TOXICOLOGÍA DE ÓRGANOS Y SISTEMAS DE

DISTRIBUCIÓN, TOXICOLOGÍA HEMÁTICA,

TOXICOLOGÍA CARDIOVASCULAR,
INMUNOTOXICOLOGIA.

DOCENTE : Q.F. HENRY V. DELGADO WONG

ALUMNOS : DEL ÁGUILA BARDALES LUCELY

REYNA ASPAJO MARÍA ISABEL
RENGIFO RODRÍGUEZ TIFFANI
TOXICOLOGÍA DE ÓRGANOS Y SISTEMAS DE
DISTRIBUCIÓN
HÍGADO
 El hígado es el órgano sólido de mayor tamaño en el humano y constituye de 2 a 5%
del peso corporal en el adulto.
 Se localiza entre el tracto intestinal y la circulación venosa sistémica, lo que facilita el
desarrollo de su función primordial en el establecimiento y mantenimiento de la
homeostasis.
 Debido a esta localización anatómica, el hígado recibe un abastecimiento doble de
sangre: está vascularizado por la arteria hepática y recibe sangre de la vena porta
proveniente del estómago y de los intestinos, la cual posteriormente ingresa a la
circulación sistémica.
MECANISMOS DE TOXICIDAD

 Las células del hígado pueden ser vulnerables a daños por agentes tóxicos o condiciones
metabólicas. La preferencia del daño a las células hepáticas mostrado por algunos
xenobióticos es simplemente cuestión de ser el primer órgano de "choque", en función de la
localización estratégica del hígado, y por su alta capacidad metabólica y de bioactivación de
agentes tóxicos y generación de especies reactivas.
 Otros xenobióticos presentan un daño selectivo para las células hepáticas debido a que son las
únicas con la capacidad de incorporarlos (por ejemplo, faloidina y microcistina, drogas que
rompen el citoesqueleto celular).
 La toxicidad ante un agente químico dado se presenta cuando el tóxico final, ya sea éste o un
producto o subproducto de su biotransformación, reacciona con la molécula blanco, o bien,
altera el microambiente biológico en el cual opera la molécula.
 SISTEMAS DE DISTRIBUCIÓN

 Aunque grasas y proteínas pueden ser transportadas por el sistema linfático, el papel principal lo juega la
sangre.
 Una vez el tóxico en la sangre, ésta lo distribuye por todo el cuerpo. Como un adulto tiene seis litros de
sangre y el volumen minuto cardíaco es aproximadamente de seis litros, resulta que en un minuto toda la
sangre ha recorrido, al menos una vez, todo el sistema vascular.
En Toxicología tienen especial interés
 Las proteínas ceruloplasmina (Cu), transferrina (Fe), metalotioneína (Cd, Zn, Pt, etc.), niquelplasmina
(macroglobulina).
 Los lípidos intra y extracelulares (triglicéridos, fosfolípidos, esteroides), retienen o transportan
xenobióticos por disolución.
 El paso del xenobiótico desde la sangre a los tejidos se rige por los mismos mecanismos que la
absorción, y el equilibrio se establece en sólo unos minutos. La difusión a través de la membrana capilar
obedece al gradiente de concentración del xenobiótico libre y a la pequeñez de la molécula.
 TOXICOLOGÍA HEMÁTICA

La sangre como órgano diana

 La hematotoxicología estudia los efectos nocivos que las sustancias químicas extrañas producen en
la sangre y en los tejidos hematopoyéticos.
 La necesidad de aportar oxígeno a todos los tejidos del cuerpo para mantener la integridad vascular
y las numerosas funciones inmunitarias afectoras y efectoras que son indispensables para la
defensa del huésped exigen una enorme capacidad de proliferación y regeneración, las distintas
células sanguíneas (hematíes, granulocitosy plaquetas) . el hierro, a la depuración de los productos
nocivos y metabolitos como la urea, y a la síntesis de los factores del crecimiento que son
esenciales, como la eritropoyetina.
 Las consecuencias que tienen las lesiones directas o indirectas infligidas a las células sanguíneas y
a sus precursores son previsibles y peligrosas para la vida. Tales son la hipoxia, las hemorragias y
las infecciones.
 La hematotoxicidad puede ser primaria, cuando el agente tóxico afecta directamente a uno o varios
elementos sanguíneos, o secundaria, cuando el efecto tóxico se debe a la lesión de otros tejidos o a
trastornos generalizados.
 TOXICOLOGÍA DEL ERITRÓN

 Hematíes Alteraciones de la producción de hematíes

 Los hematíes [o glóbulos rojos (GR)]
representan el vehículo principal del La hemoglobina del (hemoglobina es un tetrámero
transporte de oxígeno desde los pulmones formado por dos cadenas de globina alfa y dos
hasta los tejidos periféricos y del dióxido de cadenas de globina beta unidas cada una de ellas a un
carbono desde los tejidos a los pulmones. grupo hem.
 Los hematíes también actúan como Los procesos causantes de una disininución de la
portadores o reservorio de los fármacos y las síntesis de hemoglobina son bastante frecuentes (p.
sustancias tóxicas. Los xenobióticos pueden ej., el déficit de hierro). Los xenobióticos pueden
alterar la producción, la función y la afectar a la síntesis de las cadenas de globina y alterar
supervivencia de los hematíes. Estos efectos la composición de la hemoglobina que transportan los
se traducen casi siempre en un descenso de hematíes.
la masa eritrocitaria circulante, o sea, en una
anemia.
Xenobióticos asociados a anemia Xenobióticos asociados a
niegaIoblástica
anemia sideroblástica
 Toxicología del leucón Efectos tóxicos sobre las
plaquetas y la hemostasia

 Componentes de los leucocitos Sanguíneos La hemostasia es un sistema formado por muchos

 El leucón está formado por los leucocitos, componentes que está encargado de impedir las
incluidos los granulocitos, que pueden dividirse a pérdidas de sangre en los sitios donde se producen
su vez en neutrófilos, eosinófilos y basófilos; por lesiones vasculares y de mantener la sangre circulante
los monocitos y los linfocitos. Los granulocitos y en estado líquido.
los monocitos son células ameboides nucleadas que Las pérdidas de sangre se evitan gracias a la
gozan de propiedades fagocitarias y tienen un formación de coágulos hemostáticos estables. Los
papel esencial en las reacciones inflamatorias y en principales elementos que constituyen el sistema de la
la defensa del huésped. hemostasia son las plaquetas, ciertas proteínas del
plasma y las células del endotelio vascular.
 A diferencia de los GR que permanecen siempre en
la sangre, los granulocitos y los monocitos sólo la
usan para trasladarse a los tejidos extravasculares,
donde se los encuentra en gran número.
 TOXICOLOGÍA CARDIOVASCULAR

MECANISMOS GENERALES DE CARDIOTOXICIDAD

 Interferencia de la homeostasis iónica
 La función cardíaca depende de una estricta regulación del funcionamiento de los canales iónicos y de la
homeostasis de los iones. Por consiguiente, cualquier xenobiótico que altera los movimientos o la
homeostasis de los iones provoca una reacción cardiotóxica que se manifiesta principalmente por
trastornos del ritmo cardíaco.

 Inhibición de la ATPasa de Na+ y K+

 La ATPasa de Na+ y K+ disminuye el Na+ intracelular, que se intercambia con el K+ extracelular.
Cuando se inhibe la ATPasa de Na+ y K+ del corazón, la concentración intracelular del Na+ aumenta en
estado de reposo. Esto, a su vez, aumenta la concentración del Ca++ intracelular a través de un
intercambio Na+/Ca++, y el aumento del Ca++ intracelular y de los depósitos de Ca++ favorece las
acciones inotrópicas de estos inhibidores.
Bloqueo de los canales del Na+

 Los agentes que inhiben los canales del sodio de las células cardíacas alteran la
excitabilidad porque exigen mayor despolarización de la membrana para que
puedan abrirse los canales del Na+. Las consecuencias del bloqueo de los canales
del Na+ son: disminución de velocidad de la conducción.

Bloqueo de los canales del K+.

 En el corazón humano hay muchas clases de canales del K+. Su bloqueo aumenta
la duración del potencial de acción y acentúa la refractariedad (la célula que se
está repolarizando es refractaria a la despolarización).
TÓXICOS CARDÍACOS

Fármacos
 Los efectos cardiotóxicos de los fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular
suelen consistir en una exageración de su principal acción farmacológica sobre el corazón.
Por ejemplo, la digital, la quinidina y la procainamida son capaces de inducir arritmias si
estos fármacos se administran en dosis excesivas. En cambio, otros agentes pueden ser
tóxicos para el corazón a través de mecanismos que no están relacionados necesariamente
con el uso terapéutico que se pretende ni con sus efectos farmacológicos principales.

 Alcohol. La intoxicación aguda por alcohol produce retraso de la conducción y descenso

del umbral para entrar en fibrilación ventricular (excitación repetida y rápida de los
ventrículos). En el ser humano, el consumo prolongado de etanol se ha asociado a
alteraciones miocárdicas, arritmias y a un proceso conocido como miocardiopatía
alcohólica cuyos síntomas pueden ser análogos a los de la insuficiencia cardíaca
congestiva.
Fármacos antiarrítmicos e inotrópicos

 Glucósidos cardiacos.
 Los glucósidos cardíacos (digoxina y digitoxina), que se emplean para tratar la insuficiencia
cardíaca congestiva, inhiben la ATPasa de Na+, K+ aumentan el Na+ intracelular, activan el
intercambio Na/Ca++ y la cantidad de Ca++ intracelular disponible para la contracción. La
sobrecarga de Ca++ puede ser cardiotóxica y manifestarse por arritmias.
 Los glucósidos cardíacos también disminuyen el potencial de membrana en reposo (se vuelve
menos negativo) y producen posdespolarizaciones y contracciones ventriculares prematuras.
Además, los glucósidos cardíacos poseen actividad parasimpática al estimular el nervio vago,
pero a dosis mayores pueden tener efectos simpaticomiméticos cuando aumentan los impulsos
simpáticos eferentes.
 Los principales efectos secundarios de los glucósidos cardíacos son; retraso de la conducción
latidos ectópicos y bradicardia. En las sobredosis puede aparecer taquicardia ventricular
seguida, cuando se agrava, de fibrilación ventricular.
Clasificación de los tóxicos vasculares
 Cocaína. El abuso de cocaína .se asocia habitualmente a trastornos cardiovasculares. Por sus
acciones centrales, la cocaína provoca aumento de las concentraciones circulantes de
catecolaminas y un estado de vasoconstricción generalizada. La hipertensión y los ictus
cerebrales son complicaciones vasculares importantes.
 Nicotina. La nicotina, un alcaloide vegetal, produce a dosis farmacológicas aumento de la
frecuencia cardíaca y de la presión arterial como consecuencia de la estimulación de los ganglios
simpáticos y de la médulan suprarrenal.
 Anticonceptivos orales. Los esteroides anticonceptivos tomados por boca producen trastornos
tromboembólicos como flebitis de las venas profundas y embolias pulmonares. También se han
observado trombosis venosas intracraneales y aumento secundario del riesgo de ictus.
Productos naturales

 Endotoxinas bacterianas. Las endotoxinas bacterianas producen efectos tóxicos

variados en muchos lechos vasculares. Las lesiones de los vasos coronarios
consisten en desaparición (exfoliación) de las células endoteliales, seguida de
necrosis de las células musculares lisas de la capa media. La última fase de los
efectos de una endotoxina sobre los vasos de la circulación general consiste en
una hipotensión intensa.

 Vitamina D. La hipervitaminosis D produce degeneración de la media,

calcificación de las arterias coronarias
INMUNOTOXICOLOGIA
Es el estudio de los mecanismos por medio de los cuales las
sustancias que alteran el sistema inmunitario producen efectos
adversos. El tóxico puede tener diferentes mecanismos de
actuación, teniendo como resultado alteraciones inmunitarias de
origen tóxico.
 Cómo órgano diana el sistema inmune.
 Actuación como antígeno.
 Desencadenante de reacciones autoinmunitarias
 Aunque la inmunología es una ciencia que data de finales del
siglo XIX, el interés sobre los efectos de sustancias de
procedencia no biológica, sobre el sistema inmune, es de
reciente origen.
 La inmunotoxicología emergió formalmente, como una
disciplina diferente, en los años 70.
 El primer programa de inmunotoxicología fue establecido en
1978, dando finalmente reconocimiento a este nuevo campo,
que, aunque joven, ha encaminado sus esfuerzos a demostrar
que algunos xenobióticos pueden modular las funciones del
sistema inmune y que, en algunas ocasiones, el sistema
inmune es el blanco principal de estas sustancias.
La manera de obtener datos sobre posibles alteraciones en el estado de salud
de los individuos de poblaciones en las que se sospecha exposición a
sustancias tóxicas, ya sea accidental o laboral, es a través de estudios
epidemiológicos.
Tales estudios pueden proporcionar información sobre el estado
inmunológico de los individuos expuestos, aunque estos datos no son
precisos la mayoría de las veces, debido a la gran variación que existe en
cuanto a la susceptibilidad y a la capacidad del sistema inmune de los
individuos.
La exposición a xenobióticos es causa de preocupación, sobre todo ante el
descubrimiento de sus efectos a largo plazo.
 INMUNOTOXICIDAD DE LOS METALES

 Los metales constituyen un grupo importante de contaminantes que están

fuertemente relacionados con el ambiente y las actividades humanas. Su
toxicidad varía enormemente con su estado químico, con sus propiedades
fisicoquímicas, con la transformación sufrida en el ambiente y con los
niveles de exposición, entre otros aspectos.
 Aunque se pudiera pensar que los metales son sustancias relativamente
estables, cuando interaccionan con otras sustancias o estructuras celulares,
sus efectos pueden verse incrementados o abatidos. Por ello, es importante
considerar que los mecanismos de acción de las sustancias, compuestos o
estructuras químicas capaces de interaccionar entre sí y desencadenar un
efecto biológicamente considerable.
Arsénico

 El As se incorpora al organismo por ingestión o por inhalación, ya que la

absorción a través de la piel es mínima. Cuando se encuentra en solución es más
rápidamente incorporado que en estado sólido.
 Las formas inorgánicas son metabolizadas a través de reacciones de óxido-
reducción y metilación. También se ha descrito que el glutatión reducido (GSH)
es el donador de electrones para la reducción de compuestos arsenicales y, por lo
tanto, para su eliminación de las células. También se ha descrito que las formas
orgánicas son tan tóxicas o más que las formas inorgánicas, y que la distribución
y metabolismo del As es diferente en los distintos órganos blanco de sus efectos.
 Diversos estudios epidemiológicos en poblaciones humanas han demostrado que
la exposición al As provoca daños a la salud, algunos de ellos severos. La
ingestión crónica de agua o medicamentos con As produce alteraciones cutáneas
y se ha asociado con distintos tipos de cáncer, sobre todo de piel, vejiga, hígado y
riñon o broncogénico cuando se está expuesto por inhalación.
 Se han realizado estudios con linfocitos de individuos expuestos crónicamente al
As inorgánico por el consumo de agua contaminada, y se ha encontrado que la
cinética del ciclo celular es más lenta y la respuesta a mitógenos reducida en
comparación con la encontrada en individuos no expuestos
 CONSIDERACIONES EN EL ANÁLISIS DE EFECTOS
INMUNOTÓXICOS

 Se ha observado una relación entre el metabolismo de xenobióticos (inducción del CYP450

por xenobióticos) y la respuesta inmune (modulación de la activación de la respuesta
inmune a través de la inducción de citocinas).
 Conforme los individuos envejecen, el sistema inmune comienza a declinar y se presenta un
incremento en la incidencia de tumores. Otros factores que pueden aumentar el efecto
inmunodepresor de algunos xenobióticos son el fumar, el tipo de dieta, la desnutrición, el
estrés y las enfermedades que se presentan durante la vida. Dentro de los estudios
epidemiológicos se debe poner especial atención al diseñar un cuestionario de evaluación
adecuado; se debe incluir una historia clínica influyen del paciente al igual que criterios que
permitan evaluar su nivel socio-económico, ya que todas estas características influyen en
cierto grado el desarrollo y la respuesta del sistema inmune entre los individuos
GRACIAS….