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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA

OBTENCIÓN DE NUEVOS
FÁRMACOS Y TOXICOLOGÍA

D. en C. Betzabel Rodríguez Reyes

EVALUACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS

El médico general está obligado a comprender los diversos procesos

que intervienen en la creación de un medicamento para valorar en
forma adecuada la relación beneficio/riesgo de un agente usado con
propósitos terapéuticos
 EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

 Debido a que la sociedad espera la prescripción de fármacos que

sean seguros y eficaces, los gobiernos regulan el desarrollo y la
venta de medicamentos nuevos
 Se requiere la evidencia de inocuidad relativa (derivada de las
pruebas de toxicidad aguda y subaguda en animales) y de la
acción terapéutica probable (obtenida del perfil farmacológico en
animales), para permitir los experimentos en seres humanos.
EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

 También se necesita alguna información acerca de la

farmacocinética de un compuesto antes de empezar la valoración
clínica
 Normalmente no se requiere la valoración de toxicidad crónica
para realizar los exámenes en el hombre
 EVALUACIÓN DE FÁRMACOS

 El costo de desarrollo de un fármaco nuevo, incluyendo

inicios en falso y compuestos descartados, fue el EUA el
año anterior de 300-500 millones de dólares
 Las normas que gobiernan la síntesis y obtención de nuevos
fármacos han evolucionado desde el siglo pasado para
asegurar la inocuidad y eficacia de los fármacos nuevos
Ruta crítica de los medicamentos

Diseño molecular

Perfil fisicoquímico

Perfil farmacodinámico y farmacocinético en animales, pruebas de toxicidad y seguridad

Experimentación en humanos

Uso extendido en la práctica clínica habitual

El proceso de desarrollo y prueba requerido para llevar un fármaco al mercado en
Estados Unidos.
Algunos de los requisitos pueden ser diferentes para los fármacos utilizados en
enfermedades potencialmente mortales
 9

OBTENCIÓN DE
NUEVOS
FÁRMACOS
 10
INTRODUCCIÓN
 11
FASES DEL DESARROLLO DE FÁRMACOS

DESARROLL
O DE
FÁRMACOS

Investigación Desarrollo Investigación

básica preclínico clínica
 12
INVESTIGACIÓN BÁSICA

INVESTIGACIÓ
N BÁSICA

Bioensayos in Dilucidación del

Identificación del Manipulación
vitro, in vivo, in mecanismo de
prototipo molecular
silico, etc. acción
 13
DESARROLLO PRECLÍNICO

DESARROLLO
PRECLÍNICO

Farmacotecnia y
Perfil Perfil
Perfil toxicológico perfil
farmacocinético farmacodinámico
biofarmacéutico

Toxicidad:
aguda
subaguda/subcrónica
crónica
 14
Perfil farmacocinético

Es una descripción de todos los efectos

farmacológico de un medicamento

Ej. Efectos sobre presión sanguínea,

actividad gastrointestinal, respiración,
función real, función hepática, sist.
nervioso.
 15
Perfil farmacodinámico

Impreciso calcular la Emax en esta forma Convierto [C] =log [C]

PROCESO DE DESARROLLO
(Pruebas en animales)
 El número de pruebas en animales requeridas antes de iniciarlas en los humanos depende del uso
propuesto y de la urgencia de la aplicación

 Un fármaco propuesto para uso externo ocasional requiere menos pruebas que otro destinado a la
necesidad urgente de productos nuevos

 Los anticancerígenos y los medicamentos contra el SIDA, requieren menos evidencias de

inocuidad que los utilizados en enfermedades menos graves y a menudo son investigados
y aprobados bajo programas acelerados
 17
Toxicología (pruebas en animales)
Aguda
• Usualmente tres especies, dos vías. Determina la dosis sin efecto y la dosis máxima tolerada.
En algunos casos, determina la dosis aguda que es letal en aproximadamente 50% de los
animales
Subaguda
• Tres dosis, tres especies. Se pueden requerir de dos semanas a tres meses de prueba antes de
los ensayos clínicos. Cuanto más larga es la duración del uso clínico esperado, más larga es la
prueba subaguda. Determina los efectos bioquímicos y fisiológicos.
Crónica
• Roedor y al menos una especie no roedora durante ≥6 meses. Se requiere cuando el fármaco
está destinado a ser utilizado en humanos por periodos prolongados. Por lo general, se ejecuta al
mismo tiempo que los ensayos clínicos. Determina los mismos puntos finales que las pruebas
de toxicidad subaguda.
¿ POR QUÉ TRES ESPECIES Y NO DOS?

RECORDAR LA
TRAGEDIA DE LA
TALIDOMIDA
 TALIDOMIDA
• fármaco sintetizado en 1953 y
comercializado desde 1957 en
Alemania y hasta en 50 países, como
sedante e hipnótico no barbitúrico.
• También se indicó para el tratamiento
de náuseas y vómitos durante el
embarazo.

Categorías de riesgo en el
embarazo (establecido en
orden creciente por las
letras A, B, C, D o X), de
acuerdo con la capacidad
de teratogenicidad en 30 de junio de 1906
función del tipo de
estudios realizados y de la
información disponible
 PROCESO DE DESARROLLO
(Tipos de pruebas en animales)

Con frecuencia las pruebas incluyen además:

 Pruebas de rastreo general para efectos farmacológicos
 Vigilancia de las funciones hepáticas y renal, cerebro, pulmón, tracto gastrointestinal
 Examen macroscópico e histopatológico de los tejidos
 Pruebas de seguridad
Tipo de prueba Enfoque y objetivos
Efecto en el rendimiento Dos especies, generalmente un roedor y conejos.
reproductivo Efectos de prueba en el comportamiento de apareamiento animal, reproducción,
parto, progenie, defectos de nacimiento, desarrollo posnatal.

Potencial mutagénico Efectos de prueba sobre la estabilidad genética y mutaciones en bacterias (prueba de
Ames) o células de mamíferos en cultivo; prueba letal dominante y clastogenicidad*
en ratones.

Potencial carcinogénico Dos años, dos especies.

Se requiere cuando el fármaco está destinado a ser utilizado en humanos por
periodos prolongados.
Determina la patología macroscópica e histológica.

* sustancias que producen aberraciones estructurales de los cromosomas; pérdida o reordenamiento de

segmentos del cromosoma.
TERATOGÉNESIS

 Se estudia tratando a animales

hembras preñadas en tiempos
escogidos durante el principio del
embarazo (embriogénesis) o en la
2da, 3era semana (organogénesis,
crecimiento, desarrollo y
diferenciación de órganos)
 Mutagénesis

 La prueba de Ames, es un estudio

estándar in vitro, para mutagenicidad, que
se utiliza en bacterias que por naturaleza
dependen de nutrientes específicos en el
medio de cultivo. La pérdida de esta
dependencia durante la exposición al
medicamento estudiado señala una
mutación
MUTAGÉNESIS

 La prueba letal dominante es un estudio de

mutagenicidad en vivo realizada en ratones
machos, los cuales son expuestos a la
sustancia en estudio antes de aparearlos.
 Las anormalidades en los resultados de
apareamientos subsecuentes (pérdida de
embriones, fetos malformados),señalan una
mutación en las células germinales
masculinas
 Numerosos carcinógenos tienen efectos
mutágenos
CARCINOGÉNESIS

 Es la inducción de características malignas en las células

 Debido a que estos estudios son muy costosos, la prueba
de AMES, se emplea con frecuencia para analizar
compuestos químicos
 Lo anterior se debe a que existe un grado moderadamente
alto de correlación entre mutagenicidad y
carcinogenicidad en algunos estudios en animales
 Limitaciones de los estudios en animales

1. Consumen tiempo y son costosas (2 a 6 años)

2. Es preciso usar más de tres especies (numero de animales y especies a utilizar)
3. Difícil de extrapolar todos los resultados obtenidos a humanos
4. Ejemplos que demuestren las limitaciones de estos estudios (ej: talidomida)
INVESTIGACIÓN CLÍNICA 27

INVESTIGACIÓ
N CLÍNICA

FASE I FASE II FASE III FASE IV

 30
FASES CLÍNICAS
comercialización
 31
BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS (BPC)

Declaración de Helsinki (1996):

Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos.

La declaración de Helsinki de la World Medical Association (2000) no

recomienda el uso de grupos testigos con placebo cuando se dispone de un
tratamiento alternativo con fines de comparación.

Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA3-2012:

Que Establece los Criterios para la Ejecución de Proyectos de Investigación
para la Salud en Seres Humanos
 32
CONSENTIMIENTO
INFORMADO

1. Bienestar de los seres humanos sobre el interés

de la investigación y la sociedad

2. Consentimiento informado

3. Conflicto de interés

4. Limitación sobre el uso de placebos

5. Beneficiar al paciente durante la investigación

Resumiendo

FASE I. (primera vez en humanos)

1. De 10-100 participantes
2. Generalmente en voluntarios sanos; ocasionalmente en pacientes con
enfermedad avanzada o poco comunes
3. Abierto
4. Seguridad y tolerancia
5. Meses a un año
6. Tasa de éxito: 50%
Resumiendo

FASE II ( primera vez en pacientes)

1. 50-500 pacientes
2. Sujetos que reciben el fármaco experimental
3. Asignación al azar, con grupo testigo (puede usarse placebo); puede
ser ciego
4. Eficacia, intervalo de dosis y seguridad
5. Tres a cinco años
6. Tasa de éxito: 30%
Resumiendo

FASE III (estudio clínico multicéntrico)

1. Cientos a miles de pacientes
2. Sujetos que reciben el fármaco experimental
3. Asignación al azar, con grupo testigo (puede usarse placebo); puede
ser ciego
4. Confirmación de la eficacia en una población más grande
5. Tres a cinco años
6. Tasa de éxito: 25-50%
Resumiendo

FASE IV (vigilancia después de la comercialización)

1. Varios miles de participantes
2. Pacientes con el tratamiento del fármaco aprobado
3. Abierto
4. Eventos adversos, apego terapéutico, interacciones
medicamentosas
5. Sin duración fija
Fase IV. Métodos de cualificación y cuantificación
del consumo

 La evaluación del «valor terapéutico potencial» se basa en

el análisis de los datos disponibles sobre eficacia y
seguridad de los fármacos contenidos en cada
especialidad farmacéutica, teniendo también en cuenta
consideraciones farmacocinéticas y posibles interacciones
El «grado esperado de uso» sólo puede ser definido en términos muy
generales.

 Así, por ejemplo, aunque el cloranfenicol se ha mostrado eficaz en el tratamiento de

diversas enfermedades infecciosas y por lo tanto sería un fármaco de elevado
potencial terapéutico teórico, su grado esperado de uso es limitado, ya que en
muchas de estas enfermedades son preferibles otros antibióticos.
 El análisis del grado esperado de uso sólo puede aplicarse a los productos
clasificados como de «elevado valor terapéutico potencial». Según los resultados de
la aplicación de este parámetro, los medicamentos se distribuirían en dos grandes
grupos:
Grado esperado de uso:

 «Grado esperado de uso elevado». Incluye aquellas especialidades con una eficacia
terapéutica reconocida en indicaciones frecuentes o moderadamente frecuentes. Ejemplos
de fármacos clasificados en este grupo serían el ácido acetilsalicílico, las
benzodiacepinas, etc.

 «Grado esperado de uso relativo». Serían los fármacos con una eficacia terapéutica
demostrada, pero para los que existen mejores alternativas (por ejemplo, cloranfenicol), o
los que deben ser de uso básicamente intrahospitalario (algunas cefalosporinas de segunda
y tercera
 ORPHAN DRUGS

 Un medicamento huérfano es un medicamento para una enfermedad

rara. Por ejemplo, uno que afecta a menos de 200.000 personas en Estados
Unidos. El estudio de tales agentes a menudo se ha descuidado porque las
ganancias provenientes de las ventas de un agente eficaz para una
enfermedad poco común podrían no cubrir los costos de desarrollo. En
Estados Unidos, la legislación actual prevé desgravaciones fiscales y otros
incentivos diseñados para fomentar el desarrollo de medicamentos
huérfanos.
Buenas Prácticas Clínicas

 Las guías de buenas prácticas clínicas reúnen los principios y requisitos que
buscan garantizar la integridad ética y científica de las investigaciones que
prueban productos farmacéuticos en seres humanos; por lo tanto, dichas
prácticas atañen al diseño, la conducción, la implementación, el análisis, la
supervisión, la auditoría y la divulgación de las investigaciones clínicas en las
diferentes fases de desarrollo de los productos farmacéuticos: desde la primera
prueba en humanos hasta los estudios posteriores al registro (fases I a IV),
incluidos los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.
 Placebo. Efecto placebo

 Función del placebo: Demostrar efecto del fármaco (eficacia)

Existe uso indiscriminado del placebo
 Problemas del uso de placebo: Ético, médico y legal
 Efecto placebo: Respuestas viscerales, somáticas y psíquicas por el tratamiento y
la presencia del personal médico, pudiendo ser este activo y no activo
Indicaciones para el uso de placebo

1. Demostrar la eficacia de un fármaco

2. Cuando no exista un tratamiento estándar
3. Evaluar el efecto subjetivo de un fármaco
4. Intercalar entre períodos de diferentes pautas
medicamentosas
5. Estudiar interacciones medicamentosascuando la historia de
la enfermedad está mal definida
6. Período previo al inicio del tratamiento o período run in.
LA SELECCIÓN DE FÁRMACOS
NO ES UN EJERCICIO DE
AUSTERIDAD, SINO DE
INTELIGENCIA CLÍNICA
FDA ratings of
drug safety in
pregnancy.
 49

TOXICOLOGÍA
 50
TOXICOLOGÍA

Toxikon = veneno

logoz = estudio o tratado

Rama de la farmacología que estudia las interacciones bioquímicas y

fisiológicas de diversas sustancias (incluyendo a los fármacos) con el
organismo, con el propósito de explicar sus efectos nocivos, y evaluar el
impacto que presentan sobre los individuos expuestos a ellas
 EFECTOS 51
FARMACOLÓGICOS
Efecto que surge como
Efecto perjudicial que se presenta después
consecuencia de la acción TERAPÉUTICOS TÓXICOS de la administración de un medicamento a
fundamental, pero que no forma
las dosis habitualmente utilizadas.
parte inherente de ella.

Secundarios Adversos

experiencias indeseadas en un paciente asociadas con el uso de un producto médico. Farmacológicos

Asociados con una patología Patológicos

genotoxicidad es la capacidad relativa de un agente de ocasionar daño en el material genético Genotóxicos

 52
ESTUDIOS DE TOXICIDAD
ESTUDIOS DE
TOXICIDAD
ACTIVIDADES AGUDA CRÓNICA

Aplicación Corto plazo (t < 1 Largo plazo (t > 2

semana) años)
EFECTOS POR EL TIEMPO
NOCIVOS DE PRODUCCIÓN Administración Dosis única Dosis terapéutica
continua

Animales de Roedores (2) Roedores (2)

experimentación No roedores(1) No roedores(1)

Aguda
Secundarios Determinaciones DL50 Teratogenicidad
Subaguda DLmín Mutagenicidad
Carcinogenicidad
Adversos
Crónica
RIESGO = TOXICIDAD x EXPOSICIÓN
MODELO MATEMÁTICO
 Curva dosis-respuesta cuantal

 Las concentraciones efectivas individuales

muestran una distribución logarítmica
normal, lo cual significa que una curva de
variación/distribución normal es el
resultado de registrar en una gráfica los
logaritmos de la concentración en función
de la frecuencia de pacientes que muestran
un efecto definido.
Curva dosis-respuesta cuantal

 La concentración de un
medicamento que genera un efecto
específico en un paciente dado
recibe el nombre de “concentración
efectiva individual, se trata de una
reacción o respuesta de todo o nada
(cuántica), porque el efecto
definido de APARECE O NO
APARECE
 56
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTAL

CARACTERÍSTICA PROPIEDAD
Cuantal Todo-nada
Distribución Binomial
Variable Discreta
Números positivos
Distribución normal
 57
¿QUÉ TAL UN VOLADO?

DISTRIBUCIÓN BINOMIAL:

𝒑 + 𝒒=𝟏 ( 𝒑 + 𝒒 )𝒏 =𝟏
Binomio de Newton
𝑝=𝑒𝑣𝑒𝑛𝑡𝑜𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑎𝑑𝑜
𝑛=𝑡𝑎𝑚𝑎 ñ𝑜 𝑑𝑒𝑙𝑎 𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎
𝑞=𝑒𝑣𝑒𝑛𝑡𝑜𝑛𝑜𝑑𝑒𝑠𝑒𝑎𝑑𝑜
¿y si el volado es con n monedas?
𝟎 Triángulo de Pascal
0 ( 𝒑 + 𝒒 ) =𝟏
𝟏
1 ( 𝒑 + 𝒒 ) =𝒑 +𝒒=𝟏

2 ( 𝒑 + 𝒒 )𝟐 =𝒑 𝟐 +𝟐 𝒑𝒒 +𝒒 𝟐=𝟏
𝟑 𝟑 𝟐 𝟐 𝟑
3 ( 𝒑 + 𝒒 ) =𝒑 +𝟑 𝒑 𝒒+𝟑 𝒑 𝒒 + 𝒒 =𝟏
𝑥 58
 NORMALIZACIÓN DE LA 59
DISTRIBUCIÓN BINOMIAL

Prueba de Geary
Prueba de Kolmogorov-Smirnorv
Método Probits
 60
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTAL
 61
PARÁMETROS CUANTALES

ÍNDICE TERAPÉUTICO
Compara la concentración sanguínea en la cual
un medicamento es tóxico con la concentración
en la cual es eficaz.

𝑫𝑳 𝟓𝟎 IT > 1
𝑰𝑻 = IT = 1
A mayor IT
𝑫𝑬 𝟓𝟎 mayor MS
IT < 1
MARGEN DE SEGURIDAD
Diazepam Indica la seguridad de un fármaco y se obtiene
relacionando la dosis letal 1 y la dosis efectiva 99 ,

𝑫𝑳 𝟏
𝑴𝑺= MS > 1 (seguro)
𝑫𝑬 𝟗𝟗 MS = 1
MS < 1 (no seguro)
 62
EJEMPLO: PARACETAMOL

R (%)

Analgésico Hepatoxicidad Muerte

50 %

N-acetilcisteína
(antídoto del
0 DT50 DL50 log D (mg/kg) paracetamol)
DE50
10 130+ 150
Intoxicaciones por fármacos 63
 64
Intoxicaciones por fármacos

Tto. con CARBÓN

ACTIVADO
 Sustancia altamente adsorbente, por
lo que su utilidad se debe a que evita
que sustancias ingeridas sean
adsorbidas en el tracto digestivo.
 Por lo mismo, su uso debe ser
precoz.
 Indicado durante la primera hora
desde la ingesta y solo cuando la
intoxicación alcanza una dosis
potencialmente toxica.
 65

EJERCICIOS
PREGUNTAS

Respecto a las pruebas clínicas de medicamentos nuevos, las siguientes son correctas,
EXCEPTO:
 La fase I comprende el uso del compuesto nuevo en un número pequeño de
voluntarios sanos
 La fase II comprende el uso del fármaco nuevo en un grupo pequeño de pacientes
que padecen la enfermedad a ser tratada
 La fase III comprende la determinación del índice terapéutico por la inducción
cautelosa de toxicidad.
 La fase IV permite la detección de efectos adversos inusuales, que por su baja
frecuencia de aparición no fueron detectados en estudios anteriores
PREGUNTA

La prueba letal dominante, es un tipo de estudio de:

 Teratogenicidad
 Carcinogenicidad
 Mutagenicidad
 Todas las anteriores
 Ninguna de las anteriores
PREGUNTA

Las pruebas en animales sobre el potencial de fármacos nuevos:

 Todas se extienden por períodos de 3 años como mínimo para
describir efectos adversos tardíos
 Requieren el uso de dos primates como mínimo
 Se requiere el envío de muestras histopatológicas para ser analizadas
por el gobierno
 Pueden predecir futuras reacciones alérgicas en el humano
 Pueden abreviarse en el caso de algunos fármacos muy tóxicos
utilizados en el tratamiento del cáncer
PREGUNTA

Los estudios de farmacovigilancia se realizan en la siguiente fase de

los ensayos clínicos:
a. Fase I
b. Fase II
c. Fase III
d. Fase IV
Identifique qué fase de estudio para
la obtención de nuevos fármacos
representa cada letra. G

F
D

C
B

A
 QUESTION

An optimal phase III clinical trial of a new analgesic drug would not include
a. A positive control
b. Double blind protocol
c. A group of 2000-3000 subjects with a clinical condition requiring analgesia
d. Prior submission of an new drug application to the FDA
 QUESTION

Dose response curves are used for drug evaluation in the animal laboratory and in
the clinic, are often:
a. Used for determining the therapeutic index of a drug
b. Used for determining the maximal efficacy of a drug
c. Invalid in the presence of inhibitors of the drug being studied
d. Used to determine the statistical variation (standard deviation) of the maximal
response to the drug
 QUESTION

Which of the following statements about the testing of new compounds for
potential therapeutic use in the treatment of hypertension is most correct?

a.Animal tests cannot be used to predict the types of clinical toxicities that may
occur because there is no correlation with human toxicity
b.Human studies in normal individuals will be done before the drug is used in
individuals with hypertension
c.The degree of risk must be assessed in at least 3 species of animals, including 1
primate species
d.The animal therapeutic index must be known before trial of the agents in humans
QUESTION

 The pharmacokinetics of a new drug are under study in a phase 1 clinical trial. Which statement about the
distribution of drugs to specific tissues is most correct?
a. Distribution to an organ is independent of blood flow
b. Distribution is independent of the solubility of the drug in that tissue
c. Distribution into a tissue depends on the unbound drug concentration gradient between blood and the
tissue
d. Distribution is increased for drugs that are strongly bound to plasma proteins
e. Distribution has no effect on the half-life of the drug
STEP 1 QUESTION

 A large pharmaceutical company has conducted extensive animal testing of a new drug for the
treatment of advanced prostate cancer. The chief of research and development recommends that
the company now submit an IND application in order to start clinical trials. Which of the
following statements is most correct regarding clinical trials of new drugs?
a. Phase 1 involves the study of a small number of normal volunteers by highly trained clinical
pharmacologists
b. Phase 2 involves the use of the new drug in a large number of patients (1000–5000) who have the
disease to be treated under conditions of proposed use (eg, outpatients)
c. Chronic animal toxicity studies must be complete and reported in the IND
d. Phase 4 involves the detailed study of toxic effects that have been discovered in phase 3
e. Phase 2 requires the use of a positive control (a known effective drug) and a placebo
 True or false

F a. Drugs that test positive for teratogenicity, mutagenicity, or carcinogenicity can be

tested in humans
F b. Food supplements and herbal (botanical) remedies are subject to the same FDA
regulation as ordinary drugs
T c. All new drugs must be studied in at least 1 primate species before NDA submission
F d. Orphan drugs are drugs that are no longer produced by the original manufacturer
F e. Phase 4 (surveillance) is the most rigidly regulated phase of clinical drug trials