METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS

DE
PURINAS Y PIRIMIDINAS

LA SÍNTESIS Y LA DEGRADACIÓN
Importancia Biomédica

 El estudio de la síntesis y la
regulación, permite fundamentar las
enfermedades genéticas como la
gota, el síndrome de Lesch-Nyhan,
deficiencia de adenosin desaminasa
y de nucleósido de purina
fosforilasa.
 En el caso de las pirimidinas, la
aciduria orótica.
Otras características…….
 Se sintetizan en los tejidos a partir de
intermediarios anfibólicos, conocida como
síntesis de novo
 Los ácidos nucleicos, los nucleótidos se
degradan en el intestino a
mononucleótidos, estos a su vez en
purinas, pirimidinas.
 Estas bases se degradan hasta ácido úrico
y se eliminan por el riñón.
BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS
DE PURINA
 Los mecanismos intracelulares
detectan y regulan la reserva de
trifosfatos de nucleótido (NTP), que
se presentan durante el desarrollo o
regeneración de los tejidos durante el
periodo de división celular.
 Se realizaron experimentos con
precursores isotópicos, que
demuestran el origen de cada átomo
de purina.
 Fuente de los átomos de nitrógeno y carbono del anillo de la purina:

De tetrahidrofolato De tetrahidrofolato
Biosíntesis…….

Son tres los procesos que contribuyen

a la biosíntesis:
1.- Síntesis de intermediarios
anfibólicos: Síntesis de novo.
2.- Fosforilación de las purinas.
3.- Fosforilación de nucleósidos de
purina.
Biosíntesis purinas….
 Se requieren de intermediarios como la
ribosa, aminoácidos: glutamina, para
obtener monofosfato de inosina (IMP).
 Las ramas separadas dan lugar a la
formación de AMP, GMP.
 Una transferencia de grupo fosforilo a
partir a ATP: AMP en ADP en ATP
GMP en GDP este en GTP.
El ADP en ATP por fosforilación Oxidativa.
Biosíntesis….
 Participan catalizadores multifuncionales:
formil transferasa, sintetasa VI,
carboxilasa, ciclohidrolasa.
 Los fármacos antifolato, análogos de
glutamina, bloquean la biosíntesis de
nucleótidos de purina.
 Los compuestos inhibidores son la
azaserina, diazanorleucina,
mercaptopurina, ácido micofenólico.
Biosíntesis…

 Las reacciones de rescate, convierten en

mononucleótidos las purinas y sus
nucleósidos.
 Requieren de menor energía que la
síntesis de novo.
 El hígado es el sitio principal de la síntesis
de nucleótidos de purina y proporciona
purinas y nucleósidos a los tejidos que no
los sintetizan como el cerebro, eritrocitos,
leucocitos.
 Reacciones químicas: Síntesis de novo

1
I
1

II
2

III
1- glutamina fosforribosil-pirofosfato amido-transferasa

III IV V

Monofosfato de Inosina
Conversión de IMP en AMP, GMP

IMP
AMPS
AMP

XMP GMP
 El IMP representa
un punto de
ramificación para
la biosíntesis de
purinas, porque
puede ser
convertido en AMP
o GMP a través de
dos distintas vías de
reacción.

 La vía que conduce

a AMP requiere
energía en forma de
GTP

 La que lleva a GMP

requiere energía en
forma de ATP.
Transferencia del fosforilo del ATP
a los mononucleótidos.

 Los mononucleótidos obtenidos

AMP, GMP, se convierten en sus
nucleósidos difosfato ( ADP y GDP),
catalizada por monofosfato cinasa.
 El GDP se convierte en GTP, por la
nucleósido difosfato cinasa
REACCIONES DE RECUPERACIÓN

 Convierten a las purinas y sus

nucleósidos en mononucleótidos.
 Requieren de menor cantidad de
energía que la síntesis de novo.
 El mecanismo es la
fosforribosilación de la purina libre,
formando 5!-mononucleótido.
Fosforribosilación.
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS
HEPÁTICA DE LAS PURINAS

 La biosíntesis de IMP a partir de

intermediarios anfibólicos consume
glicina, glutamina, derivados de
tetrahidrofolato, aspartato y ATP, es
de importancia la respectiva
regulación.
 Esta regulación está en dependencia
de la disponibilidad de PRPP, en
cuanto a la utilización, degrad.
 Regulación de la síntesis de novo de
nucleótidos de purina.

Flujo de
La síntesis metabolitos
de PRPP,
depende de
la disponib.
De ribosa-P
Y de la
actividad de
Inhibición por
PRPP
retroalimentació
sintetasa

Productos finales
Regulación por retroalimentación.

Regulación de la conversión
De IMP a nucleótidos de
adenosina y guanosina

Inhibe a IMP
deshidrogenasa

Regula a adenilsuccinato
sintasa

Regulación cruzada
 Catabolismo de las purinas

ADENOSINA
GUANOSINA

INOSINA

HIPOXANTINA XANTINA
GUANINA
XANTINA OXIDASA

ÁCIDO ÚRICO
Catabolismo…
 Los nucleósidos de purina, adenosina,
guanosina se catabolizan hasta ácido
úrico.
 En las 24 horas, se elimina de 400 a 600
mg.
 Varios fármacos influyen en la absorción y
secreción renal de urato de sodio, que son
las bases conjugadas.
 Altas dosis de aspirina inhiben
competitivamente la absorción y
excreción de uratos.
Uratos…
 Se constituyen en la base
conjugada del ácido úrico.
 Los cristales en el tracto urinario
están en las porciones distales, que
pueden ser reducidos por
alcalinización.
 A un pH de 5.0, se disuelve poca
cantidad. A pH de 7.0, mayor
cantidad de disolución.
Trastorno metabólico del catabolismo
de las purinas: GOTA

 En la hiperuricemia, las concentraciones

séricas de uratos excede el límite de la
solubilidad.
 La cristalización de los uratos de sodio en
tejidos blandos y articulaciones, forman
depósitos llamados tofos.
 La reacción imflamatoria: artritis gotosa
aguda, que evoluciona a crónica.
Artritis gotosa y formación de tofos.
Clasificación de pacientes con
hiperuricemia.

I.- Excreción normal de urato:

trastorno renal responsable de
urato sérico elevado.
II.- Excreción excesiva de urato, por
sobreproducción:
A. Es secundaria al cáncer, la
psoriasis.
B. Defectos enzimáticos.
C. Defectos no reconocidos
Síndrome de Lesch-Nyhan
 Es una hiperuricemia por
sobreproducción, con litiasis del ácido
úrico y un síndrome de automutilación.
 Es un defecto de hipoxantina-guanina
fosforribosil transferasa (HRPT), de
recuperación de purinas
 Esta enzima es efectada por mutaciones,
caracterizadas por sustitución de bases y
alteraciones en mRNA.
Hipouricemia….
 La hipouricemia y la elevada
excreción de hipoxantina y xantina,
se relaciona con deficiencia de la
xantina oxidasa, consecuente con
un defecto genético, a un daño
hepático severo.
 Los pacientes pueden mostrar
xantinuria y litiasis xantínica.
Otros casos clínicos….
 Deficiencia de adenosina desaminasa,
genera una inmunodeficiencia, los
linfocitos son escasos y no funcionales.
Acumulación de dGTP, dATP, que inhiben
a la ribonucleótido reducatasa.
 La deficiencia de fosforilasa de nucleósido
de purina, da lugar a deficiencia severa
de linfocitos T.
Pirimidinas
 Origen de los átomos de carbono:
Biosíntesis
 Los precursores comunes con la
biosíntesis de las purinas: PRPP,
glutamina, CO2, aspartato,
tetrahidrofolato (para la timina).
 La biosíntesis de pirimidina se inicia
con la formación de glutamina, ATP,
CO2, fosfato de carbamoilo.
Biosíntesis
 Las enzimas que participan: Carbamoil
fosfato sintasa II (CPS), aspartato
transcarbamoilasa (ATC), dihidro-oratasa
(DHO). Estas tres enzimas están
codificadas por un solo gen: (CAD);
dihidro-orotato deshidrogenasa, orotato
fosforibosiltransferasa, ácido orotidílico
descarboxilasa, ribonucleótido reductasa,
CTP sintasa, Timidilato sintasa.
Biosíntesis
 Transcurren en 12 reacciones
químicas.
 Las primeras 5 reacciones, están
catalizadas por enzimas que
funcionan como polipéptidos
funcionales
 Los productos finales: CTP, TMP
Biosíntesis
 Las reacciones de recuperación,
convierten los ribonucleósidos de de
uridina y citidina y dos
desoxirribonucleósidos de timidina y
desoxicitidina a sus respectivos
nucleótidos.
Monofosfatos de nucleótidos de Pirimidina: A partir
de reacciones de la cinasa de nucleótidos de
pirimidina.
SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS
Reacciones químicas específicas
 En la reacción química No. 12:
N5,N10-metileno H4 folato H2-F
H2-F H4-Folato
Dihidrofolato- Reductasa
Las células en división generan TMP y
dihidrofolato, son sensibles a los
inhibidores de dihidrofolato
reductasa, como es el metotrexato,
fármaco anticanceroso.
Regulación
La expresión genética y
la actividad enzimática
están reguladas:

1. Regulación
alostérica.
2. Regulación genética
por represión y des-
represión coordinada.

Fosfato de carbamoilo
Ácido aspártico de
carbamoilo.
Ácido dihidro.orótico.
CATABOLISMO DE LAS PIRIMIDINAS

 Los productos finales son altamente

solubles: Co2, beta-alanina, NH3,
beta-isobutirato.
 La excreción de beta-amino-
isobutirato aumenta en la leucemia,
en la exposición intensa a la
radiación por rayos X, debido a la
elevada destrucción de DNA.
Catabolismo…..
 La pseudouridina, se excreta sin
ningún cambio químico en la orina.
Es un catabolito que sólo se
presenta en el tRNA.
 La sobreproducción de catabolitos
de pirimidina, pocas veces se
relaciona con anormalidades clínicas
significativas.
ASPECTOS CLÍNICOS.
 La hiperuricemia vinculada con
sobreproducción de PRPP, da lugar a la
sobreproducción de nucleótidos de
pirimidina y, elevada excreción de beta-
alanina.
 Por otra parte la reacción a partir de
tetrahidrofolato que se requiere para la
síntesis de timidilato, puede ser afectada
por padeciemientos en el metabolismo de
folato, vitamina B12, durante la formación
de TMP.
OTROS ASPECTOS.
 La aciduria orótica I, es una deficiencia de
fosforribosil-transferasa, orotidilato
descarboxilasa.
 La aciduria orótica II, por deficiencia de
orotidilato descarboxilasa.
 La deficiencia de ornitina
transcarbamoilasa, en el ciclo de la úrea,
facilita la excreción de precursores de
pirimidina:ácido orótico, uracilo, uridina.
Otros aspectos…

 Determinados fármacos precipitan la

aciduria orótica: alopurinol, que compite
por la fosforribosilación del ácido orótico,
que logra inhibir a la orotidilato
descarboxilasa, precipitando la aciduria.
 La 6-azouridina, inhibe de manera
competitiva la orotidilato descarboxilasa,
aumentando la excreción de ácido orótico
y orotidina.