¿Por qué nunca debería

faltarnos la clozapina?
Generalidades y perlas clínicas

Miguel Ángel Ortiz Aguilar

 Panorama general

20 – 45% de pacientes son respondedores parciales

5 – 10% no responden a tratamiento
30% de pacientes tendrán algún intento de suicidio
Suicidio: 10% de las muertes

En 100 años no ha cambiado mucho la discapacidad

McCutcheon RA, Marques T, Howes O. Schizophrenia—An Overview. JAMA Psychiatry. October 30, 2019.
Kaschka WP, Rujescu D (eds): Biological Aspects of Suicidal Behavior. Adv Biol Psychiatry. Basel, Karger, 2016, vol 30, pp 145–
160
 Ventajas de la clozapina
• Efectos antisuicidas
• Efectos sobre la agresividad
• Disminución del craving por sustancias

• Reduce el riesgo de mortalidad

Taipale H. et al. 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a
nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20). World Psychiatry 2020;19:61–68
Kaschka WP, Rujescu D (eds): Biological Aspects of Suicidal Behavior. Adv Biol Psychiatry. Basel, Karger, 2016, vol 30, pp 145–
160
 Razones por las que no se usa
Conocimiento, actitudes
• Estudios de sangre obligatorios y preferencias de los
• Miedo a efectos adversos graves médicos
• Falta de adherencia de los pacientes
• Dificultad para identificar pacientes candidatos
• Fragmentación en los servicios
• Entrenamiento inadecuado o exposición a su uso

Patel M. Clinician hesitation prior to clozapine initiation: is it justifiable? The British Journal of Psychiatry  , Volume 201 , Issue 6 , December
2012 , pp. 425 - 427
Cohen D. et al. Barriers to using clozapine in treatment-resistant schizophrenia: systematic review. BJPsych Bulletin , Volume 43 , Issue 1 ,
February 2019 , pp. 8 – 16.
 Indicaciones de la clozapina

• Síntomas psicóticos resistentes a tratamiento

• Con pensamientos suicidas persistentes
• Comportamiento autolesivo
• Sensibilidad a efectos extrapiramidales
• Discinesia tardía

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

Breve historia
 D4
D1
D3
D5

Activación de
receptores Vida media de
5 HT1A postsinapticos eliminación promedio:
en áreas corticolimbicas 14 horas
Kaschka WP, Rujescu D (eds): Biological Aspects of Suicidal Behavior. Adv Biol Psychiatry. Basel, Karger, 2016, vol 30, pp 145–160.
Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.
 Interacciones farmacológicas

Inducen CYP1A2 Requiere el

doble de dosis

IL-1β
IL-6
TNFα
IFNα e IFNγ

Riesgo de
Inhiben CYP1A2 toxicidad

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

 Antes de iniciar…

• Neutrofilos absolutos
– Mayores o iguales a 1500/mcL
– Pacientes de ascendencia africana: 1000/mcL
• Enfermedad cardiovascular
• Convulsiones
• Reacciones idiosincráticas previas

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

 Esquemas de inicio
• No urgencia:
– 25 mg en la noche por 3 a 4 días
– 50 mg en la noche por 3 a 4 días
– Incrementar 25 mg dos veces por semana

• Urgencia:
– 50 mg en la noche por 3 a 4 días
– 100 mg en la noche por 3 a 4 días
– Incrementar 50 mg dos veces por semana

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

 Dosis

• Valorar respuesta clínica

• Dosis de 300 – 900 mg/día

• Niveles séricos de clozapina 250 a 350 ng/mL

– Tomar en la mañana, 8 a 10 horas después de la dosis
nocturna

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

 Otras recomendaciones
• Si se interrumpe más de 2 días:
– Reiniciar 12.5 mg 1 a 2 veces al día
– Valorar tolerancia

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

 En tiempos de Covid-19
• Pacientes con cuadros respiratorios pueden desarrollar
toxicidad por clozapina.
• Solicitar conteo absoluto de neutrofilos con síntomas
catarrales*

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

Tio N et al. Clozapine Intoxication in COVID-19. Am J Psychiatry 178:2, February 2021.
 Frecuencia de las biometrías hemáticas

Programa REMS

• Semanal por 6 meses

• Quincenal por 6 meses
• Mensual después del año

• Pacientes de hospicio: Cada 6 meses

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

 Los neutrofilos dan la pauta

Neutrofilos /
Neutropenia mcL Estrategia

Continuar tratamiento
Leve 1000 – 1499 Biometrías hemáticas 3 veces por
semana
Interrumpir tratamiento
Moderada 500 - 999 Biometrias hemáticas diario
Reinstalar el tratamiento con mas de
1000 neutrofilos
Suspender
Reinstalar solo si el beneficio supera al
Agranulocitosis Menor a 500 riesgo con interconsulta hematológica

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

 Si hay disminución de neutrofilos…

• Tomas de biometría hemática después del mediodía.

• Uso de litio como estimulante de granulopoyesis.

Deardoff G, Ripperger K. Clozapine-induced neutropenia: A review of lithium and other currently available options. Mental
Health Clinician , July 2012 , Vol . 2 , Issue 1
 Otros elementos a tomar en cuenta

• Conteo de plaquetas

• Conteo de eosinofilos

Santiago-Luna J., García-Núñez Y., Barajas-Pérez G., Ortiz-Aguilar M., Corona-Hernández F. Trombocitosis y leucocitosis asociadas con clozapina y
normalización posterior” Revista Médico-Científica de la Secretaría de Salud de Jalisco, Año 6, número especial, septiembre 2019, pp. 63 – 7.
ISSN: 2448-8747.
 Efecto adverso Frecuencia Tiempo Factores de riesgo

Agranulocitosis 0.8% (1 – 2%) 6 a 18 semanas Edad avanzada

Miocarditis / Historial de miocarditis por

Cardiomiopatía 0.01 - 0.2% 16 días a 2 meses clozapina
Inmovilidad
Embolismo Cirugía reciente
Variable Días a años
pulmonar Embarazo
Obesidad
34% diabetes 10 años
Problemas
mellitus Variable
metabólicos 13 kilogramos 6 a 12 meses

Dosis Epilepsia
Crisis convulsivas dependiente 3.8 años Crisis febriles
Riesgo Trastornos por consumo de
acumulado 10% alcohol
Inicio reciente de clozapina
Íleo adinámico 0.3% Variable Dosis altas
Uso de anticolinérgicos
Comorbilidades medicas
 Miocarditis
• Primer mes de tratamiento Taquipnea
Sincope

• Malestar
• Disnea
• Dolor torácico

• Proteína C reactiva
– >100 mg/L
• Troponinas al doble

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

 Efectos colinergicos

Metabolized into

Clozapine Norclozapine

M1,M3
Norclozapine:
M1 Agonist

M1
Constipation Sialorrhea
 Síntomas gastrointestinales

• Constipación: 13 a 15%

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

 Sialorrea
• Alteración en la deglución
• Factor de riesgo para neumonía por aspiración

Colirios oftálmicos de atropina al 1% vía sublingual

1 a 2 gotas cada 12 horas
Glicopirrolato oral
2 a 4 mg por la noche
Bromuro de ipratropio
nasal vía oral
1 a 2 aplicaciones
Hacer buche y escupir

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

Bird AM, Smith TL, Walton AE. Current treatment strategies for clozapine-induced sialorrhea. Ann Pharmacother. 2011;45:667-
75
 Incontinencia urinaria
• 1 al 30%
• Efecto antiadrenérgico alfa

Pseudoefedrina
30 a 60 mg dos
veces al día

Tolterodina
2 mg en la noche

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

Selvarag S et al. Tolterodine in the Treatment of Clozapine-Associated Urinary Incontinence. A Case Report. Journal of Clinical
Psychopharmacology: 11/12 2020 - Volume 40 - Issue 6 - p 634-635
 Síntomas obsesivos
• Prevalencia hasta del 47%

• Factores genéticos
• Antagonismo 5HT2A
• Supersensibilidad de receptores D2

*Fluvoxamina

Kim D, et al. Clozapine-induced obsessive–compulsive symptoms: mechanisms and treatment. J Psychiatry Neurosci. 2019
Jan; 44(1): 71–72
 Intoxicación por clozapina

• Sedación
• Letargia
• Sialorrea
• Ataxia
• Convulsiones

Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate, 2021.

Tio N et al. Clozapine Intoxication in COVID-19. Am J Psychiatry 178:2, February 2021.
 Estrategias generales para minimizar efectos
adversos

• Reducir dosis

• Quetiapina como un agente

ahorrador de clozapina.
– Reducir dosis de clozapina al 25%
– Sustituir 2 mg de quetiapina por
cada 1 mg de clozapina

Levin TT, Barrett J, Mendelowitz A. Death from clozapine induced constipation: case report and literature review.
Psychosomatics. 2002; 43: 71-73
 Recomendaciones generales
• Iniciar pronto, iniciar bien
• Mejor respuesta en:
– Duración menor de la
enfermedad.
– Inicio tardío.
– Menor edad durante el inicio de
clozapina.
– Menos hospitalizaciones.
– Menos pruebas previas con
antipsicóticos.

Yoshimura B et al. The critical treatment window of clozapine in treatment-resistant schizophrenia: Secondary analysis of an observational study.
Psychiatry Research. Volume 250, April 2017, Pages 65-70.
Thien K et al. Clozapine use in early psychosis. Schizophr Res . 2018 Sep;199:374-379
Shah P. et al. The impact of delay in clozapine initiation on treatment outcomes in patients with treatment-resistant schizophrenia: A systematic
review. Psychiatry Research. Volume 268, October 2018, Pages 114-122.
VS
 Conclusiones
• La clozapina continúa siendo de gran utilidad
para múltiples situaciones clínicas.
• Es una herramienta infrautilizada.
• Perfil de efectos adversos bien definido y
claramente identificable.
• Mejoría de la calidad de vida en pacientes
candidatos.
• Beneficios vs riesgos.
 Referencias
• McCutcheon RA, Marques T, Howes O. Schizophrenia—An Overview. JAMA
Psychiatry. October 30, 2019.
• Kaschka WP, Rujescu D (eds): Biological Aspects of Suicidal Behavior. Adv
Biol Psychiatry. Basel, Karger, 2016, vol 30, pp 145–160
• Taipale H. et al. 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality
in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250
patients with schizophrenia (FIN20). World Psychiatry 2020;19:61–68
• Patel M. Clinician hesitation prior to clozapine initiation: is it justifiable?
The British Journal of Psychiatry , Volume 201 , Issue 6 , December 2012 ,
pp. 425 - 427
• Cohen D. et al. Barriers to using clozapine in treatment-resistant
schizophrenia: systematic review. BJPsych Bulletin , Volume 43 , Issue 1 ,
February 2019 , pp. 8 – 16.
• Freudenreich O, McEvoy J. Guidelines for prescribing clozapine in
schizophrenia. UpToDate, 2021.
 Referencias
• Tio N et al. Clozapine Intoxication in COVID-19. Am J Psychiatry 178:2,
February 2021.
• Deardoff G, Ripperger K. Clozapine-induced neutropenia: A review of lithium
and other currently available options. Mental Health Clinician , July 2012 ,
Vol . 2 , Issue 1
• Santiago-Luna J., García-Núñez Y., Barajas-Pérez G., Ortiz-Aguilar M., Corona-
Hernández F. Trombocitosis y leucocitosis asociadas con clozapina y
normalización posterior. Revista Médico-Científica de la Secretaría de Salud
de Jalisco, Año 6, número especial, septiembre 2019, pp. 63 – 7.
• Bird AM, Smith TL, Walton AE. Current treatment strategies for clozapine-
induced sialorrhea. Ann Pharmacother. 2011;45:667-75
• Selvarag S et al. Tolterodine in the Treatment of Clozapine-Associated Urinary
Incontinence. A Case Report. Journal of Clinical Psychopharmacology: 11/12
2020 - Volume 40 - Issue 6 - p 634-635
 Referencias
• Kim D, et al. Clozapine-induced obsessive–compulsive symptoms: mechanisms
and treatment. J Psychiatry Neurosci. 2019 Jan; 44(1): 71–72
• Levin TT, Barrett J, Mendelowitz A. Death from clozapine induced constipation:
case report and literature review. Psychosomatics. 2002; 43: 71-73
• Yoshimura B et al. The critical treatment window of clozapine in treatment-
resistant schizophrenia: Secondary analysis of an observational study.
Psychiatry Research. Volume 250, April 2017, Pages 65-70.
• Thien K et al. Clozapine use in early psychosis. Schizophr Res . 2018
Sep;199:374-379
• Shah P. et al. The impact of delay in clozapine initiation on treatment outcomes
in patients with treatment-resistant schizophrenia: A systematic review.
Psychiatry Research. Volume 268, October 2018, Pages 114-122.

MUCHAS GRACIAS