Gluconeogénesis

Dra. Denisse Ubaldo Suárez.

Importancia biológica
 Importancia biológica

Cerebro, SN, testículos,

eritrocitos, médula renal
y tejido embrionario
Glucosa

Principal energía
Tejidos y órganos
metabólica
 Visión general
• El glucógeno hepático, una fuente
posprandial esencial de glucosa, puede
satisfacer estas necesidades durante 10 a 18
h en ausencia de ingesta de carbohidratos.

• Durante un ayuno prolongado, los depósitos

de glucógeno hepático se agotan y se forma
glucosa a partir de precursores distintos,
como lactato, piruvato, glicerol y los α-
cetoácidos.

• Se sintetiza glucosa por la gluconeogénesis,

que necesita enzimas mitocondriales y
citosólicas.
• Durante un ayuno nocturno, el 90% de la gluconeogénesis se produce en el hígado,
mientras que el 10% restante tiene lugar en los riñones.

• Sin embargo, durante un ayuno prolongado los riñones pasan a ser importantes órganos
productores de glucosa y contribuyen con un 40 % de la producción total de glucosa.
Gluconeogénesis
Gluconeogénesis
• “Formación de un azúcar nuevo”

• Encargada de convertir el piruvato y los compuestos

relacionados de tres y cuatro carbonos en glucosa.

• Los precursores son lactato, piruvato glicerol, así

como ciertos aminoácidos (alanina).

• Se lleva a cabo en el hígado y en menor extensión

en la corteza renal, en las células epiteliales del
intestino delgado para su uso por el cerebro,
músculos y eritrocitos.
Sustratos para la gluconeogénesis
A. Glicerol

• Se libera durante la hidrólisis de

los TAG en el tejido adiposo y
pasa al hígado por la sangre.

• La enzima glicerol cinasa fosforila

el glicerol a glicerol fosfato, que
es oxidado por la glicerol fosfato
deshidrogenasa DHA fosfato.

• Los adipocitos no pueden

fosforilar el glicerol porque
carecen de glicerol cinasa.
Sustratos para la gluconeogénesis
B. Lactato

• El músculo esquelético en ejercicio y

las células que carecen de
mitocondrias, como los eritrocitos,
liberan lactato a la sangre.

• En el Ciclo de Cori, el músculo en

ejercicio convierte e la glucosa en
lactato, que difunde a la sangre.

• El lactato es captado por el hígado y

convertido en glucosa, que es
liberada de nuevo a la circulación.
 Lactato como precursor gluconeogénico

Glucólisis Ciclo de Krebs

Regeneración del
NAD+ por el
Formación de
metabolismo
NADH por
aerobio (Ciclo de
Glucólisis
Krebs y cadena de
transporte)

El lactato debe convertirse de nuevo en piruvato para poder ser metabolizado: es reconvertido a piruvato
por el hígado.
Relaciones intertisulares en la síntesis hepática de la glucosa
Relaciones intertisulares en la síntesis hepática de la glucosa
Sustratos para la gluconeogénesis
C. Aminoácidos

• El metabolismo de los AA glucogénicos

genera α-cetoácidos.

• El α-cetoglutarato puede entrar en el Ciclo

de los ATC y formar oxalacetato (OOA),
que es precursor directo del
fosfoenolpiruvato (PEP).

• Lisina y Leucina no pueden producir una

síntesis neta de glucosa. Esto es por la
naturaleza irreversible de la reacción de la
PDH, que convierte el piruvato en acetil-
CoA.
 Aminoácidos como precursores gluconeogénicos
Piruvato Succinil-CoA α-Cetoglutarato Fumarato Oxalacetat
o
Alanina Isoleucina * Arginina Fenilalanina * Asparagina
Cisteína Metionina Glutamato Tirosina * Aspartato
Glicina Treonina Glutamina
Serina Valina Histidina
Treonina Prolina
Triptófano *

Todos estos AA son precursores de glucosa sanguínea o de glucógeno hepático debido a que se
pueden convertir en piruvato o intermediarios del Ciclo de Krebs. Sólo la leucina y lisina son
incapaces de proporcionar carbono para la síntesis neta de glucosa.

* AA también son cetogénicos.

Los 3 pasos irreversibles de la ruta glucolítica son
“rodeados” mediante reacciones catalizadas por
enzimas gluconeogénicas.

I. La conversión de piruvato carboxilasa a

través del oxalaceetato, catalizada por la
piruvato carboxilasa y la PEP carbocinasa.
II. La desfosforilación de la fructosa 1,6-
bifosfato por parte de la FBPasa-1
III. La desfosforilación de la glucosa 6-fosfato
por parte de la glucosa 6-fosfatasa
Reacciones de la gluconeogénesis

A. Carboxilación del piruvato

• El piruvato es carboxilado por la

piruvato carboxilasa a OOA, que se
convierte en PEP por la PEP-
carbocinasa.
Reacciones de la gluconeogénesis

1. La biotina, una coenzima

• La piruvato carboxilasa necesita biotina unida de manera covalente al grupo ε – amino

de un residuo de lisina en la enzima.
• La hidrólisis de ATP activa la formación de un intermediario enzima-biotina-CO2 que se
carboxila para formar OOA.
• El HCO3- es fuente de CO2
• La reacción de piruvato carboxilasa tiene lugar en las mitocondrias de las células
hepáticas y renales.
• Esta tiene como objetivos: proporcionar un sustrato importante para la gluconogénesis y
proporcionar OOA.
• Las células musculares también contienen piruvato carboxilasa, pero utilizan el OOA
producido con fines de reabastecimiento y no sintetizan glucosa.
A. Carboxilación del piruvato
Reacciones de la gluconeogénesis

2. Regulación alostérica

• Es activada alostéricamente por la acetil-CoA, cuyos niveles elevados en las mitocondrias

indican que es necesario aumentar la síntesis de OOA.

• Esto se produce en el ayuno, cuando se usa OOA para la síntesis de glucosa, mediante la
gluconeogénesis en el hígado y en los riñones.

• Cuando los niveles de acetil-CoA son bajos, la piruvato carboxilasa está inactiva y el
piruvato es oxidado por el complejo PDH para producir acetil-CoA, que puede ser
oxidada en el ciclo de los ATC.
Reacciones de la gluconeogénesis
Conversión de fructosa-1,6-bifosfato en fructosa 6 fosfato
 Regulación por niveles de energía en el interior de la célula

• Niveles elevados de AMP indican un

estado de poca energía en la célula y
se inhibe la fructosa 1,6-bifosfatasa.

• Niveles elevados de ATP y

concentraciones bajas de AMP
estimulan la gluconeogénesis.
 Regulación por la fructosa 2,6-bifosfato

• La fructosa 1,6-bifosfatasa es inhibida por

la fructosa 2,6-bifosfato, un efector
alostérico cuya concentración depende de
la insulina y el glucagón.

• Cuando el glucagón es elevado, no se

fabrica el efector y de este modo la
fosfatasa es activa.
Formación de glucosa
 Formación de glucosa

• La hidrólisis de glucosa 6-P por la glucosa

6-fosfatasa permite la formación de
glucosa libre.

• El hígado y riñón son los únicos órganos

que liberan glucosa libre.

• En este proceso se necesita un complejo

de 2 proteínas: la glucosa 6-P
translocalasa, que transporta la glucosa
6P a través de la membrana del RE y la
enzima glucosa 6-fosfatasa, que elimina el
P y produce glucosa libre.
Formación de glucosa
Formación de glucosa
Gluconeogénesis
• La formación de una molécula de glucosa a
partir del piruvato requiere 4 ATP, 2GTP y 2
NADH, es decir es un proceso bastante caro.

• La piruvato carboxilasa es estimulada por la

acetil-CoA incrementando la velocidad de la
gluconeogénesis cuando la célula ya tiene
cantidades adecuadas de otros sustratos
(ácidos grasos) para la producción de
energía.

• Los animales no pueden convertir la acetil-

CoA obtenido de la oxidación de ácidos
grasos en glucosa; las plantas y
microorganismos, en cambio si pueden.
Localización tisular
Balance global de la gluconeogénesis
Balance global de la gluconeogénesis
Regulación de la
Gluconeogénesis
Regulación de la conversión de fructosa-6-fosfato/fructosa-1,6-
bifosfato
 Regulación de la gluconeogénesis

• Glucagón

• Esta hormona de las células α de los islotes pancreáticos estimula la gluconeogénesis mediante 3
mecanismos:

I. Cambios en los efectores alostéricos: El glucagón reduce el nivel de fructosa 2,6-bifosfato, lo que
provoca la activación de la fructosa 1,6-bifosfatasa y la inhibición de la PFK-1 y favorece así la
gluconeogénesis.
II. Modificación covalente de la actividad enzimática: El glucagón se une a su receptor acoplado a
proteína G, a través de una elevación de los niveles de AMPc y de la actividad proteína cinasa
dependiente de AMPc estimula la conversión de la PK hepática a su forma inactiva (fosforilada)
Regulación de la gluconeogénesis

II. Esto reduce la conversión de PEP en

piruvato, que tiene el efecto de desviar el
PEP hacia la síntesis de glucosa.
Regulación de la gluconeogénesis

III. Inducción de la síntesis enzimática: El

glucagón aumenta la transcripción del gen
de la PEP-carbocinasa, de esta manera
aumenta la disponibilidad de la enzima a
medida que sus niveles de sus sustratos se
incrementan durante el ayuno.

• Glucocorticoides aumentan la expresión del

gen.
• Insulina disminuye la expresión del gen.
 Regulación de la Conversión fosfoenolpiruvato/piruvato
Esta determinada por el nivel d glucagón circulante y por la disponibilidad de sustratos
gluconeogénicos.
.

Insulina Glucagón
• Aumenta después de la • Aumenta en ayuno
ingesta de alimentos. • Inhibe la expresión de
• Estimula la expresión de fosfofructocinasa,
fosfofructocinasa, piruvato cinasa, enzima
piruvato cinasa, enzima bifuncional PFK2/FBPasa-
bifuncional PFK2/FBPasa- 2.
2. • Estimula la expresión de
PEP carboxicinasa, F-1,6-
BF.

Este control sobre su expresión génica es mucho más lento (horas/días), que el control alostérico (segundos,
minutos)
B. Disponibilidad de sustratos

• La disponibilidad de AA glucogénicos
influye de manera significativa en la
velocidad de síntesis de glucosa.

• Niveles reducidos de insulina favorecen

la movilización de AA desde las
proteínas musculares y proporcionan los
esqueletos carbonados para la
gluconeogénesis.

• El ATP y NADH son proporcionados por

el catabolismo de ácidos grasos-
C. Activación alostérica por la acetil-CoA

• La activación alostérica de piruvato carboxilasa

hepática se produce durante el ayuno. Como
consecuencia de una lipólisis aumentada en el
tejido adiposo.

• Se acumula acetil-CoA que activa la piruvato

carboxilasa.

• Por lo tanto, este compuesto puede desviar la

piruvato hacia la gluconeogénesis y fuera del
ciclo de los ATC.
D. Inhibición alostérica por AMP

• La fructosa 1,6-bifosfatasa es inhibida por el

AMP, un compuesto que activa la PFK-1.

• Esto da como resultado una regulación de la

glucólisis y la gluconeogénesis.

• El AMP elevado estimula vías que oxidan

nutrientes a fin de proporcionar energía a la
célula.
Ciclos de Sustrato
Ciclo de Cori
Relaciones intertisulares en la síntesis hepática de la glucosa
Ciclo Glucosa - Alanina
Coordinación de glucólisis/gluconeogénesis en diferentes tejidos
La ingestión de alcohol inhibe la gluconeogénesis
Glucogénesis
 Glucogenogénesis
• Es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de
glucógeno a partir de un precursor más simple, la glucosa-6-
fosfato.
• Se lleva a cabo principalmente en el hígado (citosol) y en
menor medida en el músculo
• Es activado por insulina en respuesta a los altos niveles de
glucosa, que pueden ser posteriores a la ingesta de alimentos
con carbohidratos.
 Estructura del glucógeno
• Es un polisacárido de cadena ramificada.
• Se forma a partir de α-D-glucosa
• Tiene un enlace glucosídico α (1-4), después de 8-10 residuos glucosilo.
• Tiene una ramificación en el enlace α (1-6)
• Se incrementa después del estado posprandial, pero se agota en el ayuno.
• El glucógeno muscular no se ve afectado por periodos cortos de ayuno (h – días)
• El glucógeno muscular se utiliza para restaurar las reservas musculares una vez que
han sido agotadas tras el ejercicio extenuante.
 • Se requiere de un cebador (fragmento de
glucógeno).
Síntesis de glucógeno • En ausencia de este fragmento, la glucogenina
actúa como aceptor de residuos de glucosa.
• Glucogenina, es una enzima que cataliza la
transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa,
produciendo los enlaces α (1-4),
• Las ramificaciones es por la enzima ramificadora
amilo α (1-4) - α (1-6) transglucosidasa
Glucogenogénesis
Glucogénesis

Alargamiento de las cadenas

α 1-4

Además: enzimas ramificantes: enlaces α 1 - 6

 Glucógeno Sintasa
 Puede añadir moléculas de glucosa a una cadena que ya contenga 4 o más
residuos de glucosa (requiere de un cebador).

 Transfiere residuos de glucosa desde el UDP-glucosas a las partes finales no

reducidas de glucógeno (GLUCOGENINA)
 Formación de ramificaciones
 La síntesis de glucógeno implica la polimerización de unidades de glucosa como la
ramificación mediante enlaces α 1-4 y α 1-6.

 La enzima ramificante o amilo transglucosilasa se encarga de esto.

 La ramificación crea 2 extremos para que continúe la acción de glucógeno sintasa.

 Cuando una cadena lineal contiene 11 residuos, esta enzima transfiere 7 desde el
extremo no reductor de la cadena de glucógeno a una cadena vacia,
estableciéndose un punto de ramificación.

 Por lo tanto se crea una unión α 1-4 y α 1-6.

 El nuevo punto de ramificación de estar a 4 residuos de distancia de una rama

existente.
Regulación de las vías del glucógeno
Regulación alostérica de vías de glucógeno
Regulación por fosforilación y desfosforilación
Regulación de las vías del glucógeno
Regulación de las vías del glucógeno
Glucogenólisis
 Metabolismo del Glucógeno
• Glucógeno se almacena:
– En hígado:
• aprox. 10 % del peso del hígado es glucógeno
–En músculo:

• aprox. un 1-2%
• Concentración en el citosol del hígado:
– Si fuera toda la glucosa disuelta: 0.4M
– En forma de glucógeno: 0,01mM

• ósmosis!
• Grasa almacena energía pero no es glucogénica... el cerebro necesita glucosa
 Glucogenólisis
• Degradación de glucógeno a glucosa
• En el citoplasma
• Contraria a la glucógenogénesis PERO
• Diferentes enzimas
• Regulada por hormonas
• Cuando glucosa sanguínea baja
 Glucogenólisis: Enzimas

• Glucógeno fosforilasa
a. Glucógeno (α 1-4) lucosa -1-P
• Enzima desramificante
a. Transfiere 3 glucosas a otra rama
b. Hidroliza el enlace (α 1-6)
• Fosfoglucomutasa
a. G-1-P lucosa -6-P
• Glucosa-6-fosfatasa
a. G-6-P lucosa