• Sistemas inmunitarios mucosos y cutáneos

• Todas las barreras epiteliales importantes del cuerpo, como la piel y las mucosas digestiva y
bronquial, tienen su propio sistema de ganglios linfáticos, estructuras linfáticas no encapsuladas y
células inmunitarias distribuidas de forma difusa, que actúan de forma coordinada para
proporcionar respuestas inmunitarias especializadas contra los patógenos que atraviesan esas
barreras. El sistema inmunitario asociado a la piel ha evolucionado para responder a una amplia
variedad de microbios ambientales. Los componentes del sistema inmunitario asociados a las
mucosas digestiva y bronquial se denominan tejido linfático asociado a mucosas (MALT, mucosa-
associated lymphoid tissue) y participan en las respuestas inmunitarias a los antígenos y microbios
inhalados e ingeridos. La piel y el MALT contienen una proporción importante de células de los
sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Una característica importante de estos tejidos
epiteliales es que están poblados densamente por microbios comensales, algunos de los cuales
son esenciales para la fisiología normal. El sistema inmunitario en estos tejidos ha evolucionado
para evitar eliminar estos comensales. Expondremos las características especiales de estos
sistemas inmunitarios de la barrera epitelial en el capítulo 14.
Inmunidad especializada en las barreras epiteliales
y en los tejidos con privilegio inmunitario
• SISTEMA INMUNITARIO CUTÁNEO La piel tiene dos capas principales, la epidermis externa, compuesta, sobre
todo, de células epiteliales, y, separada por una fina membrana basal, la dermis subyacente, compuesta de
tejido conjuntivo y anejos especializados, como los folículos y las glándulas sudoríparas. Dentro de las dos
capas hay diversos tipos celulares y sus productos, que conforman el sistema inmunitario cutáneo, que
proporcionan una barrera física y una defensa inmunitaria activa contra los microbios (fig. 14.9). La piel de
un adulto tiene un área de unos 2 m2 y es la segunda barrera de mayor tamaño del cuerpo contra los
microbios ambientales y otros materiales extraños. Dada su localización externa, la piel está colonizada
normalmente por muchos microbios y con frecuencia se rompe en traumatismos y quemaduras. Por tanto, la
piel es una puerta de entrada frecuente de una amplia variedad de microbios y otras sustancias extrañas, y
es el lugar de muchas respuestas inmunitarias. Respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en la piel La
epidermis constituye una barrera física a la invasión microbiana. La epidermis consiste en múltiples capas de
epitelio escamoso estratificado, compuesta casi por completo de células epiteliales especializadas
denominadas queratinocitos. La capa basal de queratinocitos, anclada en la membrana basal, está
proliferando continuamente y su progenie de células en maduración se desplaza hacia arriba y se diferencia
hasta formar varias capas diferentes. En la capa superior, denominada estrato córneo, las células sufren una
muerte programada, con lo que se forma una barrera impermeable rica en queratina y lípidos que es
importante para la protección contra los microbios, y contra factores físicos y químicos perjudiciales. Además
de formar una barrera física, los queratinocitos responden activamente a los microorganismos patógenos y a
las lesiones, produciendo péptidos antimicrobianos, que matan a los microbios, y varias citocinas, que
promueven y regulan las respuestas inmunitarias. Los péptidos antimicrobianos que producen los
queratinocitos son defensinas, S100 y catelicidinas (v. cap. 4).
Las citocinas producidas por los queratinocitos son el TNF, la TSLP, la IL-1, la IL-6, la IL-18, la IL-
25 y la IL-33, que promueven la inflamación; el factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), que induce la
diferenciación y la activación de las DC en la epidermis (que se expondrá más adelante), y la IL-
10, que controla las respuestas inmunitarias. Los queratinocitos producen la quimiocina CCL27,
que participa en el reclutamiento de los linfocitos que expresan el CCR10. La expresión de
defensinas, citocinas y quimiocinas por los queratinocitos es inducida por receptores
inmunitarios innatos, como los TLR y los NLR (v. cap. 4). Los queratinocitos de la piel normal
sintetizan de forma constitutiva pro-IL-1β y pro-IL-18. Estímulos como la irradiación ultravioleta
activan el inflamosoma para que procese estas procitocinas en sus formas activas, lo que
explica la respuesta inflamatoria a una quemadura solar. Cuando las vías de transducción de la
señal ligadas a las respuestas inflamatorias, como las vías de factor nuclear κB (NF-κB, nuclear
factor κB) y transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3, signal transducer
and activator of transcription 3), se activan mediante mecanismos génicos solo en los
queratinocitos, los ratones presentan enfermedades cutáneas inflamatorias, lo que demuestra
el potencial de los queratinocitos de actuar como intérpretes centrales en las respuestas
inmunitarias cutáneas. Las respuestas inmunitarias innatas a los microorganismos patógenos
que rompen la barrera epidérmica las inician los macrófagos, los mastocitos y las ILC en la
dermis
Como hemos descrito en otros tejidos, las células centinela residentes en los tejidos, como los
macrófagos y los mastocitos, expresan TLR y otros receptores de reconocimiento de patrones
innatos, y responden a los PAMP y a los DAMP (patrones moleculares asociados a la lesión)
secretando citocinas inflamatorias y mediadores lipídicos. Las ILC se activan por citocinas
secretadas por los queratinocitos y células centinela, y a su vez secretan citocinas inflamatorias,
que influyen en el tipo de respuestas inflamatorias que siguen. Por ejemplo, las ILC2 son
activadas por el TSLP, la IL-25 y la IL-33 derivados del queratinocito, y las ILC2 secretan entonces
IL-5, que promueve la inflamación eosinofílica. La producción de IL-18 por los queratinocitos y
las células centinela activa las ILC1 para que secreten interferón γ (IFN-γ), que promueve la
defensa mediada por el macrófago. Las DC también desempeñan una función centinela
importante en la piel, como se expondrá con mayor detalle a continuación. Normalmente hay
varias poblaciones de DC en la piel que contribuyen a las respuestas inmunitarias innatas y al
inicio de las respuestas de los linfocitos T a los antígenos microbianos y ambientales que entran
en el cuerpo a través de la piel. En la epidermis, las DC más abundantes son las células de
Langerhans (v. fig. 2.5), que expresan un receptor para la lectina tipo C denominado langerina
(CD207) y tienen numerosos gránulos de Birbeck en el citoplasma.
Las células de Langerhans pueblan la piel durante el desarrollo embrionario y, desde el punto de vista
del desarrollo, están relacionadas con otros macrófagos residentes en tejidos más que con DC
tradicionales. Las dendritas de las células de Langerhans forman una red densa entre los
queratinocitos de la epidermis. En la dermis hay relativamente pocas DC que expresen langerina, las
cuales expresan CD103 en ratones y CD141 en seres humanos, y son una línea distinta de las células
de Langerhans. Cada una de estas poblaciones de DC expresa receptores innatos de reconocimiento
del patrón para los PAMP, así como para los DAMP derivados de las células dañadas. Las DC
responden a esos ligandos secretando citocinas inflamatorias. Tanto las células de Langerhans
epidérmicas como las DC dérmicas captan antígenos proteínicos, los procesan en péptidos y migran a
los ganglios linfáticos de drenaje donde presentan los complejos péptido-complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex) a los linfocitos T vírgenes (v. cap. 6). Las
contribuciones de los diferentes subgrupos de DC cutáneos al inicio de los diferentes tipos de
respuestas del linfocito T no se han definido completamente. Se han desarrollado modelos murinos
en los que se eliminan subgrupos particulares de DC y estos modelos muestran que las células de
Langerhans murinas no son necesarias para la activación de las respuestas de los linfocitos T CD4+ ni
CD8+ a muchos tipos de antígenos en la piel, sino que al parecer intervienen en las respuestas Th17 a
microorganismos patógenos extracelulares, y en la tolerancia frente a algunos antígenos cutáneos.
Las cDC1 que expresan langerina en ratones y seres humanos son necesarias para la presentación
cruzada del antígeno a los linfocitos T CD8+ vírgenes. La piel humana normal contiene muchos
linfocitos T, el 95% de los cuales tienen un fenotipo de memoria. Hay alrededor de 2 × 1010 linfocitos
T en toda la piel. Alrededor del 98% de estos linfocitos T están en la dermis y el 2% son linfocitos
intraepidérmicos.
Los linfocitos T dérmicos (CD4+ y CD8+) están situados, sobre todo, adyacentes a los vasos
sanguíneos y los folículos pilosos. La mayoría de los linfocitos T dérmicos son linfocitos de memoria
residentes en los tejidos y generados dentro de los ganglios linfáticos durante infecciones cutáneas
anteriores, que después se alojan y permanecen en la piel durante periodos largos sin recircular.
Hay cifras más pequeñas de linfocitos T de memoria residentes CD4+ y CD8+ en la epidermis y
expresan la integrina CD103, que se une a ligandos situados en las células epiteliales y retiene a los
linfocitos T en la piel. Todos estos linfocitos T de memoria residentes muestran potentes funciones
efectoras cuando los activa el antígeno y comprenden linfocitos CD4+ de cada subgrupo cooperador
principal, Th1, Th2, Th17 y Treg. Los linfocitos Th1 y Th17 son importantes para la defensa
microbiana, contra microbios intracelulares y extracelulares, respectivamente, como en otros
tejidos. Las dos citocinas características de los Th17, la IL-17 y la IL-22, inducen la expresión de
defensinas y catelicidinas por los queratinocitos y la IL-22 induce la proliferación de las células
epidérmicas. Por el contrario, las citocinas Th2 IL-4 e IL-13 suprimen la producción de defensinas y
catelicidina, lo que puede dar lugar a infecciones en las enfermedades cutáneas dirigidas por
linfocitos Th2. Los linfocitos T γδ dérmicos pueden ser una fuente de IL-17 en algunas enfermedades
cutáneas crónicas inflamatorias. Los linfocitos T de la piel expresan moléculas de alojamiento que
dirigen su salida de los microvasos dérmicos (fig. 14.10). La migración de los linfocitos T efectores o
de memoria a la piel depende de la expresión en el linfocito T del antígeno del linfocito cutáneo
(CLA, cutaneous lymphocyte antigen), que es un glúcido ligador de la selectina E que muestran
varias glucoproteínas de la membrana plasmática de la célula endotelial. Además, también es
necesaria la expresión en el linfocito T del CCR4, del CCR8 y del CCR10, que se unen a las
quimiocinas CCL17, CCL1 y CCL27, respectivamente, para el tráfico del linfocito T hacia la piel.
El patrón de alojamiento cutáneo lo adquieren los linfocitos T durante su activación en los ganglios linfáticos
que drenan la piel, por un proceso análogo a la adquisición de las características del alojamiento intestinal
de los linfocitos T en los ganglios linfáticos mesentéricos, expuestos antes en el capítulo. Cuando los
linfocitos T vírgenes reconocen a los antígenos presentados por las DC en los ganglios linfáticos que drenan
la piel, los linfocitos T reciben señales de las DC que no solo inducen la proliferación y diferenciación en
células efectoras, sino también la expresión de las moléculas de alojamiento cutáneo CLA, CCR4, CCR8 y
CCR10. La luz solar y la vitamina D al parecer desempeñan una función importante en la migración del
linfocito T a la piel, de forma análoga a la función de la vitamina A y su metabolito, el ácido retinoico, en la
migración del linfocito al intestino. Los rayos UVB de la luz solar actúan sobre el 7-deshidrocolesterol
sintetizado en la capa basal de la epidermis, convirtiéndolo en previtamina D3. Las DC dérmicas expresan
vitamina D3-hidroxilasas, que convierten la previtamina D3 en la forma activa, 1,25(OH)2D3, que puede
transportarse en una forma libre o dentro de DC que migran a los ganglios linfáticos que drenan la piel.
Dentro del ganglio, la 1,25(OH)2D3 entra en los linfocitos T vírgenes activados por las DC presentadoras del
antígeno, pasa al núcleo e induce la transcripción del CCR10. La IL-12 producida por las DC participa en la
inducción del CLA. El CCR4 y el CCR8 también aumentan y la integrina de la migración intestinal α4β7
disminuye, por señales desconocidas, durante la activación del linfocito T en los ganglios linfáticos que
drenan la piel. De este modo, los linfocitos T vírgenes activados en los ganglios linfáticos que drenan la piel
se diferencian en linfocitos T efectores que se alojan preferentemente en la piel. La 1,25(OH)2D3 también
puede actuar dentro de la dermis sobre los linfocitos T efectores y de memoria aumentando el CCR10 y
promoviendo la migración de los linfocitos T a la epidermis en respuesta al ligando de CCR10 denominado
CCL27, que sintetizan los queratinocitos.
 La epidermis con sus 4
estratos
- Basal
- Espinoso
- Granuloso
- Corneo
Dentro están las
células dendriticas

La de languerhans – CD207

CD141