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    Leucemia Crónica

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    Este documento resume las características de varios síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica, incluida la leucemia linfática crónica (LLC), el linfoma de manto y el linfoma marginal de zona. Describe los marcadores inmunofenotípicos, las anomalías genéticas y las características clínicas de cada entidad. También discute los factores pronósticos, las complicaciones y los criterios para el tratamiento de la LLC.

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    Leucemia Crónica

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    LEUCEMIA CRÓNICA

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    Síndromes linfoproliferativos crónicos

    de expresión leucémica
    Virgilio Salinas Rodríguez
    Objetivos
    • Diagnostico diferencial de linfocitosis absoluta.

    • Aprender a reconocer las causas más frecuentes.

    • Establecer métodos diagnósticos seguros y de rápido acceso.

    • Aproximación a las decisiones terapeúticas.


    Leucemia linfática crónica
    Virgilio Salinas Rodríguez
    Leucemia linfática crónica

    • La leucemia de la tercera edad. Edad promedio 70 años.


    • Linfoma linfocitico de célula pequeña. Adenopatías sin linfocitosis.
    • LLC/LLCP son una sola entidad clínica.
    • Estado previo: linfocitosis B monoclonal. >5,000/mm3
    • Etiopatogenia:
    • Dos entidades clínicas muy diferentes. Depende del origen
    • Antes de ingresar al centro germinal.
    • Del centro germinal.
    Antes de ingresar al centro germinal.

    • El gen de la región variable de inmunoglobulinas NO MUTADA.


    • Marcadores de peor pronóstico.

    • CD38 positivo
    • ZAP positivo
    • Deleción de cromosoma 17
    • Deleción de cromosoma 11
    • TP53 mutado
    • Cariotipo complejo
    • NOTH1, ATM, SF3B1 presentes.
    Desde el centro germinal

    • El gen de la región variable de inmunoglobulinas MUTADA.


    • Marcadores de buen pronóstico.

    • CD38 negativo
    • ZAP negativo
    • Deleción de cromosoma 13
    • Trisomía del 12
    • Cariotipo normal
    • Mutación de MYD88
    Efecto de Diferenciación Ig HV en la eficacia de la terapia.
    Efecto de TP 53 y del 17 en la eficacia de la terapia.
    Efecto de terapias en la evolución de TP53
    Diagnóstico.
    • Linfoma difuso a linfocito pequeño.
    • Ganglio infiltrado
    • sin linfocitosis monoclonal > 5,000 por mm3. Por CITOMETRÍA DE FLUJO.
    • sin compromiso de médula ósea.
    • Leucemia linfática crónica.
    • Linfocitosis monoclonal > 5,000 por mm3. Por CITOMETRÍA DE FLUJO.
    • Monoclonal citometría: Presencia de CD5+, CD19+, CD20 +débil, CD23+, CD43+,
    bcl2+, ausencia de CD10-, bcl6-, ciclina D1-
    • Prolinfocitos < 55%.
    • Genética: trisomía 12, deleción 13q14, deleción 11q 12, deleción 17p13, p53.
    Pronóstico.

    Clasificación de Rai Sobrevida


    Bajo riesgo 0 Linfocitosis en sangre y médula ósea. 17 años

    Riesgo 1 Linfocitosis y adenopatías 8 años


    intermedio 2 Linfocitosis y esplenomegalia y/o hepatomegalia 6 años
    3 Linfocitosis y Hemoglobina < 11 gr/dl 3 años
    Alto riesgo
    4 Linfocitosis y plaquetas < 100,000 por mm3 3 años

    Clasificación de Binet Sobrevida


    Linfocitosis con dos grupos ganglionares 15 años
    Linfocitosis con más de 3 grupos ganglionares 7 años
    Hemoglobina < 11 gr/dl o plaquetas < 100,000/mm3 3 años
    Predictores de progresión y respuesta terapéutica.

    Mal pronóstico Buen pronóstico


    Infiltrado medular difuso Infiltrado medular no difuso
    Tiempo de duplicación < 12 meses Tiempo de duplicación > 12 meses
    Beta2microglobulina elevado Beta2microglobulina no elevada
    Gen IGHV no mutado Gen IGHV mutado
    TP 53, del(13), del(17), NOTCH1, ATM, SF3B1. Mutación MYD88
    NO alcanzar enfermedad mínima residual NEGATIVO???
    CLL-IPI: Análisis de predicción independiente de sobrevida
    Variable Factor adverso Puntaje
    < 65 años 0
    Edad
    > 65 años 1
    Binet A o Rai CERO 0
    Estado clínico
    Binet B-C o Rai I-IV 1
    < 3.5 0
    Beta2microglobulina
    > 3.5 2
    Mutado 0
    IgHV
    No mutado 2
    No anormalidades 0
    TP53 Del (17p) FISH y/o TP53 4
    mutado por secuenciación
    CLL-IPI: Análisis de predicción independiente de sobrevida

    Variable Factor adverso Coeficiente HR Grado

    Edad > 65 años 0.555 1.7 1

    Estado clínico Binet B/C Rai I-IV 0.499 1.6 1

    Del (17) y/o TP53 m Del(17p) y/o TP53m 0.655 2.0 4

    IgHV No mutado 0.941 2.6 2

    Am J Hematol. 2016 Nov; 91(11): 1090–1095.


    International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia
    (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;S1470-2045:30029-8.
    CLL-IPI: estratificación de pacientes en cuatro categorías

    Escala Score Probabilidad Terapia

    Bajo riesgo 0-1 93.2% Seguimiento

    Riesgo Intermedio 2-3 79.3% No tratar hasta que presente síntomas

    Alto riesgo 4-6 63.3% Tratar, excepto que no tenga síntomas

    Muy alto riesgo 7-10 23.3% Tratar, no emplear QT o QT-IT


    Validación de CLL-IPI

    Bajo riesgo Bajo riesgo

    Intermedio Intermedio

    Alto riesgo

    Alto riesgo
    Muy alto riesgo

    Muy alto riesgo


    Criterios de inicio de terapia

    • Síntomas generales. Sudoración nocturna, febrícula, pérdida de peso.

    • Crecimiento ganglionar o esplénico

    • Duplicación de linfocitosis en menos de 12 meses

    • Estadio avanzado de Rai y/o Binet.

    • Hemoglobina < 10 gr/dl y/o plaquetas < 100,000/mm3


    Complicaciones

    • Citopenias inmunes. Anemia y trombocitopenia autoinmune.


    Terapia inmunosupresora

    • Hipogammagloulinemia. Incremento de infecciones.


    Terapia con inmunoglobulinas

    • Trasformación a linfoma B grande difuso. Síndrome de Ritcher


    Terapia como linfoma de alto riesgo.
    Factores para el tratamiento

    De paciente De la LLC De entorno


    Fragilidad Mutación IgHV Medicamentos asociados
    Comorbilidades del 17 Sistema de salud
    Renal del 11 costo
    Metabólico Complejo Soporte familiar/S. salud
    Cardiaco Expectativas
    Pulmonar
    Osteoporosis

    Enfermedad incurable
    Qué esquema dar ????
    Quimio inmunoterapia en del (17p)/TP53 mutado
    Eficacia de BCRi en del (17p)/TP53 mutado
    Eficacia de bcl2i en del (17p) y TP53 mutado
    Comparando esquemas
    Más ensayos.
    S.LP. crónicos con expresión leucémica.

    Entidades CD5 CD10 CD23 Otros Genética

    L. L. C. + -- + CD200+ Múltiple

    L. Manto + -- -- Ciclina 1 + t(11:14) SOX11

    L. folicular -- + -- bcl2+ bcl6+ t(14:18)

    L. Prolinfocítica -- -- -- FMC7+ del (17)


    del (13)

    L. Z. marginal -- -- -- Múltiple
    Linfoma de Manto
    Virgilio Salinas Rodríguez
    Linfoma de manto

    • Frecuente en mayores de 60 años


    • Leucocitosis con linfocitosis, esplenomegalia, adenopatías.
    • Inmunofenotipo CD19+, CD20+, CD5+, CD10-, CD23-
    • FISH t(11:14)
    • Ciclina 1 positivo. Ciclina 2, Ciclina 3.
    • Dos formas.
    • Antes de ingresar a centro germinal.
    • SOX 11 sobreexpresado con IgHV no mutado.

    • Desde el centro germinal. Lo contario.


    MCL Leucémico

    Sobrexpresión SOX11

    MCL nodal
    Valor de MCL nodal versus no
    nodal
    A. En todos los pacientes

    B. Nodal vs no nodal vs G-i

    C. Observación versus
    Tratamiento temprano

    D. Observación en pacientes
    Nodal versus no nodal versus
    G-I

    E. TP53 positivo versus negativo


    Criterios de pronóstico: MIPI MIPI
    Edad
    Estado clínico
    DHL
    Leucocitos

    Bajo riesgo
    Riesgo Intermedio
    Alto riesgo

    Población general
    A. Sobrevida global
    B. Tiempo hasta la recaída
    En menores de 65 años
    C. Sobrevida global
    D. Tiempo hasta la recaída
    En mayores de 65 años
    E. Sobrevida global
    F. Tiempo hasta la recaída
    MIPI biológico Ki67
    MIPI = 0.03535 EDAD(años)
    + 0.6978 (ECOG>1) de lo contrario CERO
    + 1.367 log10 (DHL/LSN)
    + 0.9393 log 10 (leucocitos x 106
    + 0.02142 (índice Ki67 (%)

    Bajo riesgo <5.7


    Riesgo Intermedio >5.7 - <6.5
    Alto riesgo > 6.5

    Población general
    A. Sobrevida global
    En menores de 65 años
    B. Sobrevida global
    En mayores de 65 años
    C. Sobrevida global
    Pronóstico SOX11 y TP53
    Tratamiento de primera línea

    • Pacientes sin comorbilidades y menores de 65 años

    Esquema N° Pacientes ORR CR


    R- Híper CVAD 97 97 77
    VcR-CVAP 78 95 68
    R-DHAP x4 299 89 41
    R-DHAP/R-CHOP +
    TMO + 248 94 55
    mantenimiento
    Tratamiento. Beneficio de citarabina en combinación
    Tratamiento. Beneficio de TMO y MRD

    A y C Sobrevida libre de recaída

    B y D sobrevida global
    Tratamiento. Mantenimiento
    Tratamiento de primera línea.

    • Pacientes con comorbilidades y mayores de 65 años


    Esquema n° Pacientes ORR (%) CR (%)
    BR 50 94 50
    R-BVD 74 86 74
    LBR 50 86 32
    RR 38 92 92
    VR-CAP 229 92 53
    R-BAC (500) 57 NR 92
    R-CHOP vs BR R-BAC (500) R-R (R2)
    Tratamiento de recaída

    Esquemas N° Pacientes ORR RC


    Bortezomib 155 33 6
    Temsirolimus 54 22 2
    Lenalidomida 170 78 19
    Ibrutinib 139 72 19
    Acalabrutinib 124 81 40
    Ibrutinib - venetoclax 24 71 62
    Ibrutinib Acalabrutinib Ibrutinib - venetoclax
    Leucemia prolinfocítica
    Virgilio Salinas Rodríguez
    Leucemia prolinfocítica B

    Poco frecuente, presente entre 65 a 70 años.


    Hiperleucocitosis. Esplenomegalia gigante. Sin adenopatías
    Antígenos de célula B: CD19, CD20, CD22, CD79a and CD79b, and FMC7.
    CD5 positivo en 1/3 casos. CD20 + y CD23 -
    Ig M +/- D - Ig HV no mutado = IgHV3 y IgHV4.
    t(11:14) presente en 20% de casos.
    TP 53 mutado en 53% de casos
    Genotipo: del (17p) y/o del (13)
    Linfoma de zona marginal esplénico
    Virgilio Salinas Rodríguez
    Linfoma esplénico de zona marginal.

    • Adulto – adulto mayor


    • Hiperleucocitosis, esplenomegalia, infrecuente adenopatías.
    • Inmunofenotípico. CD19+, CD20+, CD23+/-, CD43+, CD5-, CD10-.

    • Mutaciones asociadas
    • MLL2
    • NF-KB
    • NOTCH2
    • KLF2
    Tratamiento de primera línea

    Esquema ORR Sobrevida libre de recaída Nivel de toxicidad


    Clorambucilo 80.8% 58% a 5 años Neutropenia febril (3%) infecciones (4%)
    Rituximab 78.8% 68% a 5 años Infecciones (4%)
    R-CVP 60% 59% a 3 años Neutropenia (11%)
    BR 73% 90% a 3 años Neutropenia (43%) infección (7%)
    O-quimio 16% 75% a 5 años Neumonía (10%) trombocitopenia (10%)
    Rituximab Mantenimiento 52%
    Ybrutumomab 50% 40 meses Neutropenia, trombocitopenia, anemia
    Lenalidomida Rituximab 70% 59 meses Neutropenia (33%) mialgia (10%)
    Tratamiento de segunda línea (R/R)

    Esquema ORR Sobrevida Efectos adversos


    BO (refractario a rituximab) 17% No Registro Neutropenia, trombocitopenia
    Bortezomib 43% 22 meses Vómitos, diarrea
    Lenalidomida-rituximab 29% 20 meses Neutropenia, anemia
    Ibrutinib 3% 14 meses Anemia, diarrea, neumonía
    Idelalisib 6% 11 meses Neutropenia, diarrea, transaminasas
    Duvelisib 2% 9 meses Neutropenia, diarrea, anemia
    Venetoclax-BR 50% 10 meses Neutropenia, trombocitopenia, anemia
    Linfoma linfoplasmocítico
    Virgilio Salinas Rodríguez
    Linfoma linfoplasmacitoide.

    • En mayores de 60 años.
    • Leucocitosis, esplenomegalia, con adenopatías.
    • Neuropatía.
    • Síndrome de hiperviscosidad.
    • Crioglobulinas. Raynaud.
    • Crioaglutininas: Anemia hemolítica autoinmune
    • Inmunofenotipo: CD19+, CD20+, CD38+,CD5-, CD10-, 23+/-.
    • Molecular MYD88 mutado.
    Conclusiones.
    • Las diversas neoplasias que se acompañan de linfocitosis en sangre se
    pueden diferenciar con citometría de flujo y citogenética.

    • Es necesario conocer la historia natural de cada etiología.

    • El estudio de determinados aberraciones genéticas determinan la


    sobrevida de pacientes, debiendo identificarse antes de iniciar
    tratamiento.

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