Genesaurio

SÍNDROMES DE
INESTABILIDAD
CROMOSOMICA
Equipo 2:
Fajardo Rodriguez Xitlalli
Sanchez Aviles Natalia Lizeth
Sanchez Torres Hania Michell
SÍNDROMES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
Se deben a la pérdida de función de proteínas necesarias para la reparación o replicación
normal del ADN, causando una frecuencia elevada de mutaciones cromosómicas y en
genes.
Realizar estudios radiológicos con
Incrementa el riesgo de desarrollo de cáncer.
una prudencia extremada
Trastornos autosómicos recesivos:
• Xerodermia pigmentosa Prevalente en grupos étnicos judios
• Ataxia-telangiectasia
• Anemia de Fanconi
• Síndrome de bloom
Trastornos infrecuentes, pero los heterocigotos para estos defectos genéticos son mucho
más habituales.
• Nussbaum, R. L., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Elsevier España
SÍNDROME DE BLOOM (SB)
Trastorno autosómico recesivo Mutación en gen BLM, locus 15q26.1
Defecto en ADN helicasa (1,417 aa) que ocasiona un importante incremento de la

recombinación somática e intercambio de cromátidas hermanas
Mutación más frecuente: deleción de 6 nucleótidos en la posición 2,281
Helicasa BLM: Suprime entrecruzamientos entre cromátidas hermanas y es el

principal mecanismo para resolver las uniones de holliday. Restaura el
funcionamiento de horquillas de replicación durante la síntesis del ADN.
Del Castillo Ruíz, V., Hernández, R. D. U., & De La Rosa, G. F. Z. (2019). Genética clínica.
Intercambio de cromátidas hermanas
Intercambio de segmentos de ADN entre
cromátidas hermanas.
FENOTIPO
• Cara alargada y angosta
• Nariz prominente
• Mandíbula corta
• ¨Fascies de pájaro¨
• Pabellones auriculares prominentes
• Voz aguda
• Extremidades adelgazadas
• Talla baja pre y postnatal
• Pobre contenido graso en tejido subcutáneo
• Desarrollo muscular normal
• Retraso en crecimiento
15-20% de px desarrollan cáncer (leucemia,

linfoma, cáncer colorrectal, laríngeo, de mama y
piel.
Rosales-Solis GM, Martínez-Longoria CA, Guerrero-González GA, et al. Síndrome de Bloom. Manifestaciones clínicas y estudio
cromosómico en una niña mexicana. Gac Med Mex. 2016;152(6):836-837.
Px femenina de 5 años, con estatura baja (95.5 cm), bajo peso (11.5 kg).
Presentaba el fenotipo además de manchas café con leche en la espalda y poiquilodermia en región malar
y en el puente de la nariz
Rosales-Solis GM, Martínez-Longoria CA, Guerrero-González GA, et al. Síndrome de Bloom. Manifestaciones clínicas y estudio
cromosómico en una niña mexicana. Gac Med Mex. 2016;152(6):836-837.
Diagnóstico citogenético
Insensibilidad cromosómica caracterizada por: presencia de
gaps, aberraciones cromosómicas (figuras cuadrirradiales) y
una frecuencia de intercambios de cromátides hermanas (ICH)
10 veces mayor a lo observado en células normales
Estándar de oro para el diagnóstico del SB: elevado

incremento de ICH
Se determina la frecuencia de ICH analizando 25 metafases en

segundo ciclo celular, tanto del paciente (promedio de 40-100
ICH por célula) como de un individuo normal (<6 por célula).
Se realiza en:
• Linfocitos de sangre periférica
• Fibroblastos de piel
• Células fetales
Diagnóstico molecular
Búsqueda por secuenciación de mutaciones en el gen BLM. Se identifican múltiples
variantes de secuencia causantes de la enfermedad, así como eventos de deleción o
duplicación completa del gen.
Mutación c.2207_2212delinsTAGATTC (blmash) se ha detectado hasta en 97% de los

individuos con SB y ascendencia judía y en un 4% en px sin ascendencia judía.
ANEMIA DE FANCONI
Enfermedad hereditaria, esta afección ocasiona una disminución en la producción de
todos los tipos de células sanguíneas.
Principal causa de falla medular hereditaria.

Prevalencia: 1/26,000- 1/476 000
Tres grupos principales de manifestaciones que pueden sugerir el diagnostico de AF:
- Malformaciones congenitas
- Falla medular
- Desarrollo de cancer a edad temprana
Malformaciones pueden ser reconocidas desde el
nacimiento:
• Talla baja (40%)
• Manchas cafe con leche o manchas hiper o hipopigmentadas
(40%)
• Alteraciones de las extremidades( hipoplasia o duplicacion del
pulgar, hipoplasia de radio, eminencia tenar (35%)
• Malformaciones renales, microcefalia, cara triangular (20-25% )
• Retraso del crecimiento, malformaciones radiales y renales, pueden ser

reconocidas de manera prenatal a través de ultrasonografia.
Las manifestaciones malformativas de la AF se sobrelapan con las que conforman la
asociacion
V-ertebral
A-nal
C-ardiaco
T-raqueo
E-sofagico
R-enal
L-imbs
H-idrocefalia
La falla medular es la manifestacion mas comun de los pacientes AF (90% lo presentan)

Cuadro clinico involucra citopenias de otras series ademas de la roja.
- Trombocitopenia es la citopenia con mayor frecuencia lleva al diagnostico de AF
Edad de inicio extremadamente variable
Edad media: 7-8 años
• Dx diferencial: Disqueratosis congenita, ane,ia de Diamond-Blackfan (DBA),

trombocitopenia con ausencia de radio (TAR)
Pacientes con AF estan en riesgo de desarrollar neoplasias, tales como leucemias y

carcinomas
La AF resulta de mutaciones en alguno de los 22 genes que participan en la vía
FA/BRCA.
-Encargada de la reparacion de los ICLs en el DNA
Todos estps genes tienen localizacion autosomica
• FANCB, se encuentra codificado en el cromosoma X
• FANCR mutaciones dominantes negativas, en el resto de los genes muestran un patron
de herencia recesivo.
• 60-70% de px con AF tiene mutaciones en FANCA

• 15-20% ubican sus mutaciones en FANCC y FANCG
La mayoria de las familias afectadas por AF presentan un patrón de herencia autosomica recesiva.
DIAGNÓSTICO CITOGENETICO
La AF es un síndrome de inestabilidad cromosómica a nivel celular que presenta
inestabilidad cromosómica espontánea y alteraciones en el metabolismo del oxígeno.
 Todos los px AF presentan hipersensibilidad a los agentes inductores de enlaces

covalentes intercatenarios (ICL’s) permite establecer un diagnóstico certero del
padecimiento.
Estudio estándar de oro: Análisis de la fragilidad cromosómica en cultivos celulares de

linfocitos de sangre periférica con y sin tx con agentes inductores de ICL’s como DEB
(diepobuxinato) y MMC (mitomicina).
• Diepoxibutano (DEB) recomendable, menos variabilidad
frecuencia de daño cromosómico y mitomicina C (MMC)
Se realizan cultivos celulares de un sano y uno con AF sin tratamiento, se cultivan 72h y
se cosecha para bloquear mitosis y realizar análisis cromosómico.
Por cada cultivo, tx y muestra se analizan 25 metafases, cuantifican rupturas

cromatídicas y cromosómicas, fragmentos céntricos y acéntricos, figuras radiales y
alteraciones obteniendo la frecuencia de aberraciones cromosómicas por célula.
DIAGNÓSTICO CITOGENETICO
• Un px con un diagnóstico citogenético positivo para AF presenta una frecuencia
de aberraciones cromosómicas con DEB o MMC 10 veces mayor a la observada
en el cultivo sin tratamiento y en el control negativo.
Existe una variabilidad en la frecuencia de AC espontanea inducida en diferentes px, el

diagnostico puede realizarse de otros tejidos (líquido amniótico y vellosidades coriónicas y
postnatalmente en sangre periférica, medula ósea y fibroblastos de piel).
En algunos casos, no cumple los criterios
• De 10-25% de los pacientes AF son mosaico celular hematopoyético que puede

originarse por reversión de la mutación, por un evento de conversión génica o
deleciones/inversiones compensatorias que generan una ventaja selectiva de
corrección génica (dando falsos negativos).
• Este síndrome es predisponente a desarrollar cáncer, también se debe estudiar la

medula ósea de los px AF con bandeo cromosómico, FISH o CGH, con la
finalidad de detectar estados precancerosos, síndrome mielodisplásico o leucemia
mieloide aguda.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Heterogeneidad de locus y alélica
Mutaciones bialélicas en genes FANCA, FANCC y FANCG
• Genotipificación
El espectro mutacional incluye mutaciones puntuales y deleciones o duplicaciones

grandes (FANCA), por lo que una estrategia que combina secuenciación y amplificación
múltiple dependiente de ligación de sondas (MLPA) es adecuada para genotipificar a los
px mutaciones en estos genes.
La secuenciación individual de cada gen es un proceso laborioso y caro, por lo que se usa un
ensayo de Western Blot (WB) para identificar el paso crucial de activación por
monoubiquitinizacion de FANCD2 de la vía FABRCA y separar el defecto génico de un
paciente se ubica entre los genes de los productos que participan rio arriba o rio abajo.
El desarrollo de nuevas metodologías como la secuenciación de nueva generación han

permitido abordar de manera eficiente y rentable la secuenciación directa de todos los genes
FANC en un solo ensayo.
BIBLIOGRAFIA
• Nussbaum, R. L., McInnes, R. R., & Willard, H. F. (2016). Thompson & Thompson. Genética
en Medicina. Elsevier España
• Del Castillo Ruíz, V., Hernández, R. D. U., & De La Rosa, G. F. Z. (2019). Genética clínica.

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SÍNDROMES DE

Defecto en ADN helicasa (1,417 aa) que ocasiona un importante incremento de la

Mutación más frecuente: deleción de 6 nucleótidos en la posición 2,281

Helicasa BLM: Suprime entrecruzamientos entre cromátidas hermanas y es el

15-20% de px desarrollan cáncer (leucemia,

Estándar de oro para el diagnóstico del SB: elevado

Se determina la frecuencia de ICH analizando 25 metafases en

Mutación c.2207_2212delinsTAGATTC (blmash) se ha detectado hasta en 97% de los

Principal causa de falla medular hereditaria.

• Retraso del crecimiento, malformaciones radiales y renales, pueden ser

La falla medular es la manifestacion mas comun de los pacientes AF (90% lo presentan)

• Dx diferencial: Disqueratosis congenita, ane,ia de Diamond-Blackfan (DBA),

Pacientes con AF estan en riesgo de desarrollar neoplasias, tales como leucemias y

• 60-70% de px con AF tiene mutaciones en FANCA

 Todos los px AF presentan hipersensibilidad a los agentes inductores de enlaces

Estudio estándar de oro: Análisis de la fragilidad cromosómica en cultivos celulares de

Por cada cultivo, tx y muestra se analizan 25 metafases, cuantifican rupturas

Existe una variabilidad en la frecuencia de AC espontanea inducida en diferentes px, el

• De 10-25% de los pacientes AF son mosaico celular hematopoyético que puede

• Este síndrome es predisponente a desarrollar cáncer, también se debe estudiar la

El espectro mutacional incluye mutaciones puntuales y deleciones o duplicaciones

El desarrollo de nuevas metodologías como la secuenciación de nueva generación han

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