SINDROME DE CANCER HEREDITARIO

Dr. Javier Manrique Hinojosa Curso: Oncologa Mdica Facultad de Medicina Humana Universidad San Martn de Porres 2010

Del microscopio al gen

Hasta el siglo XIX... Criterios macroscpicos Siglo XX ... Criterios microscpicos Siglo XXI ... Criterios moleculares

Historia

El Cncer en la antigedad no fue una causa importante de muerte, ya que la esperanza de vida era demasiado corta para que se desarrollase la enfermedad.

El primer caso registrado de Cncer de Mama aparece en un Papiro Egipcio que se remonta a 3000 aos AC

Determinacin gentica y enfermedades

100% gentica 100% ambiental

Neurofibromatosis 1 Diabetes Tipo 1

Cncer

Accidente de transito

Enfermedades psiquiatricas

Causas del Cncer

a.- Fallas Endgenas en Procesos Celulares b.- Agentes Externos b.1 Agentes Qumicos 80-90% b.2 Agentes Fsicos 5% b.3 Biolgicos: Virus, Bacterias, etc.. 5-10%

C A N C E R

Exposicin

Lesiones al ADN

Mutaciones Genticas

Polimorfismos Genticos

SUSCEPTIBILIDAD

Etnia Sexo Edad Condiciones de salud Estado Nutricional Edad

Genoma Humano: Estructura

Enfermedades gnicas

Enfermedades Cromosmicas

Cromosoma

Enfermedades monognicas Enfermedades Multifactoriales

ADN: Genes

Procesos Moleculares
1.- Activacin de Oncogenes 2.- Inactivacin de Genes Supresores 3.- Alteracin de Genes de Reparacin del ADN 4.- Alteracin de Genes relacionados con la Apoptosis 5.- Inestabilidad gentica (microsatelital y cromosmica)

asociados a formacin y progresin Tumoral

6.- Activacin de: Telomerasa, genes interruptores, reparacin de oxidacin mediada por ROS, reacciones de depurinacin, de desaminacin, etc..

TELOMERASA

GENES REPARADORES DE ADN

ES EL CNCER UNA ENFERMEDAD HEREDITARIA?

Todos los tumores son genticos..

. Pero NO TODOS, solo unos pocos son hereditarios

CARCINOGENESIS
Predisposicin Gentica a Cncer Mutaciones en Lineas Germinales Variaciones interindividuales de el Cdigo Gentico
QUIMICO

Mutaciones Somaticas Limitadas a Celulas con Cncer

R A D I A C I O N

Activacion Nucleo

Cambios Genticos

Expansion Clonal Selectiva

Cambios Genticos

Cambios Genticos

Cambios Genticos

Inhibicin CELULA NORMAL

LESION PREINICIACION NEOPLASICA CELULAR

TUMOR MALIGNO

CANCER CLINICO

CANCER METASTASIS

VIRUS

Activacin de Proto-Oncogenes Inactivacin de Genes Supresores de tumores Inactivacin de Genes de Estabilidad Genmica

MODELO HIPOTETICO DE LA CARCINOGNESIS MAMARIA

ErbB2 Amp, sobreexp ErbB 1 Amp, sobreexp Factores de 17 LOH Ciclina D1

11q13 Amp
13q LOH Rb Mut 17q LOH Myc Amp 1q21 LOH Sobreexp 11q22 LOH(ATM)ErbB2 Amp, sobreexp 18q LOH 6q LOH NM 23 Amp 8q Amp

crecimiento. Hormonas de regulacion

TP53, BRCA1, BRCA2

1q Amp 7q31 LOH 6p LOH 16q LOH

TP53 Mut 3p LOH

Mut (Cncer hereditario)

ATM H-Ras VNTR PTEN STK11 CHEK2

Epitelio normal

Hiperplasia Displasia

Carcinoma in situ

Carcinoma invasivo

Carcinoma metastsico

Cncer hereditario

5-10% de todos los cnceres

Los afectados aparecen en generaciones consecutivas Varios miembros de la familia afectados por el mismo cncer Aparicin del cncer a edad temprana Genes de alta penetrancia

AGREGACIN FAMILIAR

Cncer de mama Cncer de ovario

Cncer de colon
Cncer de prostata

Leucemia

Riesgo de cncer

- Espordico: 8% probabilidad de desarrollar la enfermedad - Hereditario: 60-80% probabilidad de desarrollar la enfermedad

La historia del Cncer Hereditario comenz con las observaciones de agrupaciones familiares de pacientes que a menudo manifestaban fenotipos exticos y peculiares, tales como el tipo que puede manifestarse en formas graves de Neurofibromatosis.

Predisposicin Hereditaria al Cncer

Aproximadamente 5-10% de todos los canceres tiene base hereditaria. Es consecuencia de mutaciones. En la mayora de veces son altamente penetrantes. Se suele heredar una copia mutada de uno de estos genes. El Cncer solo se manifestar tras la acumulacin de nuevas mutaciones somticas.

Cncer Hereditario
6

-10% del Cncer: agregacin familiar Sndromes de predisposicin al Cncer Evaluacin Individual del Riesgo: Consejo Gentico

Sndrome
Conjunto de defectos, alteraciones o sntomas patolgicamente relacionados, en el que puede o no conocerse la causa y esta puede o no ser gentica. No todos los signos, anomalas o alteraciones del fenotipo aparecen siempre con la misma frecuencia en el sndrome.

En algunos sndromes: 1.- El cncer es la nica manifestacin fenotpica 2.- En otros se observa un conjunto de tumores benignos y malignos afectando diversos rganos o tejidos. 3.- El Cncer es un signo mas dentro del conjunto de manifestaciones fenotpicas complejas

En la mayora de los Sndromes de Predisposicin al Cncer estos se heredan de acuerdo a

Mendelianos

Patrones

Quin tiene Riesgo de Cncer Hereditario?

El Cncer Hereditario representa Solo una pequea Parte de todas los canceres

Cmo podemos identificarlos?

El mejor metodo para Identificar el riesgo De Cncer Hereditario Es la HISTORIA PERSONAL Y FAMILIAR

Cuando debemos sospechar un Sindrome de Cancer Hereditario ?

Historia familiar del mismo tumor Diagnostico a temprana edad Mltiples tumores primarios Afectacin bilateral o multifocal Alta incidencia de Cncer en la familia Varios Tumores que se asocian a Sndromes de Cncer Hereditario especifico (Colon, Endometrio, etc.) Evidencia de transmisin autosmica dominante

Enfermedades Gnicas
Enfermedades Mendelianas
Autosmico Dominante NF1 Autosmico Recesivo PKU Autosmico Ligado a X Hemofilia Autosmico Ligado a X X fragil Mitocondriales Kerne Sayre Imprinting Prader willi Polignica, hipertension, diabetes

Enfermedades No Mendelianas

Modelos de herencia

AD

AR

X-L

La Identificacin de familias con Sndrome de Predisposicin a Cncer (SPC) es clnicamente relevante, ya que el riesgo de sus miembros de desarrollar cncer es muy elevado. La Historia familiar es sin duda la herramienta mas eficaz para determinar la probabilidad de que una determinada familia tenga un SPC y para poder llevar a cabo el proceso de asesoramiento gentico

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Enfermedades producidas por un gen mutado (Dominantes o Ligadas al X) o por un par de genes mutados (Recesivas). Muchas veces se transmiten de una generacin a otra (Autosmicas Dominantes). Otras veces, hay enfermos en una sla generacin (Autosmicas Recesivas).

Cromatide

p = Brazo corto

Locus

Homocigoto

Heterocigoto
q = Brazo largo

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Algunas veces, hay un slo caso en la familia (Caso Espordico) debido a Mutacin Nueva o Neo Mutacin. Siguen las Leyes de Mendel, por lo que se las llama tambin Enfermedades Mendelianas. Actualmente hay ms de 17.000 enfermedades monognicas y genes reportados (OMIM Enero 2007).

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

TIPOS DE HERENCIA
Autosmica: Herencia de caracteres controlados por genes en los autosomas (Cr. 1 al 22). Ligada al X: Herencia de caracteres controlados por genes en el cromosomas X.

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Dominante: Carcter que se expresa, por lo menos, en estado heterocigoto (Aa).

Recesivo: Carcter que se expresa slo en estado homocigoto (aa).

Co-dominantes: Caracteres que se expresan ambos en el estado heterocigoto. Ej: AB, AS.

ENFERMEDADES

MONOGNICAS

(MENDELIANAS) Las Enfermedades Recesivas son ms frecuentes que las dominantes y que las ligadas al X y, muchas veces, son trastornos metablicos. En Herencia Dominante, la expresin clnica en el homocigoto es, generalmente, muy severa y, a veces, hasta letal.

Herencia Autosmica Recesiva

ENFERMEDAD AUTOSMICA RECESIVA

Cruce entre dos Heterocigotos

GAMETOS PATERNOS

GAMETOS MATERNOS

Probabilidades:

- 25% Homocigoto normal - 50% Heterocigoto sano - 25% Homocigoto enfermo

CUADRO CLINICO Adenomas

PAF Gardner Poliposis Atenuada Sind. Turcot Poliposis Juvenil Peutz-Jegher

GENES
APC 5q.22 APC 5q.21 APC 5q.5` MLH1-APC

Con Marcador Fenotpico

CCR
Sin Marcador Fenotpico

Hamartomas

APC pTen, STK 11

SINDROMES DE PREDISPOSICIN AL CNCER

NPHCC

Sind. Lynch 1 Sind.Lynch 2

Sind. Muir-Torre

PMS1 PMS2 MSH 2 MLH 1 MLH 3 MSH 6

2q31-q33 7p22 2p21 3p21 14q24 2p21

No CCR

CNCER FAMILIAR

Mama-Ovario Melanoma Prostata Gastrico MEN 1 y MEN 2

BRCA1 BRCA2 CDK4 y PTCH HPC 1 CDH-1 RET

Familia con cncer de mama

59a.

61a.

68a.

35a.

35a.

30a.

55a.

46a.

Ca ovario

Ca mama

44a.

Probabilidad de ser portador Probabilidad de enfermar Probabilidad de transmitir

- 50% - mama 70%; ovario 10-20% - edad media 45 aos - factores modificadores del riesgo - 50% en cada gestacin

 Qu proporcin de CM/CO es hereditario?

Qu genes intervienen en el cncer de mama familiar?

BRCA1 BRCA2
ATM, PTEN, P53, STK1/LKB1 H-Ras, CHEK2

Influencia del medio

Genes an no identificados

BRCA3 ? Genes de baja penetrancia? Genes modificadores?

MUTACIONES EN LOS GENES DE SUSCEPTIBILIDAD AL CANCER DE MAMA: BRCA

* Gen BRCA 1 en el cromosoma 17 Transmisin autosmica dominante 300 mutaciones diferentes reportadas * Gen BRCA 2 en el cromosoma 13

* 500 mutaciones diferentes reportadas

Cncer de Mama Mutaciones del gen BRCA

Riesgo de cncer en mutaciones de BRCA1/BRCA2

BRCA1 el riesgo de cncer de mama es del 65% (51-75%), y el

riesgo de cncer de ovario 39% (22-51%). Discreto aumento del riesgo de desarrollar otros tumores distintos al de mama u ovario, como el cncer de crvix uterino, cuerpo uterino y cncer de pncreas.

(33-54%) y de cncer de ovario es del 11% (4-18%). A su vez tienen un riesgo significativamente aumentado de presentar cncer de prstata o cncer de pncreas, y posiblemente tambin de otros tumores (vas biliares, gstrico y melanoma), adems de un claro incremento de riesgo de cncer de mama en varones.

BRCA2 el riesgo de cncer de mama a los 70 aos es del 45%

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD AL

CANCER DE MAMA
Gen
BRCA1 BRCA2 P53 (Li-Fraumeni) PTEN (Cowden) ATM

Cromosoma Frecuencia Penetrancia

17q21 13q12-13 17p13.1 Rara Rara Muy Raro Alta Alta Alta

Tipo de cncer
Mama, ovario Mama ovario Mama, cere bro,sarcoma leucemia Mama

Tumores asociados
Colon, prstata Mama varn pncreas Melanoma

10q2223 11q22-23

Muy raro

Alta

Comn

Baja

Tiroides, mucosa oral, harmatomas de piel Linfoprolife Degeneracion neuro Rativos Inmunodef. Mama (heteroz) Mama, colon, vejiga

HRAS1/ VNTR

11p15.5

Comn

Baja

ESTUDIO DE GENES DE BAJA PENETRANCIA EN EL CNCER DE MAMA

Genes que intervienen en el metabolismo de los carcingenos : CYP1A1, CYP1B1, CYP17, GSTM1, GSTT1, GSTP1, Nat2 Genes implicados en el metabolismo de los estrgenos: COMT, ER, ProgR, A1B1 Genes implicados en la respuesta al dao en el ADN: XRCC1, XRCC5, BARD... Genes pertenecientes a la sper familia de receptores: Receptor de Andrgeno y Receptor de la Vit D Genes implicados en el ciclo celular: CHEK2

Sndromes de Predisposicin Hereditaria al Cncer

Entidades con herencia autosmica dominante en las que la determinacin gentica influye en el manejo clnico. Patologa
Cncer de colon hereditario no polipsico (HNPCC) o sndrome de Lynch

Incidencia
1/200-1/1.000

Gen
MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2 MLH3 TGFBR 2

Locus
2p21-p22 3p21.3 2p16 2q31-q33 7p22 14q24.3 3p22

Cncer de mama / ovario hereditario (CMOH)

Neoplasia Endocrina Mltiple tipo 1 (MEN 1) Neoplasia Endocrina Mltiple tipo 2 (MEN 2) Poliposis adenomatosa de colon familiar

1/500-1/2.500

BRCA1 BRCA2

17q21.1 13q12.3

2- 10/100.000

MEN1

11q13

1/25.000

RET

10q11.2

1/6.000-1/13.000

APC

5q21-q22

Sndrome de PTENhamartomas
Sndrome de von Hippel-Lindau

1/200.000

PTEN

10q23.31

1/36.000-1/45.000

VHL

3p25-p26

Retinoblastoma hereditario

1/13.500-1/25.000

RB1

13q14.1

En estas familias la descendencia de un individuo portador de mutacin tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen alterado y desarrollar un cncer a lo largo de su vida.

Sndromes de Predisposicin Hereditaria al Cncer

Entidades con herencia autosmica dominante en las que la determinacin gentica tiene un valor clnico potencial
Patologa Esclerosis tuberosa o enfermedad de Bourneville Melanoma familiar Neurofibromatosis 1 Neurofibromatosis 2 Paraganglioma familiar Poliposis juvenil Sndrome de BeckwithWiedemann Sndrome de Birt-Hogg-Dub Sndrome de Gorlin Incidencia 1/30.000 Gen TSC1 TSC2 Locus 9q34 16p13.3

1/10.000 1/3.500 1/40.000 Raro 1/100.000 1/14.000 Raro 1/57.000

CDKN2A CDK4 NF1 NF2 SDHB SDHC SDHD SMAD4 BMPR1A 1/14.000 BHD PTCH

9p21 12q14 17q11.2 22q12.2 1p36.1-p35 1q21 11q23 18q21.1 10q22.3 11p15.5 17p11.2 9q22.3

Sndrome de Li-Fraumeni
Sndrome de Peutz-Jeghers Tumor de Wilms familiar

Raro
1/120.000 1/10.000

TP53
STK11 WT1

17p13.1
19p13.3 11p13

En estas familias la descendencia de un individuo portador de mutacin tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen alterado y desarrollar un cncer a lo largo de su vida

Cncer Colorectal

55

63

63

41

Cncer espordico

Cncer familiar
Cncer colorrectal

Sndrome Gentico Diagnostico

Solo Cncer Adenocarcinoma Poliposico de colon # tumores Plipos 20 Plipos 100 Dx Genetico
Cncer de colon hereditario poliposico atenuado Cncer de colon hereditario poliposico
Neoplasia Endocrina Multiple tipo 1 Sind. Birt-Hogg-Dub Sind. Hiperparatiroidismo Neurofibromatosis tipo 2 Ataxia telangiectasia Sind. Bloom Ca Hereditario de Mama y Ovario Anemia de Fanconi MEN1 BHD HRPT2 NF2 ATM BLM BRCA1, 2 FANCA, C,

Poliposis Adenomatosa Familiar APC* Poliposis Atenuada AXIN2, MYH Carcinoma Gastrico Difuso HereditarioCDH1 Sind. Simpson-Golabi-Behmel GPC3 Exostosis Hereditaria Multiple EXT1, 2 Sind. Gorlin PTCH Predisposicion a Meduloblastoma SUFU Leiomatosis Hereditario FH D2, E, F, G Paraganglioma Familiar

Ruta de Carcinogenesis Colorectal

Modificado de Chung, 2000

Alteraciones en la secuencia de genes claves en el crecimiento celular (APC, K-ras y P53) acaban convirtiendo una clula normal del colon en un cncer. A esta va se la denomina, va de la inestabilidad cromosmica, que parece Explicar el 85% de los canceres colorectales

Criterios Diagnsticos de HNPCC

Neoplasia Endocrina Mltiple de Tipo 2 y Carcinoma Medular de Tiroides

Mutaciones del oncogn RET causan tres sndromes autosmicos dominantes: MEN 2A, la MEN 2B y el Carcinoma Medular de Tiroides familiar (CMTF). Las manifestaciones de MEN-2A incluyen CMT, hiperparatiroidismo y feocromocitoma. Los pacientes con un sndrome MEN-2B presentan CMT y feocromocitoma, y tambin pueden sufrir anomalas en el desarrollo. Los pacientes con un CMTF presentan CMT sin manifestaciones extratiroideas. En alrededor del 50% de los casos de MEN 2B no hay antecedentes familiares. Por otro lado, hay un 12% de familias con CMTF en las que no puede detectarse ninguna mutacin del RET. Indicacin para el estudio mediante secuenciacin directa del oncogn RET : Carcinoma Medular de Tiroides en edad temprana (<50 aos), multifocales o bilaterales Feocromocitoma en edad temprana o bilateral Asociacin en un mismo paciente de CMT y feocromocitoma o con otras caractersticas del MEN: hiperplasia paratiroidea, neurofibromas bucales, hbito marfanoide, etc

Neoplasia Endocrina Mltiple de Tipo 2 y Carcinoma Medular de Tiroides

Una vez identificada una mutacin especfica del RET asociada a un sndrome MEN 2 en una familia, todos los familiares de primer grado son candidatos a las pruebas para detectar la misma mutacin. Se recomienda la tiroidectoma profilctica en la infancia en todos los portadores de mutaciones del RET: entre los 5-10 aos para el MEN 2A, entre los 1-3 aos para el MEN 2B, o ms tardamente para los CMTF. Posteriormente se les recomienda una vigilancia bioqumica para detectar la posible aparicin de un feocromocitoma o un hiperparatiroidismo y exploraciones de imagen (TAC abdominal). En los familiares en los que se comprueba que no son portadores de la mutacin familiar, no es necesaria ninguna otra evaluacin.

Sndrome de Von Hippel-Lindau

Sndrome familiar de predisposicin a diversos tipos de neoplasias: Angioma/Hemangioblastoma de Retina, Hemangioblastoma Cerebeloso y el Carcinoma Renal. Un subgrupo de familias con el Sndrome de Von Hippel-Lindau (VHL tipo 2) presenta tambin un aumento de riesgo de feocromocitoma. Se estima una incidencia de 1:40000 nacidos vivos. En caso de aparicin de cualquiera de estos tumores en edades relativamente tempranas; o la asociacin de ms de una neoplasia en el mismo individuo o en un familiar cercano; as como la existencia de antecedentes familiares con sospecha de esta enfermedad. El Sndrome de von Hippel-Lindau es causado por mutaciones en el VHL, situado en el cromosoma 3p25.5. El estudio completo implica la extraccin de DNA, la realizacin de al menos 6 reacciones de secuenciacin y el estudio de deleciones (mediante PCR cuantitativa y/o Southern blot). Para estos pacientes se recomiendan complejas pautas de vigilancia.

Retinoblastoma

40% de Retinoblastoma se consideran Hereditarios, slo en 10-20% hay antecedentes familiares. La penetrancia del retinoblastoma en portadores de mutacin es 90%. La mayor parte de los casos bilaterales se diagnostican en los primeros 12 meses de vida, y la mayora de los casos unilaterales antes de los 18 meses. Los pacientes con una susceptibilidad hereditaria tienen riesgo de 25% de presentar nuevos tumores malignos primarios (Osteosarcomas, Sarcomas de PB, Melanoma Maligno y Tumores Cerebrales) a lo largo de la vida. El gen RB1, situado en el cromosoma 13, es un gen supresor tumoral. La secuenciacin es el mtodo ideal para detectar mutaciones en dicho gen, aunque no es posible garantizar la deteccin de la mutacin predisponente en la totalidad de casos hereditarios de retinoblastoma. Actualmente se recomiendan las pruebas genticas para los pacientes con retinoblastoma bilateral o retinoblastoma unilateral, ya que hasta un 15% de los casos unilaterales se deben a mutaciones de la lnea germinal.

Retinoblastoma

La deteccin precoz puede conservar la vista y limitar el tratamiento. Los tumores pequeos pueden tratarse con una combinacin de quimioterapia, crioterapia, lser localizado o una combinacin de todos ellos. Los tumores ms grandes requieren radioterapia externa, posibilidad que debe evitarse siempre que sea posible, ya que incrementa en gran manera el riesgo de tumores secundarios en el campo de irradiacin. Con la amplia variedad de opciones teraputicas disponibles, el retinoblastoma puede ser curable sin enucleacin

Cncer Hereditario Sndromes sin genes conocidos

Cncer de pncreas Cncer de testculo Cncer de pulmn Cncer de prstata Carcinoma renal de clulas claras Enfermedad de Hodgkin

Sndromes de Predisposicin Hereditaria al Cncer

Otras entidades de predisposicin al cncer Patologa Cncer esofgico con tilosis palmoplantar Cncer gstrico familiar Carcinoma no medular de tiroides familiar Carcinoma de prstata familiar Carcinoma renal de clulas claras familiar Carcinoma renal papilar familiar Complejo de Carney Diskeratosis congnita Sndrome linfoproliferativo ligado al X, o enfermedad de Duncan Incidencia Desconocida Desconocida Desconocida Desconocida Desconocida 3p? CDH1 16q22.1 Gen Locus

Desconocida Raro Desconocida Raro

MET PRKRA1A DKC1 SH2D1A

7q31 17q23-q24 Xq28 Xq25

Sndrome de Sotos

Raro

NSD1

5q35

En estas familias la descendencia de un individuo portador de mutacin tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen alterado y desarrollar un cncer a lo largo de su vida

Cncer Hereditario:
caractersticas
Cmo distinguir las familias con una probable susceptibilidad gentica al Cncer ?
-Alta frecuencia de Cncer / el mismo tipo (2-3 parientes) - Cncer a edad temprana -Mltiples tumores primarios / bilateralidad -Tumores raros / asociacin con defectos congnitos - Ausencia de exposiciones externas

Unidad de Gentica Y Biologa Molecular INEN

Muchas Gracias Por su atencin