants.
Aliments
Pomme Orange Brocoli Lentilles pinards Tomate Mas (corn akes) Nouilles Pain Chocolat croquer Vin Beurre uf (1 uf de 48 g) Lait de vache pasteuris Lait maternel Camembert Cte de buf Foie de buf Foie de veau Foie de porc Carpe Hareng Maquereau
1 000 mg
Teneur en fer (mg/100 g)

0,3 0,4 1,1 8,6 3,1 0,6 1,4 2,1 0,7 1,4 0,3 5 0,2 1,3 0,04 0,05 0,5 3,1 6,5 15 19 1,0 1,1 1,0
Hpatocytes Macrophages Fer alimentaire
rythrocytes (2 500 mg)
Plasma (4 mg)
1-2 mg/j
Autres tissus (300 mg) Moelle rythrode (20 mg)
Rpartition du fer dans lorganisme humain. Le fer des rythrocytes est recycl aprs dgradation des globules rouges snescents par les macrophages et vhicul par le plasma entre les diffrents compartiments de lorganisme. Les quantits de fer dans lorganisme sont reproduites daprs Beard et al 1996 [7]. (Figure reproduite avec la permission de R et D Systems Inc, 4-10 The Quadrant, Abingdon, GrandeBretagne.)
Sources alimentaires et besoins en fer

SOURCES ALIMENTAIRES
500 mg), la constitution des rserves du ftus (environ 300 mg) et du placenta (environ 25 mg). Il est donc ncessaire que la femme dispose en dbut de grossesse de rserves en fer importantes pour viter la constitution dune carence. Cette ventuelle carence affecte plus la mre que lenfant, puisque les taux dhmoglobine et les ferritinmies des nouveau-ns des mres carences ou non carences sont similaires [20]. Cette priorit accorde lenfant est maintenue au cours de lallaitement, comme latteste la faible variabilit de la concentration en fer du lait en fonction des rserves martiales de la mre [17]. On estime 20 mg les apports quotidiens ncessaires en fer de la femme enceinte et de la femme allaitante [23]. Ces besoins sont majors 30 mg en cas de carence martiale avre.
Nourrisson
[5]
Lorigine du fer de lorganisme dpend exclusivement des apports alimentaires. Il dpend aussi (cf infra) de la biodisponibilit du fer pour son absorption digestive, qui varie selon sa forme molculaire et les nutriments qui laccompagnent. Le tableau I donne la teneur en fer de quelques aliments usuels [46]. Ainsi, plus que la quantit de fer prsent dans les apports alimentaires, cest sa qualit de fer hminique ou non hminique et les facteurs extrinsques rgulant son absorption qui dterminent la couverture des besoins en fer.
APPORTS ET BESOINS EN FER
Les apports nutritionnels conseills en fer ont t estims, pour satisfaire la couverture des besoins de la grande majorit de la population franaise, 16 mg/j pour les femmes contre 8 mg/j pour les hommes [23]. Plusieurs enqutes internationales ont tabli qu travers le monde, lapport de fer pour 1 000 calories ingres est stable, de 4 12 mg/j. Dans cette fourchette dapports, les quantits les moins importantes sont susceptibles dentraner des carences en fer. Une tude pidmiologique ralise en 1988 a montr, dans la rgion parisienne (Val-de-Marne), que les apports mdians en fer variaient de 9 10 mg/j chez les femmes, alors quils taient de 12 15 mg/j chez les hommes, et que les apports chez les femmes en ge de procrer taient infrieurs aux apports recommands en fer, soit 16 mg/j [58]. Cette mme tude a chiffr la prvalence de la dpltion totale des rserves en fer 23 % chez ces femmes.
Le nourrisson n terme a un stock en fer denviron 300 mg. Ses besoins sont couverts par lallaitement au sein ou articiel pendant les 8 premires semaines de vie, en raison du ralentissement de lrythropose de cette priode par rapport lrythropose ftale. Il ny a donc pas dindication supplmenter en fer lenfant pendant les 2 premiers mois de vie. la n du deuxime mois de vie, en rponse la chute du taux dhmoglobine, lrythropose saccrot et majore les besoins en fer. Les besoins quotidiens sont donc de lordre de 1 mg, cette valeur pouvant tre suprieure chez les enfants nourris au lait de vache, qui napporte que 0,4 0,5 mg/j dans la ration de lait de lenfant de cet ge, dont simplement 10 35 % sont absorbs. Il importe donc de fournir une supplmentation en fer ds lge de 3 4 mois, 10 15 mg/j permettant un apport rel en fer de 1 mg/j. La supplmentation du lait par des sels ferreux avec lobjectif dapporter 0,7 mg/100 mL est la mthode la plus simple et la plus efficace. Chez les prmaturs, elle est effectue ds lge de 2 mois. Les enfants nourris au sein ou par des laits articiels non enrichis en fer doivent recevoir 2 2,5 mg/kg/j, sans dpasser 15 mg/j.
Enfant
Des apports en fer de 10 mg/j sont recommands chez les enfants de 12 mois jusqu ladolescence. Il nest pas rare que ces apports fassent dfaut, notamment dans les pays en voie de dveloppement o le fer est surtout fourni par les crales, sans apport conjoint de viande, volaille, poisson.
Femme enceinte et femme allaitante

Chez la femme enceinte, il existe un accroissement des besoins lis laugmentation de la masse rythrocytaire maternelle (environ
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Adolescent
Au pic de la croissance pubertaire, la prise de poids annuelle moyenne est de 10 kg et laugmentation du taux dhmoglobine de
Hmatologie

FER INTRACELLULAIRE
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0,5 1 g/dL. Un apport supplmentaire de 350 mg de fer environ doit tre fourni pendant cette priode, particulirement chez la lle o des apports quotidiens de lordre de 15 mg/j sont ncessaires ; 10 mg/j chez le garon sont suffisants.
Internalisation des complexes transferrine-rcepteurs

Le fer li la transferrine plasmatique va pntrer dans les diffrents tissus par lintermdiaire de rcepteurs membranaires prsents la surface de la plupart des cellules et en particulier la surface des cellules en phase de croissance exponentielle et la surface des prcurseurs rythropotiques de la moelle osseuse. Ces rcepteurs sont prsents la membrane sous forme de dimres de deux sousunits identiques de poids molculaire 95 kDa, lies par deux ponts disulfures. Le domaine cytoplasmique dune sous-unit correspond aux 61 premiers acides amins, suivi dun seul domaine transmembranaire de 28 acides amins et dun domaine extracellulaire de 671 acides amins. Le nombre de rcepteurs prsents la surface des cellules varie entre 104 et 106, suivant le type cellulaire, ltat de prolifration ou de diffrenciation, et suivant le statut en fer [66] . Ainsi, le nombre de rcepteurs augmente progressivement au cours de la maturation des prcurseurs rythropotiques dans la moelle osseuse, pour atteindre un maximum de lordre de 106 par cellule au stade rythroblaste, avant de diminuer autour de 100 000 dans le rticulocyte [55] . Les rythrocytes matures ne contiennent pratiquement plus de rcepteurs la transferrine. La rgulation transcriptionnelle du gne du rcepteur la transferrine a t relativement peu tudie, lexception de la rgulation par les agents mitognes et par lhypoxie, la rgulation par lhypoxie pouvant avoir des implications dans le contrle de la rgulation de labsorption intestinale du fer (cf infra). En revanche, le fer rgule le nombre de rcepteurs prsents la surface des cellules par un mcanisme post-transcriptionnel qui module la stabilit de lacide ribonuclique messager (ARNm) du rcepteur la transferrine par lintermdiaire du systme iron responsive element (IRE)/iron regulatory protein (IRP) (cf infra). Il existe une forme soluble du rcepteur la transferrine (sRTf) qui est une forme tronque du rcepteur, gnre par coupure protolytique du domaine extracellulaire entre Arg-100 et Leu-101. Les prcurseurs rythropotiques de la moelle osseuse constituent la source principale de sRTf. Un tat ferriprive peut augmenter le nombre des rcepteurs la transferrine la surface des rythroblastes, par stabilisation de lARNm par le systme IRE/IRP. Dautre part, une stimulation de lrythropose augmente le nombre des cellules engages dans la voie de diffrenciation rythropotique. Ces deux conditions entranent une augmentation du nombre des sRTf, et de ce fait le dosage des sRTf est propos en clinique comme un moyen dvaluer le fer fonctionnel dans lorganisme. La xation de la transferrine sur son rcepteur entrane la formation dune vsicule dendocytose et linternalisation du complexe [69]. La maturation de lendosome saccompagne dune acidication progressive permettant la dissociation du fer de sa liaison la transferrine et sa rduction ltat de Fe2+. pH acide, la transferrine reste xe sur son rcepteur et se trouve recycle vers le plasma par fusion de lendosome avec la membrane plasmique. Lion Fe2+ ainsi libr va ensuite traverser la membrane de lendosome et passer dans le cytoplasme (g 2).
Fer dans lorganisme

TRANSPORT PLASMATIQUE
Fer li la transferrine
Les changes de fer entre les sites dabsorption (duodnum), de stockage (foie et rate) et dutilisation (moelle osseuse) se font par lintermdiaire de la transferrine, protine plasmatique charge de vhiculer le fer dans lorganisme. Dans certaines situations pathologiques (surcharge en fer, hmolyse) ou dans les atransferrinmies congnitales, on peut voir apparatre du fer circulant sous une autre forme. La transferrine lie deux atomes de Fe(III) avec une haute affinit (kDa = 1023 mol/L) et cette xation ncessite la prsence dun ion carbonate ou bicarbonate. La transferrine est une molcule bilobe, chaque lobe pouvant xer un atome de fer. Les deux lobes prsentent une forte homologie interne et il est probable que le gne de la transferrine a volu par duplication dun gne ancestral. Dans les conditions normales, la saturation de la transferrine est de lordre de 30 % et quatre formes molculaires distinctes sont prsentes dans le plasma, correspondant lapotransferrine, la transferrine ayant x deux atomes de fer et aux deux formes monoferriques avec seulement un atome de fer par molcule, lextrmit C-terminale ou lextrmit N-terminale. La transferrine est synthtise et scrte principalement par le foie, et dans une moindre mesure par les cellules de Sertoli, les oligodendrocytes, le plexus chorode et les cellules neuronales. Lexpression du gne de la transferrine est rgule au cours du dveloppement et de faon tissu-spcique, principalement au niveau transcriptionnel. De nombreux lments activateurs ou rpresseurs ont t identis dans la rgion promotrice et dans les rgions distales, en amont du gne de la transferrine. Lexpression du gne de la transferrine est aussi active par la carence en fer, par un mcanisme qui nest pas encore connu. La transferrine appartient une famille de protines de transport du fer qui prsentent de fortes homologies de squence, savoir lovotransferrine, prsente dans le blanc de poulet, la mlanotransferrine (anciennement connue sous le nom dantigne tumoral p97) et la lactoferrine. Cette dernire est une glycoprotine aux multiples fonctions, dont la principale est de xer le fer avec une affinit suprieure celle de la transferrine et de limiter la croissance bactrienne. La lactoferrine est prsente dans le lait, les larmes et dans les granules des polynuclaires neutrophiles.
Fer non li la transferrine (NTBI)

On appelle gnralement ainsi une forme de fer(II) faiblement associe aux protines plasmatiques et qui se rencontre dans des conditions pathologiques particulires. En effet, dans les fortes surcharges en fer, quelles soient dorigine hrditaire ou acquise, du fer peut tre prsent dans le plasma en excs de la capacit de xation de la transferrine. Ce fer peut pntrer dans les cellules, particulirement dans le foie, par diffusion passive facilite et contribuer la formation de la surcharge lorigine de dommages cellulaires potentiels importants. Ce fer non li la transferrine nest pas utilis par les prcurseurs rythropotiques, puisque les souris hpx, qui nont pour ainsi dire pas de transferrine, du fait dune anomalie dpissage du gne de la transferrine, ont une anmie microcytaire hypochrome malgr une surcharge en fer des parenchymes [65]. De mme, dans les cas rares dhypotransferrinmie gntique chez lhomme, les malades ont un dcit de lrythropose.
Transfert endosome/cytoplasme
Plusieurs tudes rcentes suggrent que les protines de la famille natural resistance associated macrophage protein (Nramp), qui constituent une nouvelle classe de transporteurs ou changeurs de cations divalents, pourraient transporter le fer de lendosome vers le cytoplasme. La protine Nramp2, aussi appele DMT1, est un transporteur membranaire des cations divalents et plus probablement du Fe2+. Cette protine possde 561 acides amins et 12 domaines transmembranaires. Elle existe sous deux isoformes, codes par deux ARNm issus du mme gne mais diffrant par leur extrmit 3 non codante, par suite de lutilisation de deux sites de polyadnylation alternatifs. Lun des deux ARNm possde un motif de rgulation traductionnelle par le fer et code une protine exprime la
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Fe3+-Transferrine-Fe3+ Rcepteurs la transferrine
Hmatologie
Htropolymres de ferritine Apo-Tf Fe2+ endosome Nramp
Pool de fer libre
Apo-IRP
[4Fe-4S]-IRP
IRE
ribosomes
Rle du fer dans la rgulation post-transcriptionelle de la synthse de ferritine et des rcepteurs la transferrine. Le fer, qui pntre dans les cellules par endocytose du complexe de la transferrine et de son rcepteur, est transport dans le cytoplasme par les protines de la famille Nramp avant dtre capt par les polymres de ferritine, plus ou moins rapidement suivant leur composition en sous-units H et L. Une augmentation, mme transitoire, du fer libre entrane un changement de conformation de la molcule iron regulatory protein (IRP), par formation dun noyau fer-soufre et une perte de laffinit pour l iron responsive element (IRE). Il en rsulte une synthse de ferritine et une dgradation des ARNm du rcepteur la transferrine. (Reproduit de Hmatologie, n 2, volume 5, Beaumont C, Aspects gntiques et molculaires du mtabolisme du fer . 1999 : 122-132 avec la permission de John Libbey Eurotext Limited, 127 avenue de la Rpublique, Montrouge, France.)
Rpression de la traduction des ARNm ferritine
Traduction des ARNm ferritine
Stabilisation des ARNm du rcepteur la transferrine
Dgradation des ARNm du rcepteur la transferrine
membrane du ple apical des cellules polarises. Cette protine semble jouer un rle dans labsorption intestinale du fer (cf infra). Le deuxime ARNm code une protine prsente la fois la membrane des cellules et dans la membrane de lendosome prcoce et qui se colocalise avec les rcepteurs la transferrine [33]. Dans ce cas, la protine Nramp2/DMT1 permet le passage du fer de lintrieur de lendosome vers le cytoplasme. Ce transport est facilit par un cotransport des ions H+ aussi prsents dans lendosome suite son acidication. Une mutation dans le quatrime domaine transmembranaire de Nramp2/DMT1, qui affecte les deux isoformes, est responsable, chez la souris mk/mk, dune anmie microcytaire hypochrome par suite dun dfaut dabsorption intestinale du fer et dun dfaut dutilisation du fer li la transferrine par les prcurseurs rythropotiques [27]. La protine Nramp1, autre membre de cette famille de transporteurs de cations divalents, est exprime essentiellement dans les phagocytes et joue un rle dans la dfense antimicrobienne. Le gne codant la protine Nramp1 est associ au locus Bcg, qui exerce chez la souris un contrle gntique sur la rsistance aux infections par les pathognes dveloppement intracellulaire tels que Mycobacterium avium, Salmonella ou Cryptococcus [14]. Dans les lignes pures de souris, il existe deux formes allliques diffrentes, correspondant un polymorphisme protique au niveau de lacide amin 169 (G169D) et une perte de fonction. Chez les souris possdant lallle Bcg R , les macrophages ont une activit bactriostatique importante, limitant la multiplication intracellulaire des pathognes. linverse, les macrophages des souris ayant lallle Bcg S vont permettre la prolifration microbienne, le dveloppement de linfection dpendant alors de la virulence de lagent pathogne et de la rponse immunitaire de lhte [71]. Aprs la phagocytose dun agent infectieux par le macrophage, Nramp1 est recrut la membrane du phagosome [34], au cours dun processus de maturation qui permet lacquisition dactivits bactricides dues la prsence dagents cytotoxiques ou llimination dlments nutritifs essentiels la multiplication des pathognes. La fonction exacte de Nramp1 nest pas encore connue, mais son rle dans le contrle de la production du monoxyde dazote (NO) par les macrophages ou dans llimination des ions fer ou manganse vers lextrieur du phagosome a t voqu, les deux effets ntant pas mutuellement exclusifs, particulirement du fait des liens troits qui existent entre le NO et le mtabolisme du fer [22]. Des arguments indirects tirs de la comparaison avec dautres protines de la famille, et en particulier avec Nramp2/DMT1, avec qui elle prsente 78 % didentit au niveau de la squence en acides
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amins, suggrent que Nramp1 pourrait contribuer transporter le fer en dehors du phagosome, hors datteinte de lagent infectieux. Il nexiste pas de mutation du gne Nramp1 identie chez lhomme et le rle de cette protine dans les dfenses antimicrobiennes nest pas encore connu.
Pool de fer libre

Lexistence dans le cytoplasme des cellules dun pool de fer libre, faiblement li des composs de bas poids molculaire, facilement accessible des agents chlateurs, a fait lobjet de nombreuses controverses. Cependant, par sa capacit catalyser la production de formes ractives de loxygne et par son rle dans la rgulation post-transcriptionnelle de lexpression dun certain nombre de gnes (cf infra), il est permis de croire la ralit de ce fer libre. De plus, une mthode de dosage sur cellules vivantes a rcemment t dveloppe qui a permis de conrmer son existence [24]. Ce pool de fer libre est lobjet de nombreux changes entre les compartiments cellulaires. Il est aliment dune part par le fer qui pntre dans les cellules par la voie de lendocytose des complexes fer-transferrine, et dautre part par le fer libr de la dgradation de lhme ou de la ferritine ou encore par le fer mobilis par le radical superoxyde partir du noyau ferrique de la molcule de ferritine. Ce fer peut tre recycl vers le plasma ou tre redistribu entre les diffrents compartiments subcellulaires, comme la mitochondrie ou le compartiment de stockage associ la ferritine. ct de son rle bnque, le fer peut aussi reprsenter un danger rel pour la cellule puisquil est capable, en participant des chanes de transfert dlectrons, de gnrer des radicaux libres [49]. Cest ce qui se produit au cours de la raction de Fenton qui, partir de fer et deau oxygne, est lorigine de la production du radical hydroxyle : H2O2 + Fe2 + OH + OH + Fe3 +. Les radicaux libres sont des espces chimiquement trs ractives possdant un lectron clibataire qui leur confre une grande instabilit nergtique. Ils sont toxiques pour la cellule et ont un rle carcinogne [52]. Ainsi, la capacit du fer produire des radicaux oxygns le rend potentiellement dltre pour un grand nombre de composants cellulaires qui sont directement proximit de son lieu de production. Le fer peut tre lorigine de la peroxydation des acides gras polyinsaturs constituant les membranes cellulaires. Ce phnomne touche aussi bien les lipides de la membrane plasmique que ceux des organelles (mitochondrie, lysosomes, microsomes). Aprs peroxydation, les acides gras sont dgrads, induisant la disruption des membranes et le mauvais fonctionnement des composants cellulaires.
Hmatologie
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Le fer peut tre aussi la cause de lsions sur lADN. Il a t en effet montr que les radicaux libres peuvent ragir avec lADN et ainsi provoquer des cassures de la chane qui peuvent tre double ou simple brin, ou des modications de certaines bases de lADN.
Fer mitochondrial
Le fer doit tre adress dans la mitochondrie pour permettre dune part la synthse de lhme et dautre part la constitution des centres fer-soufre ncessaires lactivit dun certain nombre denzymes mitochondriales ou cytosoliques. Les trois dernires enzymes de la chane de biosynthse de lhme sont localises dans la mitochondrie, en association avec la membrane interne, et cet arrangement a permis de proposer lexistence dun complexe multienzymatique permettant le transfert de substrat dune enzyme lautre travers les membranes de la mitochondrie. La dernire tape, qui ralise linsertion de lion Fe2+ dans la molcule de protoporphyrine, est catalyse par la ferrochlatase. Cette enzyme, qui a donc deux substrats, le fer et la protoporphyrine, est ancre dans la membrane interne de la mitochondrie et possde un centre 2Fe-2S son site actif. Les mcanismes qui rgulent ladressage du fer vers la mitochondrie, sa rduction de Fe3+ en Fe2+ et son passage travers la membrane externe puis la membrane interne, sont encore inconnus. Certains auteurs ont propos un passage direct du Fe2+ de lendosome vers la mitochondrie, sans transition par le cytoplasme. Ce mcanisme serait particulirement important dans les cellules de la ligne rouge o lactivit de synthse dhme est trs leve [55]. Dautres tudes suggrent un transport du Fe3+ suivi dune rduction grce des quivalents rducteurs apports par la chane respiratoire. Les dpts de fer observs dans les mitochondries dans certains cas danmies sidroblastiques acquises seraient la consquence dun dfaut de la chane respiratoire qui empcherait la rduction du fer et son incorporation dans la protoporphyrine IX. En revanche, dans les formes hrditaires danmie sidroblastique, un dcit de synthse de protoporphyrine IX d la prsence de mutations dans le gne codant pour lacide aminolvulinique synthtase rythrode (eALA-S), est lorigine dune accumulation de fer dans la mitochondrie [15]. Ces dpts de fer ne sont pas associs la molcule de ferritine, et seul lajustement du taux de formation de la protoporphyrine et du ux de fer mitochondrial permet dviter que le fer ne saccumule dans la mitochondrie. Des dpts de fer dans la mitochondrie sobservent aussi dans des tissus non rythropotiques chez les malades atteints de lataxie de Friedreich. Lidentication du gne responsable de cette pathologie a permis de dcouvrir une nouvelle protine qui pourrait jouer un rle dans le contrle du ux de fer mitochondrial : la frataxine. Lexpansion dun triplet GAA dans le premier intron du gne codant pour la frataxine est responsable de lataxie de Friedreich, une maladie autosomique rcessive saccompagnant dune ataxie progressive et dune cardiomyopathie. Des mutants de levure dcitaires dans yfh1p, lhomologue de la frataxine chez Saccharomyces cerevisiae, prsentent une accumulation en fer dans la mitochondrie dix fois suprieure des souches sauvages [6]. Chez les malades atteints dataxie de Friedreich, des dpts de fer ont t observs dans les mitochondries des cardiomyocytes. Chez lhomme, comme chez la levure, il existe un stress oxydatif de la mitochondrie, mis en vidence par une inhibition de la phosphorylation oxydative dans les mutants de levure ou un dcit des enzymes noyau fer-soufre dans le myocarde des malades [60]. Des auteurs ont suggr que la frataxine puisse jouer le rle de rservoir mitochondrial de fer, mais ces travaux doivent encore tre conrms. Enn, le fer mitochondrial permet aussi lassemblage des centres fersoufre ncessaires lactivit enzymatiques de certaines enzymes fer non hminique (cf infra).
dshydratation, et qui servent de transporteurs dlectrons dans des chanes doxydorduction. Chez les eucaryotes, la plupart des enzymes noyau fer-soufre sont localises dans la mitochondrie lexception de quelques-unes, comme la protine IRP (cf infra). Des travaux rcents suggrent que lassemblage fonctionnel des noyaux Fe-S de ces enzymes se fasse dans la matrice mitochondriale, aussi bien pour les enzymes qui rsident dans la mitochondrie que pour celles dont la localisation est cytosolique [ 4 3 ] . Une protine appartenant la famille des ABC-transporteurs, la protine hABC7 chez lhomme, serait charge dexporter vers le cytoplasme des constituants du cluster fer-soufre aprs leur assemblage dans la mitochondrie. Cette protine hABC7 est trs homologue de yATM1, une protine de levure appartenant la famille des ABC transporteurs localise dans la membrane interne de la mitochondrie. Le gne codant hABC7 est localis sur le chromosome Xq13.1-q13.3 et pourrait tre le gne impliqu dans une forme particulire danmie sidroblastique associe une ataxie crbelleuse [63]. Une mutation dans un segment transmembranaire de hABC7 a t identie dans une famille o cinq individus de sexe masculin dune mme fratrie taient atteints de cette forme danmie sidroblastique. La mutation sgrgeait avec lexpression clinique de la maladie et na pas t retrouve dans la population normale. Parmi les enzymes possdant un atome de fer au site catalytique, on compte la ribonuclotide rductase qui catalyse la rduction des ribonuclotides en nuclotides pour permettre la synthse dADN. Le fer est associ la sous-unit M2 de la protine et permet lactivation dun radical tyrosyl en prsence doxygne, indispensable lactivit catalytique de lenzyme. Cette sous-unit M2 a une demi-vie denviron 3 heures et sa synthse augmente de trois sept fois lors de la transition G1/S du cycle cellulaire. Tous les biologistes cellulaires savent que le fer est un constituant indispensable du milieu de culture des lignes continues, son premier rle tant de permettre la synthse de la sous-unit M2 de la ribonuclotide rductase. De mme, les chlateurs du fer tels la dfroxamine bloquent la prolifration des cellules en culture et, par voie de consquence, inhibent la synthse de lADN (blocage en phase G1/S) [28].
CONTRLE POST-TRANSCRIPTIONNEL PAR LE FER LIBRE (IRE/IRP)
Enzymes fer hminique et non hminique

Parmi les enzymes fer non hminique se trouvent les enzymes noyau fer-soufre qui sont impliques dans de nombreux processus mtaboliques tels que des ractions disomrisation ou de
La synthse dun certain nombre de protines cl du mtabolisme du fer est rgule par le fer libre intracellulaire (g 2) . Cette rgulation dpend dinteractions spciques ARN-protines dans le cytoplasme [37]. Une protine appele IRP, dont on connat deux formes molculaires distinctes (IRP1 et IRP2), prsente ltat natif une forte affinit de liaison pour un motif ARN denviron 30 nuclotides, appel IRE [44]. Ce motif, qui adopte une structure tige-boucle, a dabord t identi dans lextrmit 5 non codante des ARNm H- et L-ferritine et sest avr tre impliqu dans la mise en rserve sous une forme non traduite des ARNm ferritine et la rpression de la synthse de ferritine dans des conditions de faible apport en fer [37]. Un motif IRE a aussi t identi dans la partie 5 non codante de lARNm codant leALA-S, premire enzyme de la chane de biosynthse de lhme. Ce motif permet dajuster le taux de la synthse de protoporphyrine IX la disponibilit du fer dans les cellules rythropotiques [51]. Des motifs IRE ont aussi t identis dans les ARNm codant des protines impliques dans le transport du fer mais, dans ce cas, les IRE sont prsents dans la rgion 3 non codante. En particulier, lARNm codant le rcepteur la transferrine possde cinq IRE dans les 2,7 kb de lextrmit 3 de lARNm, alors quun seul motif est retrouv dans lARNm Nramp2/DMT1. La reconnaissance dun motif IRE par une molcule dIRP a des consquences fonctionnelles diffrentes selon la position de lIRE dans lARNm, entranant soit une rpression de la synthse de ferritine et de leALA-S, par inhibition de la formation du complexe dinitiation de la traduction, soit une stabilisation des ARNm du rcepteur la transferrine en le protgeant dune destruction par les endonuclases. Ces diffrents motifs IRE sont remarquablement conservs. Ils adoptent une structure tige-boucle
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Ple apical
Hmatologie
avec une tige double brin de longueur variable et une boucle de cinq nuclotides de squence consensus 5-CAGUGN-3 [67]. Le milieu de la tige est interrompu par un renement qui possde en particulier une cytosine non apparie compltement conserve dans tous les motifs IRE et qui joue un rle dans linteraction avec lIRP. Les rles respectifs des deux formes IRP1 et IRP2 sont encore mal connus. Une augmentation du pool de fer dans les cellules entrane un changement de conformation de lIRP1 par suite de la formation dun noyau fer-soufre (4Fe-4S), caractristique des protines de la famille des aconitases. La protine IRP1 est donc une aconitase cytoplasmique, code par un gne diffrent de celui de laconitase mitochondriale. Lactivit enzymatique aconitase de lIRP1 est donc mutuellement exclusive avec lactivit de liaison aux IRE et la fonction de cette activit enzymatique cytoplasmique nest pas connue. Ce changement de conformation entrane une perte daffinit pour lIRE, permettant une synthse rapide de ferritine, une synthse deALA-S dans les cellules rythropotiques, et une dgradation des ARNm du rcepteur la transferrine. Le rle de cette rgulation dans la stabilisation de lARNm Nramp2/DCT1 nest pas encore dmontr. linverse, les formes radicalaires de loxygne, et en particulier le NO produit par la forme inductible de la NO synthtase, sont capables aussi de moduler lactivit de lIRP en dtruisant le noyau Fe-S [ 2 2 ] . Ainsi, la stimulation des macrophages murins par linterfron-c et les lipopolysaccharides induit la synthse de NO et active la xation de IRP1 et IRP2 sur les IRE. La protine IRP2 ne forme pas de noyau fer-soufre mais possde un site de xation de Fe2+ lextrieur de la molcule qui entrane une oxydation, suivie dune ubiquitination et destruction de la protine par le protasome [41]. Il existe sans doute une certaine redondance fonctionnelle entre ces deux protines dans la mesure o des souris dcitaires en IRP1 ne prsentent pas de phnotype anormal. Cependant, linactivation du gne IRP2 chez la souris entrane des dpts de fer dans les cellules de la muqueuse duodnale et lapparition progressive de signes de dgnrescence neuronale. Ce mcanisme de rgulation traductionnelle par le fer permet la cellule dadapter sa capacit dacquisition et de stockage du fer ses besoins immdiats et en particulier la synthse de lhme dans les cellules rythropotiques ou la progression du cycle cellulaire en rponse des facteurs de croissance inducteurs de la prolifration. La stimulation rapide de la synthse de ferritine en rponse une augmentation du fer libre, qui peut rsulter dune pntration du fer par la voie dendocytose ou dune production endogne de fer libre par destruction de la molcule dhme, offre plusieurs avantages pour la cellule. En facilitant la squestration du fer au sein de la molcule de ferritine, ce mcanisme offre une protection contre leffet toxique du fer libre et limite la production de formes radicalaires de loxygne. Dans certaines cellules spcialises, la synthse de ferritine permet la constitution de rserves en fer disponibles pour le mtabolisme cellulaire au niveau de lorganisme.
ABSORPTION INTESTINALE DU FER
Ple basolatral
Ferroportine Fe2+ Fe2+ Rductase

Nramp2/DMT1
Pool de fer libre Hphaestine

Hme oxygnase
Fe3+
Fe3+ Hme Hme

Htropolymres de ferritine
Fe3+-Tf
Cellule de la villosit
Migration et diffrenciation
Expression des protines de transport Autres signaux ? HFE

Pool de fer libre
Fe3+-Tf
Cellule de la crypte
Reprsentation schmatique des protines impliques dans labsorption intestinale du fer au niveau de la villosit duodnale. Les cellules indiffrencies de la crypte reoivent des signaux mis par lorganisme en cas daugmentation des besoins en fer suite une hmolyse, une activit rythropotique accrue ou une diminution des rserves en fer. La protine HFE, qui interagit avec les rcepteurs la transferrine du ple basolatral des cellules de la crypte, joue un rle dans lamplication du signal. Lors de la migration et de la diffrenciation des cellules le long de la villosit, les protines impliques dans la captation du fer alimentaire au ple apical de lentrocyte et son transfert vers le plasma au ple basolatral seront exprimes en fonction des signaux reus.
Lentrocyte mature au sommet de la villosit duodnale assure un transport vectoriel du fer et exprime un certain nombre de protines ncessaires labsorption du fer au ple apical de la cellule, et son transfert vers la transferrine plasmatique au ple basolatral (g 3). Le fer non hminique prsent dans lalimentation doit dabord tre rduit sous laction dune rductase membranaire ou dagents rducteurs prsents dans lalimentation comme lacide ascorbique. Le Fe2+ est ensuite transport travers les membranes par la protine Nramp2/DMT1, qui assure un cotransport des ions H+. Ce transport est facilit par le pH acide de la lumire duodnale. La protine Nramp2 existe sous deux isoformes codes par deux ARNm qui diffrent par leur extrmit 3 terminale du fait de lutilisation de deux sites de polyadnylation alternatifs. LARNm avec IRE code lisoforme exprime au ple apical des entrocytes, dont lexpression est fortement induite par la carence en fer [13]. Le fer alimentaire prsent sous forme hminique est aussi absorb au ple apical des cellules, avec une meilleure efficacit que le fer non
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hminique, mais par un mcanisme encore mal connu [70] . Le transport vectoriel du fer vers le ple basolatral ncessite probablement des protines chaperos qui prsentent le fer un transporteur basolatral. La ferroportine dcrite rcemment est un excellent candidat pour exercer cette fonction. Cette protine, qui possde dix passages transmembranaires, est exprime dans le placenta et dans le duodnum, ainsi que dans le foie, le rein et la rate [21]. Une mutation de la ferroportine chez le poisson-zbre est responsable du phnotype weh associ une anmie hypochrome svre. Lexpression de cette protine dans les ufs de xnope augmente lexport du fer du cytoplasme vers le milieu extracellulaire et tout laisse penser que la ferroportine pourrait tre le transporteur du fer au ple basolatral des entrocytes. Le transfert plasmatique du fer est coupl son oxydation de Fe2+ en Fe3+, oxydation probablement catalyse par lhphaestine. Cette protine prsente 50 % didentit avec la cruloplasmine et
Hmatologie

MITOCHONDRIE
Succinyl CoA
COO CH2 CH2 C CoAS O COO
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appartient la famille des oxydases cuivre-dpendantes. Cependant, linverse de la cruloplasmine qui est une protine plasmatique, lhphaestine possde un domaine dancrage membranaire [72]. Une dltion partielle du gne codant lhphaestine prsent sur le chromosome X a t trouve chez les souris sla (sex linked anemia). Les souris sla hmizygotes ont une anmie microcytaire hypochrome due un dcit dabsorption intestinale du fer et une surcharge en fer des entrocytes duodnaux. Plusieurs signaux mis par lorganisme sont capables daugmenter labsorption intestinale du fer, savoir une rythropose leve, un dcit des rserves en fer et lhypoxie. La modulation de labsorption intestinale en fonction du taux drythropose dpend probablement dun facteur soluble transport de la moelle vers le cytoplasme. Il est intressant de noter quun certain nombre danmies telles les thalassmies, les anmies dysrythropotiques congnitales et les anmies sidroblastiques stimulent labsorption intestinale du fer alors que dautres anmies hmolytiques comme les sphrocytoses ou les anmies hmolytiques auto-immunes nont pas cet effet. Les anmies qui stimulent labsorption intestinale ont en commun le fait que lhmolyse est intramdullaire et concerne les prcurseurs rythropotiques immatures. Les anmies qui ne stimulent pas labsorption intestinale du fer rsultent dune destruction des hmaties priphriques [2]. La modulation de labsorption en fonction de ltat des rserves en fer tissulaires pourrait dpendre de la transferrine ou, plus exactement, de son taux de saturation. Un taux de saturation lev de la transferrine plasmatique est probablement un signal de diminution de labsorption intestinale. En effet, les cellules de la crypte possdent des rcepteurs la transferrine au ple basolatral. Linternalisation de la transferrine charge en fer entranerait une augmentation du pool de fer libre, aboutissant la rpression de lexpression de la protine Nramp2. La protine HFE, de par sa capacit interagir avec le rcepteur la transferrine, amplierait le signal darrt de labsorption intestinale transmis par la saturation de la transferrine [73]. Lexistence dune protine mute chez les malades atteints dhmochromatose gntique serait responsable dun dfaut dans la transduction du signal et dune hyperabsorption intestinale du fer (cf infra). Chez les souris hpx/hpx, qui sont presque totalement dpourvues de transferrine, le taux dabsorption intestinal du fer est lev, malgr une surcharge en fer hpatocytaire importante. Cependant, la transfusion drythrocytes nentrane pas de diminution de labsorption alors que linjection intraveineuse de transferrine permet une rduction notable de labsorption intestinale du fer. linverse, une stabilisation du messager Nramp2 dans des conditions de dcit en fer (faible charge en fer de la transferrine), dactivit rythropotique leve (clairance rapide du fer srique [FS]) ou dhypoxie (effet direct sur lIRP ?), permettrait lexpression de la protine Nramp2 au cours de la maturation et de la migration des cellules le long de la villosit intestinale (g 3). Nramp2, insre dans la membrane au ple apical des cellules au sommet de la villosit, permettrait labsorption du fer alimentaire non hminique, aprs sa rduction en Fe2+.
RYTHROPOSE
CYTOPLASME
COO COO CH2 CH2 CH2 H N H
ALA-synthase CoASH CO2

H
CH2 CH2 C O C H NH2
ALA-dhydratase
NH2 CH2
H H C NH2 COO
Porphobilinogne PBG-daminase 4NH3

Pr Ac Ac Pr N H H H H N Ac Pr
Glycine
Acide -aminolvulinique
VI CH3
CH3 HO N Fe VI N Pr Ac
CH3 Pr
CH3 Pr
Hydroxymthylbilane Uro'gne III Synthase H3O

Pr Ac Ac Pr
HME 2H
+
Ferrochlatase Fe2+
VI CH3 VI N H N
N H N
N H N
CH3
Fe (?)
Ac
N H N
H H
Ac Pr
CH3 Pr
CH3 Pr
Pr
Uroporphyrinogne III Uro'gne III dcarboxylase

Pr CH3
Protoporphyrine IX 6H
VI CH3
4H+ 4CO2
CH3 Pr
Proto'gne oxydase
CH3 VI
N H N H
N H H N
Copro'gne III oxydase

CH3
N H N
N H N
H H
CH3 Pr
CH3 Pr
CH3 Pr
2 CO2
2H
Pr
Coproporphyrinogne III Protoporphyrinogne III
Schma de la voie de biosynthse de lhme. Les diffrentes tapes de la voie de biosynthse de lhme sont reprsentes, avec la localisation mitochondriale ou cytoplasmique des diffrentes enzymes.
Biosynthse de lhme
La biosynthse de lhmoglobine est coordonne celle de lhme, qui seffectue dune part dans les mitochondries, dautre part dans le cytosol. Les diverses ractions enzymatiques de cette chane mtabolique sont rsumes dans la gure 4. La premire raction, qui conduit la formation du d-ALA partir dacide succinique et de glycocolle, se droule lintrieur de la mitochondrie. Lenzyme qui la catalyse, le d-ALA-S, dont le coenzyme est le phosphate de pyridoxal, driv de la vitamine B6, occupe une position cl dans cette squence ractionnelle. Dans le foie, la synthse et lactivit de cette enzyme sont soumises un rtrocontrle par lhme, produit nal de la chane mtabolique. Une forme spcique de cellules rythropotiques (eALA-S ou ALA-S2) est code par un gne
prsent sur le chromosome X, diffrent de celui codant la forme ubiquitaire. Cette isoforme rythrode prsente une rgulation particulire, adapte au taux de synthse dhme lev dans ces cellules. LARNm-eALA-S possde, dans sa rgion 5 non codante, un motif de type IRE qui rgule la synthse de lenzyme en fonction des apports en fer [51]. Cest ensuite dans le cytosol que seffectuent les autres ractions conduisant au porphobilinogne, luroporphyrinogne et au coproporphyrinogne. Les ractions suivantes sont nouveau intramitochondriales : transformation en protoporphyrinogne, puis en protoporphyrine IX sur laquelle saccroche latome de fer. Lhme quitte alors la mitochondrie pour se xer la chane de globine en croissance. Les dcits enzymatiques de cette voie mtabolique conduisent des porphyries, dont certaines peuvent avoir des traductions hmatologiques (cf infra). Lhme stimule activement la synthse des chanes de globine. Dans les troubles de synthse de lhme, que ce soit par carence en fer ou par dcit enzymatique, un dsquilibre de synthse entre les chanes de globine alpha- et non-alphaglobines est observ, le rapport alphaglobine/btaglobine, au lieu dtre voisin de 1, peut tre abaiss jusqu des valeurs de 0,7 0,6, simulant une alphathalassmie.
rythropose mdullaire : sidroblastes

Les sidroblastes sont des rythroblastes mdullaires contenant des granules de fer non hminiques, visibles en microscopie optique aprs coloration de Perls au bleu de Prusse [10]. La dimension, le nombre et la disposition des grains de fer dans le cytoplasme permettent de reconnatre trois types de sidroblastes : type I, granules peu nombreux, la limite de la visibilit ;
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Hmatologie
type II, granules bien visibles rpartis dans le cytoplasme ; type III , granules nombreux, volumineux, disposs en couronne autour du noyau. Les sidroblastes de type I ne sont jamais pathologiques. Ceux de type III, linverse, le sont toujours. Les sidroblastes de type II sont observs de faon non spcique dans de multiples anomalies hmatologiques (mgaloblastoses, hmoglobinopathies, etc). Dans une moelle normale, 20 30 % des rythroblastes sont des sidroblastes de type I. La microscopie lectronique montre que le fer des sidroblastes de type I est incorpor dans des agrgats de ferritine parfois entours dune membrane ; ces agrgats sont extramitochondriaux. Dans le type III, lultrastructure des granules montre quils sont composs de dpts intramitochondriaux de fer insoluble, distincts des molcules de ferritine. En outre, leur nombre et leur volume sont augments.
RECYCLAGE DU FER HMINIQUE PAR LES MACROPHAGES
Chez lhomme, environ 80 % du fer plasmatique est transport vers la moelle pour participer la synthse dhmoglobine dans les prcurseurs rythropotiques. la n de la dure de vie des rythrocytes, le fer est recycl aprs phagocytose des rythrocytes snescents par les macrophages de la rate, de la moelle osseuse et, dans une moindre mesure, par les cellules de Kupffer. Le catabolisme intracellulaire de lhme libre du monoxyde de carbone (CO), du fer et de la bilirubine, sous laction dun complexe enzymatique ancr dans la membrane du rticulum endoplasmique et constitu dune nicotinamide-adnosine-dinuclotide-phosphate (NADPH)-cytochrome c-rductase, de lhme oxygnase et de la biliverdine rductase [1] . La majeure partie de la production journalire de bilirubine (80 %) provient du catabolisme de lhme dans les macrophages par suite de la destruction des globules rouges snescents, le reste provenant de la destruction des hmoprotines dans les hpatocytes, et en particulier des cytochromes qui ont une demi-vie courte. Lhme oxygnase existe sous deux formes, HO-1 et HO-2, codes par deux gnes diffrents. Lisoforme HO-1 est inductible dans de nombreuses conditions de stress oxydatif, alors que lexpression de HO-2 est constitutive. Linactivation du gne HO-1 par recombinaison homologue chez la souris entrane une accumulation de fer dans le foie et dans les tubules du cortex rnal, et une anmie svre [57]. Ces rsultats suggrent que seul le catabolisme de lhme par HO-1 permet une rutilisation efficace du fer pour lrythropose, alors que lhme dtruit par une autre voie entrane une rtention de fer dans les tissus. Le mcanisme permettant au fer libr par le catabolisme des globules rouges snescents dans les macrophages dtre recycl vers le plasma nest pas encore lucid, mais certains auteurs ont propos que la ferritine puisse contribuer cette redistribution. La ferritine existe ltat de traces dans le srum des mammifres des concentrations comprises entre 20 et 200 g/L, et elle diffre de la ferritine tissulaire dans la mesure o elle contient peu de fer et o elle est partiellement glycosyle. Cependant, un change de molcules de ferritine charges en fer pourrait se faire entre les macrophages et les rythrocytes ou les hpatocytes, par lintermdiaire de rcepteurs spciques qui semblent prsents la surface de ces cellules chez lhomme. Ce recyclage direct du fer se ferait localement dans le microenvironnement de la moelle osseuse ou du foie, respectivement. En cas dhmolyse, il se forme des complexes circulants hmoglobine-haptoglobine qui sont rapidement limins par les hpatocytes par lintermdiaire de rcepteurs spciques. Lhme libre est aussi limin par les hpatocytes, sous forme dun complexe avec lhmopexine. Il existe un polymorphisme gntique de lhaptoglobine du fait de lexistence de deux allles Hp1 et Hp2, lallle Hp2 rsultant dune duplication partielle ancestrale du gne haptoglobine. Ce polymorphisme se traduit par trois phnotypes distincts, Hp1-1, Hp2-1 et Hp2-2. La molcule Hp 1-1 est une petite molcule de poids molculaire 86 kDa et de structure bien dnie,
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alors que Hp2-1 forme des htropolymres de 86 300 kDa et Hp2-2 des complexes macromolculaires de poids molculaire compris entre 170 et 1 000 kDa. Lhaptoglobine Hp2-2 a une affinit de liaison lhmoglobine plus faible et sa nature macromolculaire fait que les complexes Hb-Hp2-2 sont capts prfrentiellement par les macrophages. Des travaux rcents montrent que le phnotype Hp 2-2 est associ avec une lgre augmentation des rserves en fer du systme rticuloendothlial qui semble avoir des consquences nfastes sur lvolution de la charge virale et la mortalit chez les malades atteints du syndrome de limmunodcience humaine acquise (sida) [19]. Les taux dhaptoglobine srique varient aussi en fonction du phnotype et sont de lordre de 1,2 g/L pour Hp1-1 et 0,74 g/L pour Hp2-2. Plusieurs travaux rcents ont mis en vidence la relation troite qui existe entre le mtabolisme du cuivre et celui du fer et ont montr limportance de la cruloplasmine dans le recyclage du fer par les macrophages. Les premires indications dun lien entre le transport du fer et la disponibilit du cuivre ont t obtenues chez la levure et conrmes chez lhomme par la caractrisation molculaire des acruloplasminmies. Chez la levure, le fer est mobilis partir des complexes ferriques du milieu extracellulaire, par rduction du Fe(III) en Fe(II) catalyse par des rductases membranaires. Le fer traverse ensuite la membrane par la protine FTR1, un transporteur de haute affinit du fer ferrique. Cette tape ncessite loxydation du Fe(II) en Fe(III) catalyse par FET3, une oxydase dont lactivit catalytique est cuivre-dpendante et qui appartient la famille des multi-copper oxydase, au mme titre que la cruloplasmine et lhphaestine des mammifres [18] . La cruloplasmine est une glycoprotine plasmatique synthtise par le foie et scrte comme une holoprotine aprs incorporation de six atomes de cuivre durant sa biosynthse. Comme la protine FET3 de levure, la cruloplasmine a une activit ferroxydase qui semble ncessaire la mobilisation du fer hpatocytaire et macrophagique. Linactivation du gne de la cruloplasmine chez la souris entrane une accumulation excessive du fer dans les hpatocytes et les macrophages [35] . Cependant, labsorption intestinale du fer et lrythropose restent normales chez ces souris, suggrant que la cruloplasmine nest pas implique dans la mobilisation du fer au niveau intestinal, ce rle tant plutt assur par lhphaestine, comme cela a t voqu dans le chapitre sur labsorption intestinale du fer.
STOCKAGE DU FER
Le fer tant peu soluble au pH physiologique et chimiquement trs ractif en prsence doxygne, il est ncessaire pour les cellules de le squestrer rapidement sous une forme non toxique mais disponible en cas de besoin. La ferritine est la protine charge dassurer cette fonction dans les cellules. Cette protine hautement spcialise est trs conserve dans le monde du vivant, puisque des formes analogues de ferritine existent dans les bactries, les champignons, les plantes, les vertbrs et les invertbrs. Seule la levure semble pouvoir se passer de ferritine en stockant le fer dans la vacuole. Chez les mammifres, les principales rserves en fer se trouvent dans le foie et dans la rate. Le fer absorb au niveau duodnal et vhicul par la transferrine est stock principalement par le foie, alors que le recyclage du fer hminique contribue la constitution des rserves en fer dans les macrophages de la rate, du foie ou de la moelle osseuse. De ce fait, le dveloppement dune surcharge en fer peut se faire dans diffrents tissus, suivant le mcanisme lorigine de la surcharge. Ainsi, les hmochromatoses gntiques tant dues une hyperabsorption du fer au niveau duodnal, la surcharge apparat dans un premier temps dans les hpatocytes. Ce nest que dans un deuxime temps, lorsque la surcharge est plus importante, quune redistribution sopre entre les diffrents tissus et que la surcharge se dveloppe dans les macrophages. Dans les anmies hmolytiques et en cas de transfusions rptes, la surcharge est principalement associe aux macrophages. Curieusement, une dlocalisation du site de destruction de lhme, qui apparat chez les souris dont le gne de lHO-1 a t inactiv par recombinaison homologue, entrane une surcharge en fer des tissus
Hmatologie
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parenchymateux. Cette observation suggre que le fer hminique nest pas efficacement recycl dans ces tissus. Le fer dans les tissus saccumule associ la ferritine, qui a une capacit de stockage pouvant aller jusqu 4 500 atomes de fer par molcule. La ferritine est une protine htrogne, constitue dune coquille protique creuse de diamtre extrieur 12-13 nm et dun noyau ferrique qui saccumule au sein de la cavit centrale. La coquille protique est un htropolymre de 24 sous-units, ralise par lassemblage en proportions variables de deux sous-units diffrentes, appeles H et L [36]. Ces deux sous-units sont codes par des gnes distincts, prsents sur le chromosome 11q23 pour le gne H et 19q 13-qter pour le gne L. Les deux sous-units prsentent 50 % didentit au niveau de leur squence en acides amins, mais leur structure tridimensionnelle trs conserve leur permet de se coassembler dans un mme polymre de ferritine. Ltude des sous-units recombinantes in vitro a permis de mettre en vidence des proprits physiochimiques diffrentes pour ces deux sous-units. La sous-unit H prsente une activit catalytique ferroxydase qui oxyde le Fe2+ en Fe3+ et qui est ncessaire la captation du fer par la molcule de ferritine [47], alors que la sousunit L catalyse la formation du noyau ferrique. La ferritine des plantes et des bactries est un homopolymre dun seul type de sous-unit qui combine les rsidus carboxyliques spciques de lactivit de la sous-unit L et le centre ferroxydase de la sous-unit H [3]. Les gnes H- et L-ferritine sont exprims dans tous les tissus mais la transcription du gne L est peu rgule, linverse de celle du gne H qui est active dans de trs nombreuses circonstances. Ltude du gne H-ferritine de souris a permis de mettre en vidence des lments de rgulation situs trs distance du gne, qui permettent lactivation de la transcription au cours de la diffrenciation rythropotique ou en rponse de nombreux agents, tels le tumor necrosis factor (TNF)-a, certaines hormones ou proto-oncognes [56]. Laugmentation de la proportion de sous-units de type H dans ces diffrentes circonstances semble tre un mcanisme de dfense devant toute situation susceptible daugmenter le fer libre intracellulaire [68]. Cette hypothse est renforce par lobservation que linactivation des deux allles du gne H-ferritine chez la souris conduit une ltalit embryonnaire prcoce, entre 3 et 9 jours de dveloppement [26]. Dans les conditions normales, la saturation de la ferritine est rarement atteinte et ne dpasse pas 30 %. Dans les tissus surchargs en fer, la ferritine peut se dgrader partiellement pour former lhmosidrine. En microscopie lectronique, lhmosidrine se voit sous forme dagrgats irrguliers, denses aux lectrons et gnralement entours de membrane. Il y a sans doute plusieurs mcanismes aboutissant la formation dhmosidrine mais, dans tous les cas, le fer associ lhmosidrine est difficilement mobilisable et persiste dans les tissus malgr des traitements dpltifs de type saignes itratives ou chlation. Dans certains cas particuliers, le fer peut saccumuler dans les cellules sous une forme non lie la ferritine. Dans les maladies neurodgnratives, des dpts importants de fer sobservent, associs aux zones de dgnrescence sous une forme inerte dpourvue de ferritine. De mme, le fer qui saccumule dans la mitochondrie, dans les rythrocytes de malades atteints danmie sidroblastique, nest pas associ la ferritine.
PERTES EN FER
galement un lment de perte en fer chez la femme, un nouveau-n terme ayant un stock de fer de 75 100 mg/kg. Tout saignement chronique majore les pertes en fer, puisque 1 mL de sang total contient 0,5 mg de fer. Chez ladulte, dans notre pays, la principale cause des anmies hypochromes et hyposidrmiques microcytaires est un saignement chronique.
Pathologie
CARENCE EN FER
Hercberg, en 1985, a propos de distinguer trois stades selon limportance de la dcience en fer : la simple dpltion des rserves tissulaires, caractrise par une baisse isole de la ferritinmie, infrieure 12 g/L, sans dcit de lrythropose ; la dpltion des rserves saccompagnant dune dcience de lrythropose [39]. lhypoferritinmie sassocie une baisse de la sidrmie et de la saturation de la transferrine. ce stade, plusieurs paramtres rythrocytaires sont anormaux : une diminution du volume globulaire moyen (VGM) et de la concentration corpusculaire moyenne en hmoglobine (CCHM), avec une augmentation du taux de protoporphyrine rythrocytaire et une diminution du taux de ferritine rythrocytaire ; lanmie ferriprive stricto sensu, caractrise par une diminution du taux dhmoglobine. La carence martiale est de loin la cause la plus frquente danmie microcytaire hypochrome sidropnique. La sidropnie peut relever dune insuffisance dapport, dune malabsorption digestive ou de pertes excessives, notamment hmorragiques, le plus souvent rptes et distillantes. Linsuffisance dapport en fer est rencontre frquemment chez le nourrisson recevant une alimentation exclusivement lacte ne couvrant pas les besoins en fer dun enfant de moins de 1 an. Chez lenfant de plus de 1 an, une alimentation pauvre en fer conduit progressivement linstallation dune anmie microcytaire, dautant plus que la croissance est rapide. La grossesse multiplie par trois les besoins en fer chez la femme, puisque le ftus en prend lui-mme 300 mg. De mme, la lactation demande de supplmenter lalimentation. La carence dapport est rarissime chez lhomme adulte sous nos climats, mais elle est possible chez le vieillard isol et socialement dmuni. Les carences en fer dues une malabsorption digestive sont souvent mixtes (par exemple : fer, protines, vitamine B12 et/ou folates). Elles sont dorigine gastrique ou intestinale. La gophagie, encore appele pica , est une perversion des habitudes alimentaires, rencontre dans certaines ethnies (par exemple Afrique du Nord, gypte, Iran, Turquie, etc). Les rgimes alimentaires trop riches en phytates (par exemple la rhubarbe), en phosphates (par exemple lalimentation lacte) ou en tanins (par exemple le th) ont un degr moindre un effet similaire, en chlatant le fer. ct des hmorragies cliniquement videntes, source de perte importante de fer, des hmorragies minimes chroniques, distillantes, de lordre de 10 20 mL/j de sang, peuvent facilement passer inaperues du malade. Elles saccompagnent nanmoins long terme dun puisement des rserves martiales. Les hmorragies gnitales chez la femme sont parmi les causes majeures danmie hypochrome, quil sagisse de mnorragies ou de mtrorragies. Les causes les plus frquentes de saignements digestifs sont les hmorrodes, les hernies hiatales, les gastrites hmorragiques, les ulcres gastroduodnaux, les varices sophagiennes, la rectocolite hmorragique, les angiodysplasies intestinales, les polypes coliques et les cancers gastro-intestinaux. Dans les pays chauds, lankylostomiase doit tre voque devant une anmie microcytaire. Les pistaxis rcidivantes sont une cause classique danmie microcytaire, notamment au cours de la maladie de Rendu-Osler ou tlangiectasie hrditaire hmorragique. Les hmorragies intra-alvolaires dans le cadre dune hmosidrose pulmonaire idiopathique sobservent essentiellement chez lenfant. La perte de fer est galement observe dans les hmolyses chroniques intravasculaires par hmosidrinurie et/ou hmoglobinurie.
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Les mouvements trs actifs du fer dans lorganisme se font selon des voies qui ont peu dchanges avec le milieu extrieur. Alors que le stock martial de ladulte normal est denviron 3 4 g, seuls 1 2 mg sont absorbs et excrts chaque jour (g 1). Les pertes sont pour deux tiers lies la desquamation des cellules du tractus gastro-intestinal, pour le reste la desquamation des cellules de lpiderme. Llimination urinaire est trs faible ; llimination sudorale est ngligeable. Chez lhomme, les pertes sont estimes 1 mg/j ; chez la femme, elles sont plus leves du fait des hmorragies menstruelles : 50 % des femmes ont des pertes en fer suprieures 1,5 mg/j, 10 % suprieures 2 mg/j. La grossesse est
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Hmatologie
Les signes cliniques dune anmie microcytaire hypochrome sont en rapport dune part avec son origine, dautre part avec son degr et sa vitesse dinstallation. Une fatigabilit anormale avec une dyspne deffort est gnralement le premier signe fonctionnel, et la pleur le premier signe physique objectif amenant le patient consulter. Lozoff et al ont signal une altration modre des fonctions cognitives suprieures chez les enfants carencs en fer pendant leur trs jeune ge, mais ces travaux sur le retentissement du dcit en fer dans la petite enfance sur les acquisitions intellectuelles et le comportement demandent conrmation [48]. Lhmogramme montre une diminution du taux dhmoglobine en dessous de 12 g/dL chez la femme et 13 g/dL chez lhomme. Le nombre de globules rouges nest pas toujours diminu, du moins dans les premiers temps de la carence. La microcytose peut descendre jusqu des valeurs de VGM de 50 . Lhypochromie (TCMH < 25 pg et CCMH < 28 g/dL) est toujours prsente. Le dosage du FS est lexamen de premire intention. Les valeurs normales sont de 18 6 mol/L, lgrement plus leves chez lhomme que chez la femme et lenfant. Le FS est abaiss (< 12) en cas de carence en fer. La capacit totale de xation de la transferrine (CTF) est mesure en additionnant au taux de FS celui de la capacit latente de xation (CLF) en fer de la transferrine (CTF = FS + CLF). Le coefficient de saturation de la transferrine (rapport FS/CTF) est nettement abaiss. Les valeurs normales sont de 55 10 mol/L pour la capacit totale de xation et de 15 40 % pour le coefficient de saturation. La capacit totale de xation varie en sens inverse de la sidrmie, dautant plus quune hyposidrmie stimule la synthse hpatique de transferrine. Elle est donc la fois augmente (> 65 mol/L) et dsature (< 15 %) en cas de carence martiale. La ferritine plasmatique est dose par des mthodes radioimmunologiques ou enzymo-immunomtriques. Les valeurs normales sont plus leves chez lhomme (40 280 g/L) que chez la femme (20 80 g/L). Son taux est abaiss dans les anmies sidropniques par carence martiale. Le traitement a deux objectifs : rparer la carence martiale et traiter sa cause chaque fois que possible. Le traitement substitutif consiste apporter des sels ferreux, mieux absorbs que les sels ferriques, par voie orale (par exemple : ascorbate, citrate, fumarate, gluconate, etc) la dose de 150 200 mg/j de fer mtal chez le grand enfant et ladulte, et sera adapt lge et au poids chez le nourrisson et le petit enfant (10 mg/kg). La forme injectable (intramusculaire ou intraveineuse) doit rester exceptionnelle en raison du risque de collapsus dcrit avec cette voie dadministration, et nest donc prescrite quen cas dintolrance digestive absolue et sous strict contrle mdical. Le traitement doit tre poursuivi au-del de la correction de lanmie, an de restaurer pleinement les rserves en fer de lorganisme.
SURCHARGES EN FER
sagit dune mnopause prcoce et chez lhomme, dune diminution de la libido associe une impuissance et une atrophie testiculaire. Chez les adolescents, la pubert est souvent retarde, voire absente ; les signes pubertaires progressent lentement et demeurent souvent incomplets. Parfois, une rgression est constate aprs un dveloppement pubertaire complet ; ainsi, les amnorrhes secondaires chez la femme. Le frquent retard statural, major par le retard pubertaire, parat secondaire une insuffisance des somatomdines puisque la scrtion dhormones de croissance est normale chez la plupart des malades. Les signes dhypothyrodie manifestes ou compenss sont frquents chez les malades surchargs en fer, de mme que lhypoparathryrodie dont la symptomatologie peut tre svre. Le diabte insulinodpendant peut compliquer la surcharge en fer. Il sagit dune complication tardive de lhmochromatose gntique, trs souvent associe une cirrhose, dans 80 % des cas. Chez les malades thalassmiques polytransfuss depuis lenfance, ce diabte, insulinodpendant, constitue une cause de mortalit par coma acidoctosique. Enn, latteinte ostoarticulaire se caractrise par une ostoporose, le plus souvent asymptomatique, et une arthropathie, parfois rvlatrice. Latteinte caractristique est une arthrite chronique intressant les articulations mtacarpophalangiennes dans lhmochromatose gntique. Chez les malades thalassmiques polytransfuss, latteinte ostoarticulaire intresse plus volontiers le rachis et les ttes fmorales lorigine de fractures pathologiques et de ncroses de hanche. Enn, la surcharge en fer serait un facteur favorisant le dveloppement de certaines infections, notamment la tuberculose au cours de lhmochromatose africaine [31]. De la mme faon, les patients contamins par le virus de limmunodcience humaine (VIH) semblent voluer dautant plus rapidement vers le stade sida de la maladie que leur degr de surcharge en fer est important [62].
tiologies des surcharges en fer

Outre lhmochromatose gntique, maladie hrditaire rcessive frquente dans les pays occidentaux, la surcharge en fer survient principalement chez les malades recevant des transfusions rptes de concentrs rythrocytaires pour le traitement dune anmie chronique. Elle est aussi observe dans des circonstances plus rares telles lacruloplasminmie et latransferrinmie. Hmochromatose gntique Lhmochromatose est une maladie hrditaire, de transmission autosomique rcessive. On estime la frquence des porteurs htrozygotes du gne mut environ 10 % de la population. La liaison entre le gne de lhmochromatose et le complexe majeur dhistocompatibilit du chromosome 6p21.3 a t mise en vidence par Simon et al en 1976 [64], mais il a fallu attendre encore 20 ans pour que soit enn identi le gne responsable. Des tudes familiales, ralises particulirement en Bretagne et dans dautres populations dorigine celte, ont mis en vidence un fort dsquilibre de liaison entre le gne de lhmochromatose et lallle HLA-A3, suggrant leffet fondateur dun chromosome ancestral et la transmission dune mutation unique. La stratgie utilise par Feder et al pour cloner le gne de lhmochromatose (gne HFE) a consist reconstituer les marqueurs prsents sur lallle ancestral, permettant ainsi de rduire lintervalle susceptible de contenir le gne de lhmochromatose 250 kb. Une combinaison de plusieurs techniques, de type recherche de gnes exprims, exon trapping et squenage, a nalement conduit la dcouverte dun gne candidat [ 2 5 ] . Le produit de ce gne est une protine transmembranaire de 343 rsidus, correspondant une nouvelle molcule HLA de classe I (g 5) et une mutation entranant le remplacement dune cystine par une tyrosine la position 282 (C282Y) a t retrouve ltat homozygote chez 70 100 % des malades atteints dhmochromatose. Cette mutation empche la formation dun pont disulfure dont lintgrit est ncessaire la structure secondaire et tertiaire du domaine dinteraction avec la b-2microglobuline et ne permet pas ladressage de la protine la membrane plasmique. Une deuxime mutation ponctuelle entranant le remplacement dune histidine par un acide aspartique
Syndrome clinique de la surcharge en fer

Le syndrome clinique de la surcharge en fer intresse le cur, le foie, les glandes endocrines, les os et les articulations. Les complications sont potentiellement graves puisquelles peuvent provoquer le dcs des patients. Les complications cardiaques sexpriment un stade tardif de la surcharge en fer. Il sagit dhypertrophie ventriculaire gauche, dpanchement pricardique, de troubles du rythme ou de la conduction et dinsuffisance cardiaque congestive. La surcharge martiale du cur rend compte aujourdhui de 60 70 % des dcs dans la thalassmie [75]. Lexcs de fer hpatocytaire induit des lsions de brose qui peuvent voluer vers une cirrhose dans les formes les plus avances, voire de cancers, en particulier lorsquune contamination par un virus de lhpatite est survenue lors de transfusions sanguines ultrieures. La cirrhose de lintoxication martiale nengage pas le pronostic vital court terme, mais contribue alourdir la morbidit chez les patients surchargs et participe aux principales causes de dcs dans lhmochromatose gntique comme dans la thalassmie. Le retentissement endocrinien dpend de lge [54]. Chez la femme, il
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Hmatologie

His63 Chane lourde 1 NH2 2 Asp
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Extracellulaire
2-microglobuline HOOC
NH2 3 Cys282 Tyr
Les symptmes de lhmochromatose juvnile sont trs comparables ceux de lhmochromatose gntique lie HFE, mais lvolution clinique est beaucoup plus svre. Elle se caractrise par une apparition plus prcoce, avant lge de 30 ans, et saccompagne dhypogonadisme et de troubles cardiaques svres. En labsence de traitement, les malades meurent le plus souvent dinsuffisance cardiaque. Le locus de lhmochromatose juvnile est localis sur le chromosome 1q21, mais le gne na pas encore t identi [59]. Surcharges post-transfusionnelles Tous les malades atteints daffections hmatologiques traits par la transfusion sanguine rgulire de concentrs rythrocytaires sont exposs aux risques de la surcharge martiale transfusionnelle. Il sagit principalement de la thalassmie majeure et de certaines formes de mylodysplasies (ex-anmies rfractaires), en particulier les anmies sidroblastiques acquises idiopathiques et les anmies rfractaires simples. Les formes drythroblastopnies constitutionnelles corticorsistantes ou acquises, certaines formes de dysrythropose congnitale et danmie sidroblastique congnitale reoivent des transfusions rgulires qui provoquent une surcharge en fer. Il en est de mme chez les malades atteints daffections hmatologiques, transfuss abondamment avant et pendant la ralisation dune transplantation mdullaire allognique. Chez ces derniers patients, lorsque la transplantation permet dobtenir un taux dhmoglobine suffisant, il est recommand de faire des saignes rgulires pour rduire la surcharge en fer [4]. Tous les patients polytransfuss doivent recevoir un traitement chlateur du fer. Actuellement, le seul mdicament actif qui peut et doit tre utilis est la dfroxamine (Desfralt). La chlation du fer est commence lorsque la ferritine srique slve aux alentours de 1 000 g/L. La voie sous-cutane est la voie lective de ladministration du Desfral t laide de perfusion de 8 10 heures/j. La posologie est de 40 50 mg/kg/j. La frquence des injections et la posologie sont adapter en fonction de la ferritine srique, avec pour objectif son maintien entre 500 et 1000 g/L. La dferriprone (L1) est un chlateur du fer actif par voie orale dont les premiers essais ont t faits ds 1987 chez les malades atteints de mylodysplasie et de thalassmie majeure. Les conclusions actuelles de ces essais font ressortir les points suivants [40] : la compliance est bonne chez la moiti seulement des patients soumis au traitement ; la posologie doit atteindre 75 mg/kg/j, lorigine dintolrances digestives frquentes ; les complications type dagranulocytose, de neutropnie et darthralgies ont t observes dans un nombre de cas non ngligeable ; il est possible que le L1 soit responsable du dveloppement de broses hpatiques chez certains patients. En ltat actuel des connaissances concernant lefficacit et la toxicit du L1, il est conseill de rserver la dferriprone aux patients intolrants ou non observants au Desfralt. Dysrythroposes Les anmies sidroblastiques sont caractrises par une accumulation de fer intramitochondrial, rvle par la coloration de Perls dans les rythroblastes, et une synthse de lhmoglobine abaisse. Les anmies sidroblastiques congnitales rpondent plusieurs modes de transmission gntique ; diffrentes mutations ont t identies dans le gne rythrode spcique de leALA-S responsable de lanmie sidroblastique lie lX [15]. Une forme rare danmie sidroblastique associe une ataxie crbrospinale est due une mutation de ABC7, un transporteur des centres fer-soufre (cf supra). Les anmies sidroblastiques acquises sont secondaires des intoxications (plomb, antituberculeux, thanol) ou primitives chroniques chez ladulte, sinscrivant dans le cadre des mylodysplasies. Toutes les thalassmies saccompagnent de dysrythropose, y compris celles qui permettent un taux de synthse dhmoglobine atteignant ou dpassant 8 9 g
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Membrane plasmique
Cytoplasme
HOOC
Schma de la protine HFE. La protine HFE forme un dimre avec la b-2-microglobuline par lintermdiaire du domaine 3. La mutation Cys282Tyr, prsente ltat homozygote chez la majorit des malades atteints dhmochromatose gntique, dtruit ce domaine de dimrisation.
en position 63 (H63D) a aussi t identie, avec une frquence relativement importante chez des sujets normaux (17 %). Le rle de cette mutation dans le dveloppement de la maladie, et particulirement chez des htrozygotes composites, nest pas encore clair [ 1 6 ] . La mutation H63D na pas de retentissement sur linteraction avec la b -2-microglobuline. Des tudes de cristallographie de la protine HFE ont montr quelle diffre dune molcule HLA de classe I par le fait que le sillon qui sert de domaine de prsentation des peptides dans les molcules de classe I est particulirement troit et non fonctionnel. Il existe aussi des formes juvniles dhmochromatose, de pronostic plus svre, qui ne sont pas lies au chromosome 6 et dont on ne connat pas la cause. Localisation et fonction de la protine HFE Bien que le rle de la protine HFE dans le contrle de labsorption intestinale du fer ne soit pas encore parfaitement lucid, il est intressant de constater que des souris ayant une inactivation des gnes de la b-2-microglobuline par recombinaison homologue ont une accumulation progressive de fer dans les hpatocytes et ont perdu la capacit de rduire labsorption intestinale du fer lorsque les rserves en fer sont augmentes. Ces travaux conrment limplication des molcules HLA de classe I non classiques dans le contrle de labsorption intestinale du fer, mais napportent que peu de renseignements sur la fonction de la protine HFE. Les premires indications sont venues de travaux rcents montrant une interaction de haute affinit entre la protine HFE et le rcepteur la transferrine, et la formation dun complexe ternaire entre la transferrine, son rcepteur et la molcule HFE [45]. Cette interaction pourrait soit diminuer laffinit de la transferrine pour son rcepteur, soit rguler le nombre des rcepteurs qui sont adresss la membrane plasmique, soit enn rguler linternalisation du complexe de la transferrine et de son rcepteur [32]. Le traitement de lhmochromatose gntique repose sur la pratique de saignes rgulires, dont le rythme et labondance sont dtermins par ltat gnral du patient, la tolrance aux saignes et limportance de la surcharge en fer, corrle au taux de ferritine srique. Le traitement initial comporte des saignes hebdomadaires. La frquence des saignes dpend de la vitesse de normalisation de la ferritinmie, du FS et de la saturation de la transferrine. Lorsque la dpltion ferrique a t obtenue, le traitement dentretien est dtermin par ltat clinique et lvolution des paramtres biologiques (FS et ferritine srique). Hmochromatose nonatale et hmochromatose juvnile Il sagit de formes rares dhmochromatose, qui ne sont pas lies au gne HFE. Lhmochromatose nonatale se caractrise par une surcharge en fer massive du foie et du muscle cardiaque et le pronostic est gnralement rapidement fatal. Il sagit probablement dune anomalie du transport placentaire du fer.
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(thalassmies intermdiaires) et qui ne ncessitent pas de transfusions rgulires. Dans toutes ces maladies hmatologiques correspondant des dysrythroposes, on observe une hyperabsorption digestive du fer qui peut induire une surcharge martiale importante. Le messager mtabolique provenant du tissu rythroblastique mdullaire vers les cellules pithliales de lintestin nest pas identi (cf supra). Dans les formes svres de surcharge en fer, un traitement chlateur du fer est indiqu selon les modalits dcrites ci-dessus. Autres types dhmochromatoses Lhmochromatose africaine est frquente dans certaines populations bantoues dAfrique du Sud et nest pas lie au gne HFE. Elle pourrait tre favorise par un facteur de prdisposition gntique et par des apports de fer excessifs chez les buveurs de bire. Les atteintes organiques de cette surcharge en fer sont rares ; en revanche, les complications infectieuses et, notamment la tuberculose, sont plus frquentes [31]. Latransferrinmie est une maladie autosomique rcessive exceptionnelle caractrise par un dfaut de synthse de transferrine, lorigine dune anmie microcytaire hypochrome ncessitant des transfusions itratives qui aggravent la surcharge en fer tissulaire. Lacruloplasminmie est une maladie autosomique rcessive exceptionnelle lie une mutation du gne de la cruloplasmine. Cette protine, principalement implique dans le mtabolisme du cuivre, permet, par son activit ferroxydasique, la sortie du fer des cellules. En son absence, le fer saccumule dans diffrents tissus, o il participe aux lsions responsables de la prsentation clinique : diabte, surcharge hpatique en particulier [30].
PATHOLOGIES ASSOCIES UNE RPARTITION ANORMALE DU FER
manifestent le plus souvent sous forme de crises aigus avec des symptmes neurologiques plus ou moins graves, lexception de la porphyrie cutane symptomatique, dont le symptme principal est une photosensibilit cutane [53]. La porphyrie cutane, qui est la forme la plus frquente de porphyrie, reprsente un groupe htrogne, incluant des formes sporadiques de survenue gnralement tardive (40-50 ans) et des formes familiales qui se dveloppent plus tt, souvent autour ou mme avant la pubert. Dans les formes sporadiques, lactivit de luroporphyrinogne dcarboxylase est dcitaire seulement dans le foie, alors que dans la forme familiale un dcit 50 % sobserve dans tous les tissus. Lexpression de la forme sporadique dpend de facteurs dclenchants dont les strognes, lalcool et le fer. Une sidrose hpatique modre a t trouve chez environ 80 % des patients et une augmentation de la frquence de la mutation C282Y du gne HFE a t dcrite dans les porphyries cutanes sporadiques. Un traitement par saignes entrane toujours une amlioration clinique, mme en labsence de surcharge en fer initiale. Linhibition de luroporphyrinogne dcarboxylase pourrait tre due des formes radicalaires de loxygne dont la production est catalyse par le fer libre intracellulaire.
Syndrome hrditaire cataracte-hyperferritinmie

Le syndrome hrditaire cataracte-hyperferritinmie a t identi pour la premire fois en 1995, simultanment en France [9] et en Italie [29], par la dcouverte fortuite de deux familles prsentant, sur plusieurs gnrations, des individus associant une cataracte de dveloppement prcoce et une lvation persistante du taux de ferritine srique, en labsence de surcharge en fer. Dans ces deux familles, la cataracte et lhyperferritinmie taient transmises de faon autosomique dominante et, dans chaque cas, une mutation a t identie dans le motif IRE prsent dans la partie 5 non codante de lARNm de la sous-unit L-ferritine. Une vingtaine dautre cas ont t dcrits depuis, presque toujours la suite de la dcouverte, lors dun bilan de sant ou dune hospitalisation, dune ferritinmie leve, associe un FS et un coefficient de saturation de la transferrine normaux. Plusieurs mutations ponctuelles ont t identies chez les patients atteints du syndrome cataractehyperferritinmie, portant essentiellement sur la boucle et le renement au milieu de la tige [8]. La structure particulire de cette rgion semble aussi favoriser les dltions dans la mesure o deux dltions importantes, lune de 29 pb (C10-A38) et lautre de 16 pb (U42-G57), ont t retrouves dans des familles, emportant chaque fois lune ou lautre moiti de lIRE. Une dltion interstitielle de deux bases A38-C39 a t dcrite rcemment, chez un seul membre dune fratrie de sept enfants, et correspondant probablement une nodltion. La prsence dun IRE mut dans lARNm L-ferritine ltat htrozygote entrane une synthse de ferritine constitutive dans les tissus. Des taux de L-ferritine levs ont t trouvs dans des lignes lymphoblastodes tablies partir de lymphocytes de malades porteurs dune mutation, ainsi que dans des monocytes ou dans des globules rouges de malades. Des dosages de ferritine raliss sur un cristallin obtenu lors dune opration de la cataracte ont montr que la synthse de ferritine est aussi augmente dans ce tissu, mais le mcanisme qui conduit lopacication du cristallin nest pas encore connu. Laugmentation de ferritine tissulaire se traduit par une lvation des taux de ferritine srique. Lorigine de la ferritine srique a fait lobjet de nombreuses controverses et certains auteurs ont propos que cette ferritine soit synthtise partir dun gne diffrent de celui codant la sous-unit L. Cependant, dans le cas du syndrome cataracte-hyperferritinmie, il ne fait pas de doute que la ferritine srique et la sous-unit L -ferritine tissulaire sont issues dun seul et mme gne. Il ne semble pas y avoir de corrlation directe entre une mutation donne et llvation de la ferritine srique ni chez les individus porteurs dune mme mutation au sein dune famille ni entre des individus non apparents porteurs dune mme mutation Il ne faut donc pas confondre le syndrome hrditaire cataractehyperferritinmie avec une hmochromatose gntique, dans la
tats inammatoires
Les tats inammatoires chroniques saccompagnent de dsordres du mtabolisme du fer qui ont des similitudes avec la carence en fer. Lanmie de linammation, appele galement anmie des maladies chroniques par les auteurs anglo-saxons, survient chez les patients atteints de maladies infectieuses, inammatoires et de [42, 50] cancers . Lanmie est normocytaire ou microcytaire, souvent modre. Elle saccompagne dune diminution du FS et de la transferrine circulante et dune augmentation de la ferritine srique. Lanmie est la rsultante de plusieurs mcanismes : une insuffisance de lrythropose secondaire une diminution de la croissance des prcurseurs rythrodes, une production inadquate drythropotine ; un raccourcissement de la dure de vie des globules rouges ; une rtention du fer dans le systme rticuloendothlial [74]. Ce dernier mcanisme est illustr par la prsence de fer dans les macrophages mdullaires accompagnant une diminution du fer intrarythroblastique. La rduction du transfert du fer macrophagique la transferrine produit une diminution de la livraison du fer lrythroblaste ncessaire la synthse de lhme. Ces dsordres sont secondaires une augmentation de la production de cytokines intervenant dans la rponse inammatoire comme le TNFa, linterleukine 1 et les interfrons. Le seul traitement efficace contre lanmie inammatoire est de supprimer la cause de linammation ; la prescription de fer est inutile et sans effet.
Porphyries
Les porphyries sont des maladies mtaboliques dues un dcit de la chane de synthse dhme. Chaque porphyrie correspond une rduction de lactivit enzymatique dune des enzymes et le phnotype clinique dpend des prcurseurs de lhme qui saccumulent et de lorgane o a lieu lexcs de production. Les porphyries sont transmises sur le mode autosomique dominant, lexception de la porphyrie rythropotique ou maladie de Gnther, qui est une forme rcessive. Les porphyries hpatiques se
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Hmatologie
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mesure o les malades nont pas de surcharge en fer et donc ne doivent pas subir de thrapie par phlbotomie. En effet, il est intressant de noter que les malades porteurs de mutations IRE dveloppent invariablement une anmie microcytaire aprs deux ou trois saignes, suggrant que leur rserve en fer est infrieure la normale. Dailleurs, lors des phlbotomies, le FS diminue rapidement du fait de la dpltion des rserves en fer de lorganisme mais les taux de ferritine srique restent levs, cette observation reprsentant un lment important permettant de faire un diagnostic diffrentiel entre un syndrome cataracte-hyperferritinmie et une surcharge en fer, quelle soit dorigine gntique ou acquise. Ce nouveau syndrome est intressant plus dun titre dans la mesure o il reprsente la premire implication dune anomalie de la rgulation traductionnelle par le fer dans une pathologie humaine et o il a permis didentier un gne responsable dune forme hrditaire de cataracte.
peut tre effectu pour dpister certains tats de carence en fer, notamment lorsquune inammation ou une cytolyse hpatique modient les taux de FS et/ou de ferritine. Les paramtres biochimiques utiliss pour valuer le bilan martial ne permettent pas toujours de distinguer entre une anmie par carence en fer et une anmie associe un tat inammatoire ou infectieux. Le dosage de la sRTf a donc t propos comme outil diagnostique permettant didentier une carence en fer fonctionnel , retant une diminution des rserves en fer ou une rtention anormale du fer dans le systme rticuloendothlial associ une rythropose accrue. Lassociation dune lvation des taux de sRTf et dun hmatocrite infrieur 40 % rete un vritable dcit en fer, mme en prsence de taux de ferritine srique levs. Les valeurs normales du sRTf varient suivant les trousses commerciales mais sont de lordre de 5 25 M.
Mthodes biophysiques
Des mthodes de mesure directes non invasives sont actuellement lobjet dvaluation. Il sagit de techniques utilisant la rsonance magntique nuclaire, de techniques tomodensitomtriques [61] et de biomagntomtrie (Squidt method) [12]. Le coefficient dattnuation hpatique fourni par tomodensitomtrie ou rsonance magntique nuclaire du foie peut apprcier de faon spcique limportance de la surcharge en fer. Cependant, la mise au point de ces techniques est dlicate et lappareillage coteux, ce qui rend la ralisation de ces mthodes peu utilise en pratique clinique.
Mthodes dexploration du mtabolisme du fer

MTHODES DVALUATION DU STOCK MARTIAL
Mthodes biochimiques
[11]
Les mthodes courantes font appel la mesure du FS, de la capacit totale de la xation de la transferrine, du coefficient de saturation de la transferrine et de la ferritine srique. Les valeurs normales du FS sont de 18 6 mol/L. La capacit totale de xation de la transferrine est un dosage fonctionnel de la transferrine ; sa valeur normale est de 55 10 mol/L. Le coefficient de saturation de la transferrine correspond au rapport du FS sur la capacit totale de xation de la transferrine ; ses valeurs normales sont de 15 40 % et des taux dpassant 50 % chez la femme et 55 % chez lhomme sont de bons indicateurs dune surcharge en fer. La mesure de la ferritine srique par dosage immunoenzymatique a des valeurs normales de 20 280 g/L, les chiffres tant un peu plus bas chez la femme que chez lhomme. Cependant, la ferritine srique est modie par les tats dinammation et la cytolyse hpatique qui augmentent son taux circulant et rendent parfois son interprtation difficile. Le test la dfroxamine (40 mg/kg de dfroxamine perfuss en 12 heures par voie sous-cutane) provoque llimination urinaire de 3 5 mg de fer dans les 24 heures suivant le dbut de la perfusion chez ladulte normal. Il sagit dun test peu utilis en pratique qui peut tre cependant intressant pour valuer les surcharges en fer, dont limportance est fonction de la quantit de fer limine par voie urinaire. La protoporphyrine rythrocytaire saccumule dans les globules rouges lorsque la synthse de lhme est rduite en raison dune carence en fer. Ce test nest pas de pratique courante, mais il
Mthodes histologiques
La biopsie hpatique permet de dterminer la quantit de fer par gramme de tissu sec. Ce test est volontiers utilis en hpatologie pour affirmer le diagnostic dhmosidrose gntique.
TUDE ISOTOPIQUE DE LRYTHROPOSE
Lutilisation du fer pour tudier lrythropose et les mouvements du fer vers les rserves est bien explore par le fer 59. Ltude de la cintique au fer 59 dure 14 jours et ncessite un laboratoire entran, mais donne des renseignements prcieux en cas danomalies complexes de lrythropose. Trois donnes sont fournies par cette preuve : le taux de renouvellement du fer plasmatique qui mesure la capacit de la moelle, et donc des rythroblastes, xer le fer ; la courbe dincorporation du fer 59 dans les globules rouges circulants qui donne une ide quantitative de lrythropose dans le pourcentage maximum retrouv dans les globules rouges et une ide qualitative (dysrythropose tudie par la forme de la courbe dincorporation) ; le sige de lrythropose et la mise en rserve par les comptages externes.
Rfrences
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Hmatologie
Rfrences
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Teneur en fer (mg/100 g)

Hpatocytes Macrophages Fer alimentaire

rythrocytes (2 500 mg)

Autres tissus (300 mg) Moelle rythrode (20 mg)

Sources alimentaires et besoins en fer

Femme enceinte et femme allaitante

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Internalisation des complexes transferrine-rcepteurs

Fer dans lorganisme

Fer non li la transferrine (NTBI)

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Htropolymres de ferritine Apo-Tf Fe2+ endosome Nramp

Pool de fer libre

Rpression de la traduction des ARNm ferritine

Traduction des ARNm ferritine

Stabilisation des ARNm du rcepteur la transferrine

Dgradation des ARNm du rcepteur la transferrine

Pool de fer libre

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Enzymes fer hminique et non hminique

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Ferroportine Fe2+ Fe2+ Rductase

Pool de fer libre Hphaestine

Fe3+ Hme Hme

Expression des protines de transport Autres signaux ? HFE

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COO COO CH2 CH2 CH2 H N H

ALA-synthase CoASH CO2

CH2 CH2 C O C H NH2

Porphobilinogne PBG-daminase 4NH3

Hydroxymthylbilane Uro'gne III Synthase H3O

Uroporphyrinogne III Uro'gne III dcarboxylase

Copro'gne III oxydase

Coproporphyrinogne III Protoporphyrinogne III

rythropose mdullaire : sidroblastes

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tiologies des surcharges en fer

Syndrome clinique de la surcharge en fer

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NH2 3 Cys282 Tyr

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