Mayorkas on työskennellyt kotimaan turvallisuuden ministeriössä jo Barack Obaman presidenttikaudella. Silloin häntä syytettiin varakkaiden ulkomaalaisten sijoittajien suosimisesta työviisumien myöntämisessä, mutta syytteet raukesivat. Hänen alaisensa ovat kertoneet Mayorkasin kuuntelevan alaisiaan laajasti, ei vain lähintä johtoryhmäänsä, ja tapaavan myös niitä ryhmiä kuten maahanmuuttajia, joihin hänen työnsä vaikuttaa.[2] Senaatin kuulemisessa Mayorkas sanoi että Trumpin kaudella tehtyjen virheiden korjaamiseen menee aikaa ja rahaa. Hän lupasi myös keskeyttää rajamuurin rakentamisen.[3] Republikaanien jarrutusyritykset kilpistyivät ja Mayorkasin nimitys vahvistettiin senaatissa 2. helmikuuta 2021. Ministeriö oli ollut tilapäisten virkamiesten johtama siitä asti kun Kirstjen Nielsen jätti virkansa keväällä 2019.[4]
Ennen ministeriövirkaansa Mayorkas johti ministeriön alaista kansalaisuus- ja maahanmuuttovirastoa (United States Citizenship and Immigration Services, USCIS).[5]