5α-reduktaasi

Wikipediasta
Siirry navigaatioon Siirry hakuun
5α-reduktaasit pelkistävät steroidin hiilten 4 ja 5 välissä olevan kaksoissidoksen. Kuvassa on yllä testosteroni ja alla dihydrotestosteroni, mutta 5α-reduktaasit pelkistävät myös muitakin steroideja, kunhan niillä on ainakin karbonyyliryhmä hiilessä numero 3, kuten kuvassa.

5α-reduktaasit eli 3-okso-5α-steroidi-4-dehydrogenaasit ovat oksikoreduktaaseihin kuuluvia entsyymeitä, jotka pelkistävät steroideja. 5α-reduktaasien EC-numero on 1.3.99.5 ja CAS-numero 9036-43-5. Ne osallistuvat sappinesteen synteesiin, mieshormonien (androgeenien) ja naishormonien (estrogeenien) aineenvaihduntaan. On olemassa kolme 5α-reduktaasityyppiä: SRD5A1, SRD5A2 ja SRD5A3, joiden määrät vaihtelevat kehon kudostyypin ja henkilön iän mukaan.

5α-reduktaasit katalysoivat reaktiota:[1]

3-okso-Δ4-steroidi + pelkistynyt akseptori ⇌ 3-okso-5α-steroidi + akseptori

5α-reduktaasin tyypeillä 1-3 pelkistynyt akseptori on NADH ja akseptori NAD+.[2][3][4]

SRD5A1

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

SRD5A1 geenissä on ihmisillä 7 eksonia ja se koodaa 5α-reduktaasin muotoa 1.[5] Geeni on kromosomissa 5 kohdassa 5p15.31 emäsparien 6 633 343–6 674 386 välissä ja ekspressoituu eteenpäin, eli sense-juostetta pitkin.[6] Hiirillä geenin mutaatio aiheuttaa heikentyneen luuston ja eturaajojen lihasheikkoutta.[7]

SRD5A2

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

SRD5A2 geenissä on ihmisillä 10 eksonia ja se koodaa 5α-reduktaasin muotoa 2.[8] Geeni on kromosomissa 2 kohdassa 2p23.1 emäsparien 31 522 480–31 581 067 välissä ja ekspressoituu taaksepäin, eli antisense-juostetta pitkin. Entsyymi on aktiivinen happamissa olosuhteissa.[9]

Entsyymin mutaatio voi aiheuttaa miehillä äärimmäisen harvinaista intersukupuolisuuden muotoa, joka on autosomaalinen resessiivisesti periytyvä ja sitä potevat miehet ovat siten ns. homotsygoottisia. Tautigeeni täytyy siis periä molemmilta vanhemmilta, jotta tauti ilmenee. Useita erilaisia tautia aiheuttavia samaan entsyymiin kohdistuvia mutaatiota tunnetaan. Taudissa pojilla voi olla syntymästä lähtien klitoriksen kaltainen penis, jakautunut kivespussin iho, emättimen aukon kaltainen ihopussi, kehon sisällä olevat kivekset (piilokiveksisyys), hypospadiaa ja alkeellinen eturauhanen. Poikkeamista johtuen lapsi määritellään usein synnyttyään tytöksi. Murrosiässä testosteronin määrän kasvu kehossa saa useimmat tautia potevat valitsemaan sukupuolenkorjausprosessin mieheksi. Tauti voi hoidoista huolimatta aiheuttaa hedelmättömyyttä erityisesti siemennesteen huonon laadun vuoksi. Tauti johtuu voimakkaana mieshormonina toimivan dihydrotestosteronin (DHT) puutteesta sukuelinten alueella, jota 5α-reduktaasit, erityisesti SRD5A2, tällä alueella tuottavat. Tautia esiintyy lähinnä Uudessa-Guineassa, Dominikaanisessa tasavallassa ja Turkissa. Homotsygoottisilla naisilla puutos ei yleensä aiheuta merkittäviä poikkeavuuksia,[10] mutta joissain tapauksissa on havaittu mm. rintojen alikehittyneisyyttä, kuukautisten puutosta (amenorrea) ja klitoriksen ylikasvua.[11]

Tyypin 2 5α-reduktaasin puutos johtaa vähäiseen dihydrotestosteronin tuottoon. Kuvan punainen viiva merkitsee reitin rajoittumista normaalista.

SRD5A2 puutoksen löytäminen 1974 johti myöhemmin mm. eturauhasen liikasvun hoitoon käytettyjen 5α-reduktaasin estäjinä toimivien finasteridin ja dutasteridin kehittämiseen. FDA hyväksyi finasteridin 1992 ja dutasteridin 2002 lääkekäytön Yhdysvalloissa.[12]

Puutosta potevilla miehillä ei esiinny miestyypin kaljuuntumista. SRD5A2:n on siksi esitetty ehkä liittyvän tämäntyyppiseen kaljuuntumisen, mutta nykytiedon valossa kaljuuntumiseen liittyy useampia geenejä ja kaljuuntumisen mekanismi on toistaiseksi tuntematon.[13]

SRD5A3

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

SRD5A3 geenissä on ihmisillä 6 eksonia ja se koodaa 5α-reduktaasin muotoa 3.[14] Geeni on kromosomissa 4 kohdassa 4q12 emäsparien 55 346 109–55 373 096 välissä ja ekspressoituu eteenpäin, eli sense-juostetta pitkin. Entsyymi osallistuu DHT:n tuottoon testosteronista ja dolikolin tuottoon polyprenolista. Dolikoleja vaaditaan dolikoli-monosakkaridien muodostumiseen proteiinien N-glykosylaatioon. Geenin mutaatiot voivat aiheuttaa siksi synnynnäistä glykosylaation häiriötä tyyppi Iq (CDG-Iq).[15] Tauti on äärimmäisen harvinainen, autosomaalinen resessiivisesti periytyvä ja ilmenee vauvana. Taudissa esiintyy mm. henkistä vajavuutta, ataksiaa, sydänongelmia, iho-ongelmia ja poikkeavat kasvonpiirteet.[16][17] N-glykosylaatiota, johon dolikoli osallistuu, vaaditaan solulimakalvostolla muodostuvien proteiinien oikeanlaiseen laskostumiseen. Puutoksessa laskostuminen ei onnistu ja tästä sairaus todennäköisesti johtuu.[18]

Entsyymien reaktiot

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

5α-reduktaasit katalysoivat tiettävästi ainakin seuraavia reaktioita:[19]

Entsyymien salpaajat

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

5α-reduktaasin salpaajia kuten finasteridiä ja dutasteridiä käytetään lääkkeinä miestyypin kaljuuntumiseen. Ne estävät dihydrotestosteronin muodostumista.[20] Niitä käytetään myös eturauhasen liikakasvun hoidossa. Finasteridi salpaa lähinnä SRD5A1:tä, dutasteridi SRD5A1:tä ja SRD5A2:ta.[12]

Muita reduktaasisalpaajia tunnetaan runsaasti ja esimerkkejä ovat mm. 4-MA, turosteridi, MK-386, MK-434 ja MK-963. Steroideihin kuulumattomia salpaajia ovat jotkin bentso[f]kinolonit, butaanihapon johdannaiset, monityydyttymättömät rasvahapot, sinkki-ionit, vihreän teen epigallokatekiini gallaatti (EGCG), 7-hydroksikumariinin johdannaiset.[20]

Lähteet

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
  1. ↑ ENZYME entry 1.3.99.5 enzyme.expasy.org. Viitattu 15.4.2018.
  2. ↑ SRD5A1 - 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 1 - Homo sapiens (Human) - SRD5A1 gene & protein www.uniprot.org. Viitattu 15.4.2018.
  3. ↑ SRD5A2 - 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 2 - Homo sapiens (Human) - SRD5A2 gene & protein www.uniprot.org. Viitattu 15.4.2018.
  4. ↑ SRD5A3 - Polyprenol reductase - Homo sapiens (Human) - SRD5A3 gene & protein www.uniprot.org. Viitattu 15.4.2018.
  5. ↑ SRD5A1 steroid 5 alpha-reductase 1 Homo sapiens (human) www.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 15.4.2018.
  6. ↑ Gene: SRD5A1 (ENSG00000145545) - Summary - Homo sapiens - Ensembl genome browser 92 www.ensembl.org. Viitattu 15.4.2018.
  7. ↑ Sara H. Windahl, Niklas Andersson, Anna E. Börjesson, Charlotte Swanson, Johan Svensson, Sofia Movérare-Skrtic: Reduced Bone Mass and Muscle Strength in Male 5α-Reductase Type 1 Inactivated Mice. PLoS ONE, 22.6.2011, 6. vsk, nro 6. PubMed:21731732 doi:10.1371/journal.pone.0021402 ISSN 1932-6203 Artikkelin verkkoversio.
  8. ↑ SRD5A2 steroid 5 alpha-reductase 2 Homo sapiens (human) www.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 15.4.2018.
  9. ↑ Gene: SRD5A2 (ENSG00000277893) - Summary - Homo sapiens - Ensembl genome browser 92 www.ensembl.org. Viitattu 15.4.2018.
  10. ↑ Hey-Joo Kang, Julianne Imperato-McGinley, Yuan-Shan Zhu, Zev Rosenwaks: 5α-reductase-2 Deficiency’s Effect on Human Fertility. Fertility and sterility, helmikuu 2014, 101. vsk, nro 2, s. 310–316. PubMed:24412121 doi:10.1016/j.fertnstert.2013.11.128 ISSN 0015-0282 Artikkelin verkkoversio.
  11. ↑ Nasrollah Maleki, Mohammadreza Kalantar Hormozi, Manouchehr Iranparvar Alamdari, Zahra Tavosi: 5-Alpha-Reductase 2 Deficiency in a Woman with Primary Amenorrhea. Case Reports in Endocrinology, 2013, nro 2013. PubMed:24383016 doi:10.1155/2013/631060 ISSN 2090-6501 Artikkelin verkkoversio.
  12. ↑ a b Leonard S Marks: 5α-Reductase: History and Clinical Importance. Reviews in Urology, 2004, nro Suppl 9, s. S11–S21. PubMed:16985920 ISSN 1523-6161 Artikkelin verkkoversio.
  13. ↑ Izabela Urysiak-Czubatka, Małgorzata L. Kmieć, Grażyna Broniarczyk-Dyła: Assessment of the usefulness of dihydrotestosterone in the diagnostics of patients with androgenetic alopecia. Advances in Dermatology and Allergology/Postȩpy Dermatologii i Alergologii, elokuu 2014, 31. vsk, nro 4, s. 207–215. PubMed:25254005 doi:10.5114/pdia.2014.40925 ISSN 1642-395X Artikkelin verkkoversio.
  14. ↑ SRD5A3 steroid 5 alpha-reductase 3 Homo sapiens (human) www.ncbi.nlm.nih.gov. Viitattu 15.4.2018.
  15. ↑ Gene: SRD5A3 (ENSG00000128039) - Summary - Homo sapiens - Ensembl genome browser 92 www.ensembl.org. Viitattu 15.4.2018.
  16. ↑ Congenital Disorder of Glycosylation, Type Iq The University of Arizona. Arkistoitu 28.12.2017. Viitattu 15.4.2018.
  17. ↑ Patricia G. Wheeler, Bobby G. Ng, Laura Sanford, V. Reid Sutton, Dennis W. Bartholomew, Matthew T. Pastore: SRD5A3-CDG: Expanding the phenotype of a congenital disorder of glycosylation with emphasis on adult onset features. American journal of medical genetics. Part A, joulukuu 2016, 170. vsk, nro 12, s. 3165–3171. PubMed:27480077 doi:10.1002/ajmg.a.37875 ISSN 1552-4825 Artikkelin verkkoversio.
  18. ↑ Vincent Cantagrel, Dirk J Lefeber, Bobby G. Ng, Ziqiang Guan, Jennifer L. Silhavy, Stephanie L. Bielas: SRD5A3 is required for the conversion of polyprenol to dolichol, essential for N-linked protein glycosylation. Cell, 23.7.2010, 142. vsk, nro 2, s. 203–217. PubMed:20637498 doi:10.1016/j.cell.2010.06.001 ISSN 0092-8674 Artikkelin verkkoversio.
  19. ↑ Silvia Paba, Roberto Frau, Sean C. Godar, Paola Devoto, Francesco Marrosu, Marco Bortolato: Steroid 5α-reductase as a novel therapeutic target for schizophrenia and other neuropsychiatric disorders. Current Pharmaceutical Design, 2011, 17. vsk, nro 2, s. 151–167. PubMed:21361868 ISSN 1873-4286 Artikkelin verkkoversio.
  20. ↑ a b Faris Azzouni, Alejandro Godoy, Yun Li, James Mohler: The 5 Alpha-Reductase Isozyme Family: A Review of Basic Biology and Their Role in Human Diseases. Advances in Urology, 2012, nro 2012. PubMed:22235201 doi:10.1155/2012/530121 ISSN 1687-6369 Artikkelin verkkoversio.

Aiheesta muualla

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=5α-reduktaasi&oldid=20647033”