Combinacion de Antimicrobianos

Dra. Hilev Larrondo Muguercia.
Unidad de Terapia Intensiva Polivalente. Piso 8.

Hospital ¨Hermanos Ameijeiras¨
Nuevos antibióticos.
Especificidades del huésped.

Resistencia de los
gérmenes
Modificar la
estrategia de
las
enfermedades
infecciosas.
¿La Terapia
combinada con
antibióticos se está
empleando con más
frecuencia de lo que
se justifica?.
Monoterapia
vs
Combinación
antimicrobiana
Desventajas de la terapia
Combinada.
-Peligro de efectos adversos por dos o más
drogas.
- Disminución de la eficacia clínica por
obstaculizar la actividad de un fármaco con
la presencia de un segundo.
- Aumento de la tasa de superinfecciones.
- La selección filogenética o aparición de
patógenos resistentes a antibióticos que tal
vez era innecesario utilizar.
- Falsa sensación de seguridad.
Principios a tener en
cuenta:
1) Conocer el fundamento de la
asociación.
2) Seleccionar las dosis y los

antibacterianos adecuados.
3) Limitar la asociación al tiempo

mínimo necesario.
Interaciones de los
Antibióticos.
Sinergismo.
Efecto aditivo.
Antagonismo.
Efecto post-antibiótico.
Sinergismo:
Significa que una droga afecta al
microorganismo con un mecanismo
tal, que este se vuelve más sensible
al efecto bloqueador de la otra
droga, lograndose un efecto
significativamente mayor.
Ej. Betalactámicos y
Aminoglucósidos.
Efecto aditivo.
Cuando el efecto de una

combinación es igual a la que
se produce con cada uno de
los medicamentos utilizados
individualmente.
Ej. Carbenicilina y Cefalotina.
• E (A+ B) = E (A)
Antagonismo.
Este fenómeno se produce cuando una

droga bloquea la acción de la otra.
Ej. Combinación de un bacteriostático
con un bactericida.
• E (A+ B) < E (A)

SINERGISMO
EFECTO BACTERICIDA
RÁPIDO COMPLETO
•POSIBILIDAD DE REDUCIR LA DURACIÓN DEL

TRATAMIENTO
• CURACIÓN DEFINITIVA
•EVITA RECAÍDAS
Mecanismos básicos de la actividad antimicrobiana
sinérgica.
1. Un aumento de la permeabilidad de la pared
bacteriana provocado por la acción de una droga
facilita el acceso del otro al interior de la célula
bacteriana. Ej. Penicilinas y Aminoglucósidos.
2. Inhibición por un antibiótico de las enzimas
bacterianas capaces de degradar al otro. Ej.
Betalactámicos con Inhibidores de betalactamasas.
3. Bolqueo de pasos silmutáneos sucesivos en una
secuencia metabólica del germen por dos
compuestos. Ej. Sulfas y Trimetropin.
POBLACIÓN BACTERIANA HOMOGÉNEA
SINERGISMO DE SUMA
• Combinación de sulfonamidas y sulfonas con inhibidores
de la dihidrofolato reductasa.
SULFONAMIDA/ INHIBIDOR COMBINACIÓN
SULFONA DIHIDROFOLATO
REDUCTASA
Sulfametoxazol Trimetoprima Cotrimoxazol
Sulfamoxol Trimetoprima Cotrifamol
Sulfadiazina Trimetoprima Cotrimazina
Dapsona Trimetoprima ---
Sulfadoxina Pirimetamina Fansidar
Sulfadiazina Pirimetamina ---
Dapsona Pirimetamina ---

Efecto Postantibiótico.
- Supresión persistente de la replicación bacteriana

que sigue a la exposición a un ATM, limitada por el
tiempo. Aun cuando no se erradiquen los gérmenes
estos no proliferan nuevamente hasta durante
varias horas después de exponerlos a una
concentración por encima de la minima inhibitoria.
- Es mayor en antibióticos que inhiben la síntesis

proteica ( aminoglucósidos, tetraciclinas,
clindamicina) o la síntesis de Ac. Nucléicos
(rifampicina, fluoroquinolonas).
Bajo el período EPA, los microorganísmos inhibidos

pueden ser destruidos por los leucocitos.
6
4
3
2
Log ATM
UFC/ml 1 Efecto post-
retirado
de bact. antibiótico
Tiempo
La terapia combinada tiene
su base en la actividad
sinérgica.
El objetivo de la
combinación terapeútica
es: aumentar la actividad
antimicrobiana en
situaciones específicas.
Indicaciones de la terapia
antimicrobiana combinada.
1. Aumentar el espectro de actividad

antimicrobiana
2. Obtener un efecto sinérgico
3. Evitar la selección de mutantes resistentes.
4. Eliminar población bacteriana de
erradicación "difícil".
5. Reducir la liberación de endotoxina
Proporcionar cobertura de
amplio espectro en situaciones
clínicas donde se desconoce el
agente causal.
PROPORCIONAR COBERTURA DE AMPLIO
ESPECTRO.
1. La infección que cumple criterios de

gravedad inmediata (shock o fracaso de
un órgano).
2. La infección polimicrobiana con
participación de flora mixta (aerobia y
anaerobia).
3. La infección en el enfermo que padece
una inmunodepresión grave.
PRINCIPIOS PARA ADMINISTRAR ANTIMICROBIANOS
CUANDO SE REQUIERE COBERTURA COMBINADA DE
AMPLIO ESPECTRO
• Vía de administración: Preferible la endovenosa
• Dosis: Lo más elevada posible
• Duración del tratamiento: Adecuada
• Toxicidad: Antimicrobianos menos tóxicos
• Actividad antimicrobiana: Antimicrobianos

bactericidas.
• Espectro antimicrobiano: cobertura amplia de

los microorganismos habituales
• Interacciones: Asociaciones sinérgicas

TRATAMIENTO DE LAS
INFECCIONES BACTERIANAS
MIXTAS
INFECCIONES POLIMICROBIANAS
• Abscesos: cerebral, pulmonar, hepático,

intraperitoneal, pélvico.
• Neumonía por aspiración
• Infecciones odontógenas de cabeza y cuello
• Algunas infecciones del tracto genital
• Gangrena gaseosa
INFECCIÓN INTRABDOMINAL POR
PERFORACIÓN DE VÍSCERA HUECA
• Bacilos aerobios Gram negativos: Enterobacteriaceae
• Bacilos anaerobios Gram negativos: Bacteroides
fragilis
• Bacilos anaerobios Gram positivos: Clostridium spp
• Cocos Gram positivos aerobios y anaerobios:
Estreptococos
CLASIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS ANAEROBIAS
NOMBRE ACTUAL. SINÓNIMO.
Bacteroides fragilis
Bacteroides caccae
Bacteroides merdae
Bacteroides stercoris
Bacteroides distasonis
Grupo B. fragilis
Bacteroides ovatus
Bacteroides vulgatus
Bacteroides uniformis
Bacteroides eggerthii
Bacteroides thetaiotaomicron
Prevotella buccae Bacteroides buccae (ruminicola)
Prevotella denticola Bacteroides denticola
Prevotella melaninogenica Bacteroides melaninogenicus
Prevotella oralis Bacteroides oralis
Porphyromonas gingivalis Bacteroides gingivalis
Porphyromonas salivosa Bacteroides salivosus
PROPUESTA DE TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES
BACTERIANAS MIXTAS
Metronidazol
Anaerobios
Clindamicina Carbapenémicos Piperacilina

Cefalosporinas 4ta
generación
Asociaciones de IBL
Grampositivos Cefalosporinas Gramnegativos

(SASM) ( 2da y 3ra Aminoglucósidos
Penicilinas Antiestafilococcicas generaciones) Aztreonam
(SARM)
Glicopéptidos
Quinolonas
POSIBLES ASOCIACIONES
• Metronidazol (anaerobios) + Cefalosporina de 2da.
ó 3ra. generaciones (Gram+ y Gram−).

• Metronidazol (anaerobios) + Quinolona (Gram+ y
Gram−).
• Piperacilina (anaerobios y Gram−) / Inhibidor de
las betalactamasas (Gram+, en casos de SASM).
• Piperacilina / Inhibidor de las betalactamasas
(anaerobios y Gram−) + Glicopéptido (Gram+, en
casos de SARM).
POSIBLES ASOCIACIONES (II)
- Clindamicina (anaerobios y Gram+) + Aminoglucósido

(Gram−).
- Clindamicina (anaerobios y Gram+) + Aztreonam
(Gram−).
- Metronidazol (anaerobios) +Aminoglucósido (Gram−) +
Penicilina resistente a las betalactamasas (Gram+, si
SASM).
- Metronidazol (anaerobios) + Aztreonam (Gram−) +
Glicopéptido (Gram+, si SARM).
Obtener un efecto sinérgico.
Infecciones por Enterococcus o por muchos

BGN no fermentadores (Pseudomonas,
Acinetobacter, Stenotrophomonas).
Infecciones por microorganismos localizadas
en lugares poco accesibles al antibacteriano,
como en la endocarditis.
Las asociaciones de un aminoglucósido con un beta-

lactámico, glucopéptido, fosfomicina o de éstos entre sí
y la asociación de sulfametoxazol con trimetoprima
generalmente son sinérgicas.
Evitar la selección de mutantes resistentes.
Uno de los aspectos de mayor importancia
cuando se prescribe una asociación de
antibacterianos con el objeto de evitar la
selección de resistencias es entender que ésta
sólo tiene sentido en la fase inicial del
tratamiento, cuando la carga bacteriana es muy
elevada.
En el caso de P. aeruginosa puede elegirse un (b-

lactámico con buena actividad frente a la misma y
asociarlo a tobramicina, amikacina o ciprofloxacino.
Ej. La TB.
Eliminar población bacteriana
de erradicación "difícil".
El término "difícil" engloba a determinadas

poblaciones de bacterias cuya respuesta a
los antibacterianos no se correlaciona
necesariamente con el valor de la CIM
obtenido in vitro con los métodos estándar.
Colonias de S. aureus resistentes a la

vancomicina.
Reducir la liberación de endotoxina.
Los b-lactámicos que se unen a la PBP1, y sobre

todo los que lo hacen a la PBP3, producen una
importante liberación de endotoxina, superior a la
originada por la acción de las fluoroquinolonas.
Los aminoglucósidos y las polimixinas, a pesar de
ejercer un efecto bactericida rápido, producen la
liberación de una escasa cantidad de endotoxina.
Desde un punto de vista teórico cabe especular que el

tratamiento con la asociación de un b-lactámico y un
aminoglucósido liberará una menor cantidad de endotoxina
que la monoterapia con un b-lactámico, tal como se ha
observado in vitro
Antibióticos y liberación de endotoxinas.
La endotoxina es una de las causas principales de

sepsis por gramnegativos en los seres humanos.
El significado clínico de la endotoxina y su relación

con la mortalidad ha sido demostrado en diversos
estudios.
Jackson y Kropp (1992) demostraron que los
antibióticos específicos de la proteína ligadora de
penicilina (PLP) 2 (imipenem) pueden liberar menores
cantidades de endotoxina libre que los antibióticos
específicos de la PLP 3 (ceftazidima).
Antibióticos y liberación de endotoxinas (II).
En los pacientes con traumatismos los antibióticos relacionados
con mayor liberación de endotoxina y TNF y mayor mortalidad
fueron: Aztreonam, ceftazidima y cefotaxima.
En pacientes quirúrgicos internados en cuidados intensivos se

observó el incremento significativo en los niveles plasmáticos
de endotoxina luego del tratamiento con cefotaxima y
ceftriaxona en comparación con ciprofloxacina, tobramicina e
imipenem.
Maskin informó concentraciones plasmáticas elevadas de LPS,

IL-6 y TNF alfa en pacientes sépticos luego del tratamiento con
ceftazidima e imipenem. No obstante, los niveles plasmáticos
del TNF alfa fueron significativamente menores a las 4 horas
luego de la administración de imipenem.
Situaciones problemas
• INFECCIONESPOR
MICROORGANISMOS QUE HACEN
RÁPIDA RESISTENCIA A LA
MONOTERAPIA. Ej. LA T.B.
• INFECCIONES DONDE EL AGENTE

INFECCIOSO PASA POR DIFERENTES
ESTADIOS DE EVOLUCIÓN Y NO
EXISTE UN MEDICAMENTO CAPAZ
DE ACTUAR CON EFICACIA EN
TODOS. Ej. PALUDISMO.
Muchas gracias
Responda verdadero o falso según corresponda.
-Es adecuado combinar bacteriostáticos y bactericidas.
-La presencia de absceso hace pensar en infecciones

polimicrobianas.
Las infecciones polimicrobianas no justifican la

combinacón de antibióticos.
La base de la combinación antimicrobiana es el efecto

aditivo entre los fármacos.
Responda verdadero o falso según corresponda
-Todos los antibióticos tienen efecto post-antibiótico.
-Es adecuado combinar Inhibidores de

betalactamasas con aminoglucósidos.
- El objetivo de la combinación terapeútica es:

aumentar la actividad antimicrobiana en situaciones
específicas

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Dra. Hilev Larrondo Muguercia.

Unidad de Terapia Intensiva Polivalente. Piso 8.

Especificidades del huésped.

2) Seleccionar las dosis y los

3) Limitar la asociación al tiempo

Cuando el efecto de una

Este fenómeno se produce cuando una

• E (A+ B) < E (A)

•POSIBILIDAD DE REDUCIR LA DURACIÓN DEL

Sulfamoxol Trimetoprima Cotrifamol

Sulfadiazina Trimetoprima Cotrimazina

Dapsona Trimetoprima ---

Sulfadoxina Pirimetamina Fansidar

Sulfadiazina Pirimetamina ---

Dapsona Pirimetamina ---

- Supresión persistente de la replicación bacteriana

- Es mayor en antibióticos que inhiben la síntesis

Bajo el período EPA, los microorganísmos inhibidos

es: aumentar la actividad

1. Aumentar el espectro de actividad

amplio espectro en situaciones

clínicas donde se desconoce el

1. La infección que cumple criterios de

• Vía de administración: Preferible la endovenosa

• Dosis: Lo más elevada posible

• Duración del tratamiento: Adecuada

• Toxicidad: Antimicrobianos menos tóxicos

• Actividad antimicrobiana: Antimicrobianos

• Espectro antimicrobiano: cobertura amplia de

• Interacciones: Asociaciones sinérgicas

• Abscesos: cerebral, pulmonar, hepático,

• Neumonía por aspiración

• Infecciones odontógenas de cabeza y cuello

• Algunas infecciones del tracto genital

• Bacilos aerobios Gram negativos: Enterobacteriaceae

• Bacilos anaerobios Gram negativos: Bacteroides

• Bacilos anaerobios Gram positivos: Clostridium spp

• Cocos Gram positivos aerobios y anaerobios:

Clindamicina Carbapenémicos Piperacilina

Grampositivos Cefalosporinas Gramnegativos

• Metronidazol (anaerobios) + Cefalosporina de 2da.

ó 3ra. generaciones (Gram+ y Gram−).

- Clindamicina (anaerobios y Gram+) + Aminoglucósido

Infecciones por Enterococcus o por muchos

Las asociaciones de un aminoglucósido con un beta-

En el caso de P. aeruginosa puede elegirse un (b-

El término "difícil" engloba a determinadas

Colonias de S. aureus resistentes a la

Los b-lactámicos que se unen a la PBP1, y sobre

Desde un punto de vista teórico cabe especular que el

La endotoxina es una de las causas principales de

El significado clínico de la endotoxina y su relación

En pacientes quirúrgicos internados en cuidados intensivos se

Maskin informó concentraciones plasmáticas elevadas de LPS,

• INFECCIONES DONDE EL AGENTE

-Es adecuado combinar bacteriostáticos y bactericidas.

-La presencia de absceso hace pensar en infecciones

Las infecciones polimicrobianas no justifican la

La base de la combinación antimicrobiana es el efecto

-Todos los antibióticos tienen efecto post-antibiótico.