TD1 COMMENT DCRIRE LA COMPOSITION GNTIQUE DUNE POPULATION ? ESTIMATION DES FRQUENCES GNOTYPIQUES ET ALLLIQUES.

EXERCICE 1 : Un cas simple sans aucune difficult : un locus, deux allles, codominance. Imaginons que chacun dentre vous aille cueillir un bouquet de fleurs dans une prairie. Chacun va dans une prairie diffrente et va donc prlever dans des populations diffrentes de cette espce de fleurs. Vous collectez les fleurs au hasard sans soccuper de leur couleur (chantillonnage alatoire et suppos reprsentatif de la population). a) Mme si tous les bouquets ont des chances de contenir les trois couleurs de fleurs, ils ne seront pas tous identiques car ils vont varier selon la proportion de fleurs rouges, roses, et blanches. soit un premier bouquet compos de 85 fleurs rouges, 38 roses et 27 blanches, et un second avec 22 fleurs rouges, 40 roses et 102 blanches, estimez la frquence relative des trois couleurs de fleurs dans les deux populations. Couleur des fleurs ramasses Rouge Rose Blanc Total Prairie 1 85 frq. 0.567 38 frq. 0.253 27 frq. 0.180 150 Prairie 2 22 frq. 0.134 40 frq. 0.244 102 frq. 0.622 164

Cette rpartition en frquence est aussi appele structure phnotypique et permet une premire caractrisation des populations au niveau phnotypique. b) Chez la gueule-de-loup, la couleur des fleurs est gouverne par un dterminisme gntique trs simple, un seul locus deux allles R et B. Les RR ont des fleurs rouges, les RB des fleurs roses et les BB des fleurs blanches. Quelle est dans chacune des populations prcdentes la frquence des individus de chacun des gnotypes ? Gnotype Prairie 1 Prairie 2 RR frq. 0.567 frq. 0.134 RB frq. 0.253 frq. 0.244 BB frq. 0.180 frq. 0.622 Facile, cest strictement identique car ici le gnotype se dduit directement des phnotypes grce la codominance. Cette seconde rpartition en frquence inclut une information sur le mcanisme de dtermination gntique. On parle de structure gnotypique , et prendra tout son sens dans le second exercice. c) Dans de nombreux cas, il est plus pertinent de dcrire la composition gntique dune population lchelle des allles et non des gnotypes. [parce que lassociation par deux des allles au sein des individus ( genotype ) est redistribue chaque vnement de reproduction].

Allle R B

Prairie 1 frq. 0,693 frq. 0,307

Prairie 2 frq. 0,256 frq. 0,744

Rappel : deux faons de calculer la frquence dun allle 1) [nombre total de copies de cet allle dans la population] / nombre total de gnes, savoir le [nombre dindividus 2] (chez les diplodes). 2) [RR] + [RB] /2= Frquences des homozygotes pour cet allle * probabilit de transmettre cet allle(=1) + Frquences des htrozygotes pour cet allle * probabilit de transmettre cet allle (=1/2) Cette troisime rpartition en frquence sappelle la structure alllique dune population.

EXERCICE 2 : Une premire difficult: comment dcrire une population lorsque le locus tudi possde plus de deux allles ? Les hmaties humaines renferment des enzymes dnommes phosphatases rythrocytaires . Il en existe trois types, dsigns par A, B, et C, que lon peut distinguer par lectrophorse. Chez certains individus, les hmaties ne possdent quune seule phosphatase rythrocytaire ; selon le type de celle-ci, on dsigne le phnotype des ces individus par [A], [B] ou [C]. Chez dautres individus, deux phosphatases rythrocytaires sont simultanment prsentes : les phnotypes correspondants sont [AB], [AC] et [BC]. Sur 268 individus extraits au hasard dune population humaine, on dnombre : . 25 individus de phnotype [A] . 106 individus de phnotype [B] . 113 individus de phnotype [AB] . 9 individus de phnotype [AC] . 15 individus de phnotype [BC] Dterminer les structures phnotypiques, gnotypiques et allliques. phno [A] [B] [AB] [AC] [BC] gnot AA BB AB AC BC alllique A B C nb phnotypes 25 106 113 9 15 nb gnotypes 25 106 113 9 15 172 340 24 structure phnotypique 0,093283582 0,395522388 0,421641791 0,03358209 0,055970149 structure gnotypique 0,093283582 0,395522388 0,421641791 0,03358209 0,055970149 0,320895522 0,634328358 0,044776119


EXERCICE 3 : Une troisime difficult: comment dcrire une population lorsque le locus tudi est li au sexe ? Chez la drosophile, la forme de lil peut tre modifie par lallle B au locus Bar, port par le chromosome X. Les allles sauvage (+) et mut (B) sont codominants chez les femelles. Dans une population de 1432 drosophiles de sex-ratio quilibr (50 % de mles et 50% de femelles), on dnombre 302 mles aux yeux de phnotype [Bar], 73 femelles [Bar] et 361 femelles [1/2 Bar]. Calculer les frquences de lallle B chez les mles, chez les femelles et dans lensemble de la population.
nbtot alleles males femelles bar 302 barbar 73 + 414 bar+ 361 716 ++ 282 1432 nballelesbar 302 507 freqmales 0,42178771 freqfemelles 0,35405028 freqpoptot 0,37662942

2148

809

Chez les males : 1437 individus, divis par 2 : 716 mles, portant chacun 1 chromosomes X, parmi lesquels 302 bar. Chez les femelles, 1432 chromosomes X, parmi lesquels 507 bar. Au total dans la population, nb de chromosomes analyss = 2148, dont 809 bar. 2/3 freq chez femelles + 1/3 freq chez mles

EXERCICE 4 : Languille (Anguilla anguilla) est une espce catadrome au cycle de vie spectaculaire. A la fin de lhiver, les adultes de toute lEurope et lAfrique du nord quittent les eaux douces pour regagner leur lieu de naissance, la mer des Sargasses situe au large des Antilles. Une fois sur place, elles relachent leurs gamtes dans leau libre puis meurent sur place. Les larves (alevins) flottent la drive au gr des courants ctiers pendant deux ans, lissue desquels elles reprennent la nage active et regagnent la cte, remontent une rivire o elles passent de 10 15 ans avant de regagner leau sale lheure de la reproduction. 1. Considrant que la mer des Sargasses est la seule rgion connue o les anguilles se repoduisent et que la fcondation est externe, que pouvez-vous dire de la reproduction chez cette espce ? Le croisement des gametes se fait au hasard. 2. Considrons un locus possdant deux allles A et a, en frquences 0,3 et 0,7 chez les adultes qui se se rendent en mer des Sargasses une anne donne. On considre que chaque anguille met une grande quantit de gamtes. Quelle sera, au total, la frquence des gamtes A et a dans la mer des Sargasses ? Inchange : freq des gamtes = freq des allles chez gnration parentale 3. Quelle sera la frquence des zygotes de chacun des gnotypes produits partir

des gamtes mis cette anne-l ? Freq(AA)= proba quun spz A fconde un ovule A : 0,3*0,3 = 0,09 Freq(aa)= proba quun spz a fconde un ovule a : 0,7*0,7= 0,49 Freq(Aa)= proba quun spz A fconde un ovule a + proba quun spz a fconde un ovule A: 2*0,3*0,7=0,42 Cest la structure gnotypique. Ici, les faire retrouver ces valeurs (approximatives) a partir de tirages dans un mlange de haricots blancs et noirs. 4. Gnraliser le rsultat prcdent en considrant des frquences allliques p et q quelconques. p2, 2*p*q, q2 5. Quelle distribution de frquence vous attendriez-vous observer si p=q=0,5 ? 1/4, 1/2, 1/4, a rappelle les frquences attendues dans la descendance dun croisement entre deux htrozygotes Aa. Cette similarit vient du fait que la descendance dun couple dhtrozygotes peut tre vue comme une succession de tirages alatoires parmi des gamtes. Chaque parent produit ici 1/2 de A et 1/2 de a, cest comme de faire des tirages parmi un ensemble de gamtes de frquence 1/2 et 1/2. 6. Et si p= 0,1 q=0,9 ? Attention, ceci illustre que le rsultat prcdent nest PAS gnral ! En gnral, on ne sattend PAS observer dans une population les mmes proportions que dans la descendance dun croisement. La distribution de frquence des diffrents gnotypes dans une population dpend des frquences dallles. 7. Selon quel(s) mcanisme(s) biologique(s) la rencontre des gamte chez une espce pourrait-elle ne pas tre alatoire ? Ces mcanismes vous-semblent-ils gnraux ? Isolement gographique notion de population Choix du partenaire notion de systme de reproduction Oui, trs gnralement la rencontre des gamtes est loin dtre alatoire.

TD2 LHYPOTHSE DE PANMIXIE (SUITE) EFFET DE LA MUTATION EXERCICE 1 :

Une premire application de lhypothse de panmixie : dterminer la structure gnotypique en cas de dominance. Dans le systme Rhsus du groupe sanguin humain, l'antigne prsent la surface des globules rouges est cod par l'allle D, l'allle d codant pour l'absence d'expression de cet antigne. Les individus expriment donc le phnotype [Rh+] ds qu'ils sont porteurs d'au moins une copie de l'allle D (DD ou Dd), et les individus de gnotype dd sont de phnotype [Rh-]. Un test ralis sur 22 133 amricains donne les rsultats suivants : 18 990 [Rh+] et 3143 [Rh-] a) En supposant que la population amricaine est panmictique, quelle frquence pouvez-vous maintenant estimer pour lallle d ? pour lallle D ? q2= freq (dd) = 3143/22133 = 0,142 q=0,377. p= 0,623 b) Parmi les individus de phnotype [Rh+], quelle proportion estimez-vous dindividus htrozygotes Dd ? dindividus homozygotes DD ? Parmi les [Rh+], p2/(p2+2pq)=0,54 sont homozygotes DD et 2pq/(p2+2pq)=0,46 sont heterozygotes. Ici, insister sur le fait que cest diffrent de 1/2 1/2. (N.B. les autres annes, il faudra trouver des valeurs qui scartent plus franchement de 1/2-1/2) c) Sur quelle hypothse principale cette estimation se base-t-elle ? Vous parat-elle raisonnable pour une population humaine ? Proposez une faon destimer directement cette proportion. Panmixie- Union alatoire des gamtes. Dun cot oui cest realiste (ne se choisit sans doute pas sur la base de notre phenotype Rhesus, et les deplacements de population sont importants a lechelle des USA. Dun autre non, ce nest pas realiste, a lechelle des USA il y a des popualtions qui ne se melangent pas tant que ca Estimation directe : examiner la descendance dun grand nombre dindividus Rh+ croiss avec des Rh-. Ou bien : gnotypage direct des allles Rh.

Exercice 2 : Application de l'hypothse de panmixie : probabilit d'tre daltonien Le gne du daltonisme d, rcessif, est port par le chromosome sexuel X. Dans lespce humaine, 10% des hommes sont daltoniens. En supposant la panmixie : 1) Quel est le pourcentage de femmes daltoniennes auquel on peut sattendre ? De femmes htrozygotes ? Homme daltonien : XdY, dans une pop constitue de XdY et de XDY. La frquence des daltoniens = frquence du gnotype XdY = frquence du chromosome Xd=q=0,1. Sous lhypothse que la frquence chez les femmes = celle chez les hommes, Une femme daltonienne = XdXd : freq = q2 =0,01 Une femme htrozygote = XdXD : freq = 2*p*q =2*0,1*0,9 = 0,18 2) Quelle est la probabilit pour un pre daltonien davoir un fils daltonien ? Une fille daltonienne ? Premire mthode : raisonnement direct lchelle de la population : Pre dalto transmet un Y ses fils, donc ne joue pas sur loccurrence de la maladie. Faut simplement que Xd de la mre : proba = q (chantillonner un ovule X d dans la pop gnrale). Deuxime mthode : raisonnement lchelle des familles : On dcompose le calcul : Un h. XdY se reproduit avec une femme XdXd avec une proba q2 XdXD avec une proba 2pq XDXD avec une proba p2 Dans le premier cas, ils donnent un dalto avec proba 1 Dans le second cas, ils donnent un dalto avec proba 0,5 Dans le troisime cas, ils donnent un dalto avec proba 0

proba= q2*1+2pq*1/2+p2*0 = q2+pq= q(p+q)=q

- Pre dalto transmet un Xd ses filles. Pour que fille dalto, faut donc simplement que Xd de la mre aussi : proba = q On peut la-aussi dcomposer le calcul : Un h. XdY se reproduit avec une femme XdXd avec une proba q2 XdXD avec une proba 2pq XDXD avec une proba p2 Dans le premier cas, ils donnent une dalto avec proba 1 Dans le second cas, ils donnent une dalto avec proba 0,5 Dans le troisime cas, ils donnent une dalto avec proba 0 proba= q2*1+2pq*1/2+p2*0 = q2+pq= q(p+q)=q Une fille de daltonien a une plus forte proba dtre elle mme dalto, par rapport la moyenne des femmes (0.1 > 0.01), car elle rcupre dj une copie de lallle d par son pre. 3) Mme question pour une mre htrozygote. mre htrozygote fils dalto

XdXD x X?Y Le pre ne transmet que son Y a ses fils, donc dpend du chromosome transmis par la mere 1/2 est Xd Un garon dont le grand pre est daltonien a donc une chance sur deux dtre daltonien. mre htrozygote fille dalto XdXD se croise avec XdY se croise avec XDY q/2=0,05 proba= q proba= p et font une dalto proba 1/2 et font une dalto proba 0

4) Quelle est la probabilit pour un couple de non daltoniens davoir un fils daltonien ? Une fille daltonienne ? Sachant que chacun est non dalto : Homme XDY, proba =1 femme XdXD P(XdXD / non dalto) =2pq/(2pq+p2) =0,18/0.99 Proba pour un tel couple davoir un fils daltonien = 1/2 proba =0,0909 Proba quils aient une fille dalto : impossible, car le pre dune dalto lui a ncessairement transmis un X d, et quil ne peut pas lavoir fait parce quil nest pas dalto lui-meme.
EXERCICE 3 :

Application de lhypothse de panmixie : taux de naissance illgitimes Sur un chantillon de 10,000 personnes analyses en France pour le groupe sanguin du systme A, B, O, on dnombre : 4800 personnes du groupe [A] 675 personnes du groupe [B] 300 personnes du groupe [AB] 4225 personnes du groupe [O] En supposant que la population franaise se reproduit en panmixie, a) Quelles sont dans cette population les frquences des diffrents gnotypes et les frquences des allles A, B et O ? Soit p, q et r les frquences allliques de A, B et O On part de Freq [O] = freq (OO) = r2 r=sqrt(0.4225)=0.65 Freq [A]=freq(AA)+freq(AO)=p2 +2pr=0.48 Soit : p2+1.3p-0.48=0 ; Delta=3.61 p=0.3 Et q=1-p-q=0.05 Frquences des gnotypes : F(AA)= p2=0.09 F(AO)=2pq=0.39

F(BB)= q2=0.0025 F(BO)=2qr=0.065 F(AB)=0.03 et F(OO)=0.4225 b) Quelle est la proportion de personnes du groupe [A] qui sont heterozygotes AO et homozygotes AA ? f(AO / [A])=0.39/0.48=0.8125 et f(AA / [A])=0.1875 c) On considre un grand nombre dunions du type mre [O] x pre [A] ayant donn lieu un total de 9600 naissances. Comment devraient se rpartir ces 9600 naissances entre les divers gnotypes possibles ? On constate en ralit, qu cot de 9556 naissances denfants [A] ou [O], sont ns 44 enfants [B]. Interprtez ce fait. Sur les 9600 unions, on attend 0.1875*9600 naissances de mre [O] x pre [AA] et 0.8125*9600 naissances de mre [O] x pre [AO]. Soit 0.1875*9600 + 0.5*0.8125*9600 = 5700 naissances denfants (AO), type [A] Et 0.5*0.8125*9600 = 3900 naissances denfants (OO), type [O] En ralit, 44/9600, soit 0.46% de naissances denfants [B], de pre [B] ou [AB] = 0.46% de naissances dtectes comme tant illgitimes d) Dans la mme population, on constate sur 1100 naissances survenues dans des couples du type mre [O] x pre [AB], la prsence de 65 enfants [O]. Interprtez ce fait. Comment expliquez vous la diffrence entre ce cas et le prcdent ? Sur les 1100 naissances, on attend 0.5*1100 = 550 naissances denfants (AO), type [A] et 0.5*1100 = 550 naissances denfants (BO), type [B] En ralit, 65/1100, soit 6% de naissances denfants [O], de pre (AO), (BO) ou (OO) = 6% de naissances dtectes comme tant illgitimes Considrons la probabilit quune naissance, sachant quelle est illgitime, soit dtecte dans le cas dun mariage dune femme [O] et homme [A] dune part et dune femme [O] et homme [AB] dautre part : Amant AA : 9% AO : 39% BB : 0.25% BO : 6.5% AB : 3% OO : 42.25% Mari [A] p=1 p=0.5 p=0.5 Mari [AB] p=0.5 p=0.5 p=1

Pour un mari [A]: P(dtection / naissance illgitime)=0.0025+0.065*0.5+0.03*0.03=5% Pour un mari [AB]: P(dtection/naissance illgitime)=0.39*0.5+0.065*0.5+0.4225=65%

e) Estimez le taux de naissance illgitime dans cette population. Probabilits conditionnelles : Pour les unions [O]x[A] : P(dtection)=0.0046 ; proba (dtection/naissance illgitime) =0.05 proba(naiss illgitime)=P(dtection) / proba (dtection/naissance illgitime) = 0.09 Et pour les unions [O]x[AB] P(dtection)=0.06 ; proba (dtection/naissance illgitime) =0.65 proba(naiss illgitime)=P(dtection) / proba (dtection/naissance illgitime) = 0.09 Cette estimation est relativement haute. La moyenne mondiale chez lespce humaine semble proche de 3,7% (Bellis et al. 2005. J. Epidemiol. Community Health 59;749-754 = mtaanalyse des tudes bases sur des marqueurs molculaires, excluant les tudes bases sur les cas ou non-paternit est suspecte). Bien noter cependant que cette estimation varie selon de nombreux facteurs : population tudie, age, niveau social, statut marital. EXERCICE 4 : EV OLUTION DUNE POPULATION SOUS LEFFET DE LA
MUTATION

Soit un locus dialllique prsentant les allles A et a en frquences respectives pn et qn pour une gnration quelconque n. Supposons que lallle A mute de manire rcurrente, avec un taux de mutation u, pour donner lallle a. a) En supposant la panmixie, exprimer lvolution de la frquence de cet allle A au cours des gnrations (pn+1 en fonction de pn). A lquilibre, vers quelle frquence devrait tendre cet allle A ? Gnration n : frquences des gamtes A : pn, et des gamtes a : qn Gnration n+1 : les individus de la gnration n produisent des gamtes, et action de la mutation : Gamtes A en frquence pn+1=pn(1-u), gamtes a : qn+1=qn+u*pn

De gnration en gnration, la frquence de lallle A va diminuer (et avec, les frquences gnotypiques de AA et Aa). On peut crire p1=p0*(1-u) et p2=p1*(1-u) = p0*(1-u)2 En gnralisant : pn=p0*(1-u)n La frquence A tend vers 0, lallle va disparatre a terme.

b) Application numrique : en supposant p0 = 1 et u = 10-6, combien de gnration faudra-t-il attendre pour atteindre les frquences suivantes p = q = 0,5 ? pn=p0*(1-u)n soit : 1*(1-10-6)n = 0,5 n=ln(0,5)/ln(1-10-6) = 693000 gnrations ! cest trs trs long. Leur faire estimer, pour donner un ordre de grandeur le nb de gnrations chez lhomme depuis Jesus-Christ : si on compte 20 ans par gnration, en 2000 ans, 100 gnrations seulement ! c) Que pensez-vous de limpact de la mutation sur lvolution des frquences dallles ? Vu le temps que a prend, la mutation ne peut pas expliquer seule les fortes variations de frquences allliques, et a fortiori les disparitions/fixations dallles. Dautres forces doivent tre invoques. Par contre, mutation = gnre de nouveaux allles. EXERCICE 5 : EFFET DE LA MUTATION RV ERSE On notera u, le taux de mutation de A vers a, et v, le taux de mutation de a vers A. En supposant u v, comment volue le systme ? Calculer le point dquilibre, autrement dit la frquence de lallle A en fonction de u et v. pn+1 = pn(1-u) + v*(1- pn) la frquence de A va voluer jusqu un point dquilibre : point pour lequel pn+1- pn =0 pn+1 - pn = -upn+ v*(1- pn) = v - pn*(u + v) = 0 pn = v / (u + v) Cependant, linfluence de la mutation est si faible (voir exo ci dessus) que ces frquences ne peuvent rester constantes sous laction de ces seules forces ; dautres pressions plus fortes (par exemple la drive) vont venir modifier la structure de la population et on ne peut pas vraiment considrer quil sagit l dun quilibre.