DESARROLLO PRECLÍNICO

DE NUEVOS FÁRMACOS

Sara Tello Guerrero

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Mirna Beatríz Pérez León
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Laura Estela Ramírez Pérez
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 INTRODUCCIÓN
Los únicos fármacos disponibles a
principios del siglo XIX fueron
preparados a partir de plantas,
animales y minerales.

En la era moderna la farmacología ha experimentado muchos avances, entre los que destacan:
 Desarrollo en química y métodos fundamentales de experimentación fisiológica. El desarrollo
de la química permitió el aislamiento, la purificación y la identificación de componentes
activos de preparaciones conocidas, también permitió la síntesis de nuevos agentes.
 El desarrollo de métodos experimentales permitió a su vez distinguir remedios antiguos
inservibles o de poca utilidad de los que si lo eran; se determinó cómo era que los fármacos
tenían un efecto en el organismo.
 INTRODUCCIÓN
La farmacología creció a pasos acelerados una vez descubiertas las
herramientas y técnicas necesarias, dando como resultado un
paralelismo de avances rápidos en otras disciplinas relacionadas con
ella y se vio estimulada por una búsqueda exhaustiva y el desarrollo en
la industria farmacéutica misma.

Esta evolución alcanzó su

máxima cumbre en la década
siguiente a la Segunda Guerra
Mundial, en ésta década se
alcanzó un máximo desarrollo
en las ciencias biomédicas.
 DESARROLLO Y
EVALUACIÓN EN EL
LABORATORIO El descubrimiento de un nuevo
fármaco es logrado en muchos
casos por obra de la casualidad, al
igual que por observaciones astutas
hechas por investigadores. Estos
dos factores han contribuido en el
desarrollo de fármacos de gran
importancia. El ejemplo clásico es
el descubrimiento de la penicilina
por Alexander Fleming.

Este descubrimiento anunció el principio de la

terapia con antibióticos. Como es de esperarse,
este tipo de descubrimientos ocurren raramente,
de tal forma que los nuevos fármacos
disponibles el día de hoy son productos de la
investigación y del desarrollo logrados por
compañías farmacéuticas pero con un enfoque
académico, en el cual el gobierno juega una
función importante.
 ENSAYOS EN ANIMALES

Los métodos generales en animales comprenden

una serie de etapas para la verificación de su
inocuidad y su subsiguiente utilización. Las
etapas que comprende este método son las
siguientes:

 Acción farmacológica (farmacodinamia)

 Farmacocinética
 toxicidad
 ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
(FARMACODINAMIA)
Si en el curso de la investigación se
está en presencia de una serie de
sustancias nuevas, debe hacerse una
selección preliminar (screening) con el
fin de distinguir rápidamente los
compuestos útiles de los inútiles, y en
el primer caso para determinar a que
categoría de fármacos corresponden.

Posteriormente, debe efectuarse un

estudio farmacológico completo de la
acción de aquella sobre todos los
sistemas orgánicos en animales de
distintas especies.

Es necesario luego realizar un estudio farmacológico comparativo con otras drogas

afines para juzgar las ventajas del nuevo fármaco. También se investiga la acción de la
droga sobre otras, en el sentido de si la acción de estas últimas queda aumentada -
sinergismo- o disminuida –antagonismo-
 ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
(FARMACODINAMIA)
Pueden llevarse a cabo estudios o investigaciones de dos tipos:

a)generales
Se tiene un número pequeño de ratones o de ratas a los cuales se les suministran
varias dosis del compuesto bajo consideración, para luego ser observados varias
horas o días después.

b)específicos
En los estudios de investigación específicos puede
seguirse la pista obtenida por un monitoreo de perfil.
La investigación puede ser orientada al órgano o la
enfermedad. En cualquiera de los casos, el fármaco
en potencia se utiliza en preparaciones animales
diseñadas con la finalidad de revelar ciertos cambios
en los estados o funciones fisiológicas.
 ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
(FARMACODINAMIA)
Una vez que el fármaco pasa el gravamen inicial de su uso potencial, ésta es sujeta a determinaciones
cuantitativas de potencia y toxicidad, para ello se lleva a cabo un bioensayo, el cual no es más que un
procedimiento cuantitativo para determinar la relación entre la dosis administrada y la magnitud de la
respuesta.

Objetivo: Determinar la relación entre las dosis que producen el efecto deseado y las dosis que
producen efectos tóxicos y no deseables.

Un bioensayo es una herramienta

de especial importancia, ya que
mediante él se pueden estandarizar
sustancias impuras de origen
natural, como heparinas y
hormonas. Estos exámenes son
realizados conforme a las normas
impuestas por el Centro de
Investigación Biológica y La
investigación de Comida y
Administración de Fármacos. Este
centro fija las normas para las
vacunas y sueros.
 FARMACOCINÉTICA
El estudio de la absorción, distribución,
biotransformación y excreción de la droga es
esencial, pues aporta los datos para permitir una
adecuada transformación de la misma, dando
además una idea sobre la duración de su acción
en el organismo.

Se utilizan métodos químicos, físicos -uso de

isótopos radioactivos- y biológicos para
determinar la droga en los líquidos y tejidos del
organismo.
 TOXICIDAD
Se trata de una investigación de extraordinaria
importancia, referente a los fenómenos nocivos o
adversos que la droga pueda producir, siendo esencial
que dicho estudio se realice en diversas especies; en
todos los casos debe verificarse la toxicidad aguda,
subaguda y crónica, y, además efectuar estudios
especiales.
 TOXICIDAD

Antes de que un nuevo fármaco pueda ser probado en

humanos, debe ser evaluado por su toxicidad potencial. En
la toxicidad aguda se lleva a cabo un examen de la medida
de la misma, donde una sola dosis LD50 es determinada
en una infinidad de especies.
 TOXICIDAD
La LD50 se puede definir
como “la cantidad de fármaco
que es directamente mortal
cuando se la administra en una
o varias veces en 24 horas o
menos”.

La utilidad de esta prueba

radica en que nos brinda una
idea de las dosis efectivas y de
los efectos indeseables en los
mamíferos, también nos
provee de suficiente
información para tomar
decisiones en relación con el
compuesto para posterior
desarrollo del compuesto.
 TOXICIDAD
Los estudios de toxicidad subcrónica y crónica se llevan a cabo por lo general en ratas
y perros

En los estudios subcrónicos, tres o cuatro niveles de dosis deben ser empleados,
mientras que dos niveles de dosis son aceptados para las pruebas crónicas.

Las pruebas de toxicidad aguda son inadecuadas para la predicción de la seguridad de

los nuevos fármacos.
PRUEBAS DE TOXICIDAD

Los estudios de toxicidad subaguda deben realizarse en,

por lo menos, dos especies de animales. La duración del
tratamiento usualmente dura de cuatro a trece semanas.
En cada una de las especies se emplean al menos tres
niveles de dosis.

Dicha droga es administrada una o más veces diariamente por las rutas que
van a utilizarse en pruebas humanas. Posteriormente en el periodo de
observación se hacen exámenes de laboratorio rutinarios como pruebas de
sangre, hígado y riñón.

El objetivo primordial de los estudios multidosis es predecir si un fármaco

potencial puede actuar como un veneno acumulativo si este se une
fuertemente a los tejidos o si los procesos metabólicos y de excreción no lo
limpian del cuerpo en cierto periodo de tiempo.
PRUEBAS DE TOXICIDAD
SUBCRÓNICA
Cualquier etapa en la que los animales son dosificados
hasta tres meses se conoce como subcrónica. Este tipo de
prueba se lleva a cabo con la finalidad de:

a) descubrir los efectos cualitativos y cuantitativos que

pudieron no haberse descubierto en la prueba de la dosis
simple;
b) mimetizar semejantemente los horarios de las dosis
multiuso;
c) determinar la toxicidad de las primeras dosis antes de
administrarse a los humanos.
PRUEBAS DE TOXICIDAD
CRÓNICA
Estos estudios se realizan en al menos dos especies de animales, uno de los
cuales es usualmente un roedor.

Estos estudios presentan una duración de seis meses a dos años o más,
dependiendo del tiempo previsto de duración del fármaco para ser usado en
humanos. Se emplean tres niveles de dosis.

De igual manera que en la prueba de

toxicidad subcrónica, se realizan
pruebas adicionales en sangre y
tejidos.

Como pruebas adicionales a la de

toxicidad crónica, se encuentran las
pruebas especiales, dentro de las que
se incluyen la de teratogenicidad,
mutagenicidad y carcinogenicidad
 TERATOGÉNESIS

La teratogénesis causa la producción de defectos congénitos en la

descendencia mientras se encuentra en el útero. Desde 1960, se ha mostrado
un gran interés en los fármacos que puedan causar teratogénesis.
 TERATOGÉNESIS

Muchos fármacos con un amplio uso clínico necesitan

ser evaluadas por su potencial teratogénico y toxicidad
en el sistema reproductor. Por ello, se efectúan estudios
en animales, principalmente en conejos y ratas, para
comprobar dichos efectos. Mediante estos estudios se ha
comprobado la teratogenicidad en humanos.

Dicha información se incluye en la descripción de un

fármaco (empaque); y si ninguna de las pruebas se ha
llevado a cabo, los posibles efectos del fármaco son
mencionados.
 MUTAGÉNESIS

Pruebas en animales y bacterias han

demostrado que las mutaciones son
inducidas por ciertas drogas. Debido a
esto, estos descubrimientos no deben
ignorarse, especialmente por la alta
correlación entre actividad
carcinogénica y mutagénica.

Se han hecho muchas pruebas con el

propósito de mejorar la predictibilidad
de la mutagénesis. Estos sistemas
emplean con frecuencia medidas de
ADN microbiano o de mamíferos,
debido a que el DNA es la sustancia a
través de la cual se inician los efectos
mutagénicos.
 MUTAGÉNESIS
Los tipos más comunes de mutaciones son:
a) Las mutaciones en punto (delección, inserción, o sustitución de
una base dentro de la molécula de DNA). Estas mutaciones son las
que causan una mayor preocupación, debido a que solo se
manifiestan después de muchas generaciones.

b) Los rompimientos cromosómicos (ruptura o incisión del

cromosoma).
 CARCINOGÉNESIS
Los compuestos que son capaces de provocar cáncer son por lo
general diferentes de otras sustancias potencialmente tóxicas. Los
efectos que dichas sustancias causan son por lo general irreversibles,
y una sola dosis puede desencadenar una alteración permanente en
los componentes genéticos celulares.
 CARCINOGÉNESIS

Los carcinógenos pueden dividirse en diferentes categorías. Esta categorías

dependen de rol que juegan a la hora de inducir tumores. La clasificación es
la siguiente:

 Carcinógenos primarios o actuación directa: Estos carcinógenos no

requieren activación metabólica y los efectos son producidos en el sitio de
aplicación.

 Carcinógenos secundarios o procancerígenos: Para que puedan causar un

efecto, deben ser alterados químicamente para formar el carcinógeno. Su
sitio de acción está alejado del punto de aplicación.

 Cocarcinógenos o promotores: Este tipo de compuestos no presentan

actividad carcinogénica por si sola, pero tienen la habilidad de potenciar las
acciones que inducen cáncer en otras substancias.
 CARCINOGÉNESIS

Los cocarcinógenos o promotores han sido de gran importancia

desde que se descubrió que ciertos cánceres en seres humanos son el
resultado de exposiciones a pequeñas cantidades de carcinógenos
primarios, y de exposiciones a grandes cantidades de
cocarcinógenos.

Los programas para el desarrollo de nuevos fármacos reconocen este

problema y por lo tanto, realizan pruebas de carcinogenicidad como
parte del protocolo de toxicidad.

Entre algunos casos de sustancias con potencial carcinogénico se

pueden encontrar los estrógenos (dietilestilbestrol), cuando son
administrados durante el embarazo; la sustancias adicionadas a la
comida (ciclamatos) y a los tintes (FD& C rojo No. 2), han probado
también causar cáncer en animales.
 TIEMPO DE DURACIÓN

El rango de tiempo para la duración de los estudios preclínicos es de

1 a 3 años, y el tiempo promedio es 18 meses. Posteriormente, la
FDA (Food and Drug Administration) da una revisión de seguridad
de 30 días.

La guía proporcionada por la FDA para llevar a cabo estudios de

nuevos fármacos especifica el número y tipos de animales a ser
utilizados en pruebas de toxicidad y eficacia. Estas guías son
flexibles y cambian de un tiempo a otro dependiendo de la
experiencia obtenida.

Cuando los estudios preclínicos son documentados y completados,

el sponsor procede a llenar un documento con la FDA conocido
como IND (Investigational Drug Aplication). Si dicho documento es
aprobado, el sponsor procede a la realización de pruebas en
humanos
TIEMPO DE DURACIÓN
 PATENTES

Las patentes se establecen por lo general en las primeras etapas del

desarrollo del producto, en donde previamente se obtuvo información
biológica relevante y algún grado de desarrollo de la sustancia. Este aspecto
es de suma importancia, puesto que se garantiza la protección de una
sustancia nueva en todos los sentidos, para después presentar un cierto
impacto en el mercado.

El desarrollo de un nuevo fármaco con propiedades terapéuticas es un

proceso, pesado y caro. Por lo general, toma de 10-15 años y cerca de £500
000 000 llevar un fármaco al mercado. Durante el desarrollo preclínico de
los nuevos fármacos se concede la patente, claro está primero debe tenerse
previa información biológica del producto, el cual a su vez debe presentar
algún grado de desarrollo. Después de los estudios de post-mercadeo, la
patente expira.
PATENTES