Quinolonas 1104

Quinolonas
Farmacología 2007
Universidad de Santiago
Dr. Carlos Beltrán
Quinolonas: Historia
 Ácido nalidíxico, 1er miembro de la familia
 1962 subproducto de síntesis de cloroquina
 Ácido oxolínico en los 70s
 Fluoro – piperacinil quinolonas en los 80s
 Espectro, potencia, biodisponibilidad VO y tolerancia
 Fracasos: Temafloxacina, sparfloxacina, grepafloxacina,
trovafloxacina tuvieron toxicidades graves (hepáticas y
QT) y debieron retirarse del mercado, incluso post
aprobación FDA
Estructura y espectro
 Doble anillo con N en posición 1, carbonilo en posición 4

y carboxilo en 3
 Flúor en posición 6 y piperacinil en posición 7 es
característico de las fluoroquinolonas (3ª G)
 Ciclopropil en posición 1 les da gran espectro y potencia
anti Gram (-)
 Cambios en piperacinil (pirronidil o doble anillo)
aumentan espectro anti Gram (+)
 Sustituciones en posición 8 aumentan espectro anti
anaerobios
Quinolonas: Acción
 Inhibición de la síntesis de ADN lo que lleva a rápida
muerte celular
 Actúa sobre 2 topoisomerasas: ADN girasa y TI IV,
estructuralmente parecidas y codificadas c/u por 2
genes cromosomales
 ADN girasa produce súper enrollamiento negativo de
la estructura helicoidal y deshace positivos (esto último
también TI I no inhibida por quinolonas)
 TI IV rompe uniones ADN – ADN hija permitiendo
separación celular (también ADN girasa pero menos
eficiente)
Quinolonas: Acción
 Acción no es por inhibición enzimática sino por
estabilización del complejo enzima - ADN
 En general acción contra Gram (-) es en ADN girasa y
contra Gram (+) en TI IV pero depende de la quinolona
 La acción sobre ambas enzimas dificulta la aparición de
resistencia de alto nivel
 Se gatillan mecanismos intracelulares de lisis celular no
del todo conocidos por acción de quinolonas
 Escasa acción sobre TI II de células eucarióticas
Quinolonas: resistencia
 Cromosomal pero reciente descripción de plasmidios multi R
 Por 2 mecanismos:
 Mutaciones en genes cromosomales que codifican ADN girasa y TI IV
 Menor penetración (permeabilidad o eflujo)
 No se han descrito enzimas inactivadoras
 Mutaciones:
 Serina por leucina en posición 83 de subunidad A de girasa (Gram -)
 Serina por fenilalanina o tirosina en posición 80 de TI IV (Gram +)
 Penetración:
 Menor expresión de porinas específicas
 Bombas de eflujo: bombas de multiresistencia pueden afectar simultáneamente
a tetracicilinas, cloramfenicol y β – lactámicos
 Antagonistas de bombas de eflujo (reserpina)
Quinolonas: espectro
 BGN: enterobacterias, Haemophilus spp., Pseudomonas spp.
 CGN: Neisseria spp., Moraxella catarrhalis
 Ciprofloxacina y Levofloxacina las más potentes
 Grampositivos y anaerobios
 Levofloxacina, Gatifloxacina, Moxifloxacina y
especialmente Gemifloxacina
 Atípicos respiratorios y genitales: Legionella pneumophila,

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia
trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis
 todas
CIM para las principales quinolonas
Cipro. Levo. Gati. Moxi.
Neumococo 2 1 0,5 0,25

S pyogenes 2 1 0,5 0,25
Estafilococo 0,5 0,25 0,12 0,12
Clostridium sp 1 - 16 0,12 - 4 0,5 0,5
Bacteroides sp 4 - 64 2 - >16 0,25 - 8 0,5 - 8
E coli 0,25 0,5 0,25 0,25
Klebsiella sp 0,5 0,5 1 1
Pseudomonas sp 0,5 - 128 2 - 128 >4 - 32 8 - >128
Micopl-Clamidias 0,5 - 5 0,5 – 2,5 0,1 – 0,5 0,05 – 0,3
Legionella sp 0,01–0,05 0,01-0,03 0,03 0,06
Quinolonas: PK
 Absorción VO mayor de 50% (Cipro 70%; Levo, Gati y
Moxi casi 100%). Se reduce severamente por aluminio
 Unión a proteínas baja
 VD > 100 litros por concentración en ciertos tejidos
como próstata y tubo digestivo
 Peak 1,5 – 5 mcg/ ml
 V ½ 4 horas para Cipro y 6 a 7 hrs para las demás
 Eliminación renal (VFG + excreción tubular) salvo
Moxifloxacina. Reducción 50% dosis en IRC
 Inhiben CYP1A2 aumentando sedantes, cafeína,
sedantes y antidepresivos pero no CYP3A4 ni CYP2C9
PK para las principales quinolonas
Cipro. Levo. Gati. Moxi.
Dosis VO 500 500 400 400

Cmax mcg/ ml 2,4 5,7 3,4 4,3
Dosis IV 400 500 400 400
Cmax mcg/ ml 3,4 - 6,7 5,7 4,5 4,5
Intervalo c/ 12 c/ 24 c/ 24 c/ 24
V 1/2 4 6-8 6,5 9,5
Unión proteínas 30% 25 – 50% 20% 40 – 50%
VD 230 100 110 120
% excreción renal 40% 75% 75% 20%
Quinolonas: PD
 Acción bactericida concentración dependiente hasta 30 x
CIM después de los cual se puede observar efecto
paradojal (inhibición de síntesis proteica)
 CBM habitualmente 2 x CIM
 Efecto post antibiótico 1 a 2 horas
 Acción sinérgica con β – lactámicos contra Pseudomonas
aeruginosa y antagónica con Rifampicina en S. aureus
 Óptimas penetraciones a próstata (x1-2), riñón, tubo
digestivo (x100-1000), pulmón (x1,5-6). Concentraciones
intrafagocitos elevadas (x2 - >100)
 Inferior penetración a hueso y SNC
 Índices terapéuticos >8 previenen R pero difíciles de lograr
Quinolonas: toxicidad
 Intolerancia digestiva pero colitis por Clostridium difficile
es rara en quinolonas con poca acción sobre anaerobios
 SNC: 1 – 10%. Mareos, insomnio, trastornos del ánimo
pero a veces convulsiones y alucinaciones. Alteraciones
de concentración y memoria son más frecuentes
 Rash 0,5 – 3% y fotosensibilidad
 Leucopenia rara
 Toxicidad de cartílagos es menos relevante clínicamente
que lo supuesto originalmente. Uso en niños
 Daño hepático severo y alteraciones significativas de QT
inusuales con quinolonas en uso
Quinolonas: usos clínicos
 1ª línea en ITU baja (3 días) y alta no complicada (10
días). Mayor tasa de fracasos en ITU complicadas
 1ª línea en prostatitis con más eficacia que cotrimoxazol
 1ª línea en ETS. Monodosis de Ciprofloxacina (R en
gonorrea en aumento); 7 días de Levofloxacina en
clamidias. Inefectivas en sífilis. Uso combinado en PIP
 1ª línea en infecciones intestinales por amplio espectro

contra E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., vibrios,
Campylobacter spp., Plesiomonas spp., Aeromonas spp.
y Yersinia enterocolitica. R en aumento en especial en
Campylobacter spp.
Quinolonas: usos clínicos
 Peritonitis bacteriana primaria (o cefalosporinas)
 Peritonitis 2ª asociadas a antianaerobios
 Colangitis y pancreatitis
 1ª línea en sinusitis y superiores a macrólidos en EABC

 Neumonía comunitaria como monoterapia o combinadas
 Osteomielitis y artritis con agentes S. Casos de salvataje

de prótesis infectadas, pero no en partes blandas
 Distintos usos profilácticos no siempre recomendables

Resistencia de Klebsiella spp
comunitaria y nosocomial
80
70
60
50
40
Resistencia %
30
20
10
0
*
SAM CRO CSL GEN CIP FEP
* No estudiado Comunidad Nosocomial

Resistencia de Pseudomonas
aeruginosa comunitaria y nosocomial
60
50
40
Resistencia %
30
20
10
*
CAZ CSL GEN AMK CIP IMP FEP
* No estudiado Comunidad Nosocomial

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 Doble anillo con N en posición 1, carbonilo en posición 4

 Atípicos respiratorios y genitales: Legionella pneumophila,

Neumococo 2 1 0,5 0,25

Dosis VO 500 500 400 400

 1ª línea en infecciones intestinales por amplio espectro

 1ª línea en sinusitis y superiores a macrólidos en EABC

 Osteomielitis y artritis con agentes S. Casos de salvataje

 Distintos usos profilácticos no siempre recomendables

* No estudiado Comunidad Nosocomial

* No estudiado Comunidad Nosocomial

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