Desarrollo de medicamentos

M.C Luis Eduardo Serrano Mora

1
 2

Introducción a la • 1.1. Situación del desarrollo farmacéutico en México y en el

mundo.
investigación y
desarrollo de un • 1.2. Fases del desarrollo de un medicamento.

medicamento. • 1.3. Reformulación.

• 1.3.1.  Pruebas organolépticas.
• 1.3.2.  Estudio de polimorfos.
• 1.3.3.  Distribución de tamaño de partículas.
• 1.3.4.  Reología de polvos.
• 1.3.5.  Estudio de compactibilidad compresibilidad de
sólidos.
• 1.3.6. Estudios de solubilidad y estabilidad.
 Distribución de tamaño de partículas.

Reología de polvos
Estudio de polimorfos.

Pruebas organolépticas.

eformulación.
Reformulaciones
Dosis
Farmacotecnia clínica
forma farmacéutica
Reformulación Especialidades Farmacéuticas
vía de administración

Forma ora Dosis comercial Dosis requerida

4
 5

Pruebas
Organolepticas
 Pruebas organolépticas. 6

Olfato
Evaluación Vista Variación  Inestabilidad
Tacto

Conservación de la calidad Tipo de envase

Factores críticos
Productos fotosensibles
Productos sensibles a la humedad
 7
Rotulado

API
Fecha de vencimiento
No Registro sanitario
Contraindicaciones
Condiciones de Almacén
 Pruebas físicas de los productos farmacéuticos 8

Olor
Alteraciones
Color Inestabilidad
físicas
Forma

Fuerte
Olor CaracteristicoAlteración Ácido acetil sálico Vinagre
Irritante
Aminofilina Amoniaco

Tetraciclina Marron
Color Alteracón Sulfato ferroso  Manchas Marrones

Integridad

Forma Textura
 9
Productos farmacéuticos que requieren un envase resistente a la luz
Ácido ascórbico Warfarina Espironolactona nistatina
Aminofilina Vitamina A Furazolidona Piroxicam
Carbidopa-levadopa Trifluoperazina furosemida Ranitidina
Clorfenamina Tiamina Haloperidol Pirimetatina
Clorpromazina Verapamilo Hidralazina Rivoflavina
Cimetidina Trimetoprima- Isoniacida Tetraciclina
Sulfametoxazol
Dapsona Doxicliclina Metoclopramida Rifampicina
Dexametasona Epinefrina Metronidazol Salbutamol
Diazepam Ergometrina Nifedipino Tetraciclina
Diltazem Ergotamina Nitrofurantoina Metroclopramida
 Tiempo de vida del medicamento 10

Tiempo de vida

Tabletas 5

Cápsulas 3

Jarabes 3

Suspensiones 3

Ampollas 3

Cremas 3
 Densidad y viscosidad 11

API
Determinación Excipientes
Base
% F. Oleosa
↑ Viscosidad
• Electrolitos
• Dietonolamida de lo a.g de coco
• Esteres de ácido graso
• Agentes gelificantes
• Acidificación del medio (5 - 5.5)

↓ Viscocidad
• Polioles
• Alcoholes
• Aceites en concentraciones superiores al 5%:
• Extractos hidroglicólicos de plantas..
• Perfumes y esencias.
 12
Estudio de polimorfos
Diferentes
Condiciones
configuraciones
fisicoquímicas
espaciales

Poliformismo: poli. muchos Propiedades

morfosformas fisicoquímicas

1882 Mitcherlinh
Arseniatos y Fosfatos

Diamante
Nanotubos
Grafito
fullerenos
 Consecuencias farmacológicas e industriales
Un polimorfo puede presentar algunas propiedades indeseables respecto a sus otras formas posibles, que
pueden imposibilitar la adecuada preparación industrial de los medicamentos
Reactividad Solubildad
Dureza Estabilidad
Químico Fisicoquímico Adsorción
Físico Densidad Superficie específica Punto de fusión
C. eléctrica o térmica

Piezoelectricidad Biodisponibilidad
Magnetismo Inefectividad
Farmacológico Toxicidad
Tecnológico Refracción
Reflexión Contraindicaciones
Absorción de la luz Efectos secundarios

Nomenclatura de polimorfos
Números arábigos (1, 2, 3...)
Rromanos (I, II, III, IV...)
letras (a, b, c... o A, B, C,...),
Letras griegas (a, b, x...)
Propiedades descriptivas u organolépticas (forma roja, de baja temperatura, modificación metaestable, etc.).
13
 Dificultad de elaboración de formas farmacéuticas a partir de polimorfos
específicos
Un polimorfo puede presentar algunas propiedades indeseables respecto a sus otras formas posibles, que
pueden imposibilitar la adecuada preparación industrial de los medicamentos

dificultad Operaciones unitarias

Grado de solubilidad
Compresibilidad
Fluidez
pulverización/molienda
Compresibilidad
Liofilización
Higroscopicidad
Secado

Ritonavir Producción Inadecuada disolución

Adecuada
Síntesis
Polimorfo adicional

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Transformaciones polimórficas
Rango de:
Presión
Polimorfismo x + Estable Temperatura

Catalizar

Excipientes Polimorfo
Molienda
Secado APi
Inhibir

↑ Cmax
I ↑ Soluble
Distribución
Fostedil 2 horas Recristalización CAKING
Molienda
II Pulverización
Almacenamiento

MCC

15
¿Cómo se obtienen
diferentes polimorfos?

16
 La industria farmacéutica considera que los pseudopolimorfos y los solvatos son «verdaderos» polimorfos. Por
supuesto, esta denominación hay que tomarla en sentido estrictamente comercial, legal o administrativo, y nunca
bajo estrictos criterios termodinámicos

Pseudopolimorfismo Fenómeno reversible

Disolución
Cambio de propiedades

Solvatos

H2O fuertemente unido Reorganización

Relación estequiometria Estructural

17
18
Alteraciones de la biodisponibilidad del fármaco en función del
polimorfo incluido en la forma farmacéutica

Desde un punto de vista biofarmacéutico y para activos poco

solubles, la velocidad de disolución de cada polimorfo será
elfactor limitante de la absorción y su solubilidad dependerá en
cada caso de las energías reticulares del edificio cristalino por la
distinta entalpía y punto de fusión que presenta.

A Características farmacocinéticas

B ↑ Biodisponibilidad
Palmitato de cloranfenicol
C
No efectivo
D

19
20
Conflictos de patentes

Industria
Fármaco Potencialmente
Polimorfos
Farmacéutica diferente patentable

VS
Ranitidina
Glaxo 1ra patente 1970 (Síntesis)
Glaxo 2da patente 1981 (polimorfo)
Novopharm 1997 producción
Glaxo demanda
Tribunal a favor de Novopharm

21
Difracción de rayos X
La difracción de rayos X conduce a la elucidación estructural de las
moléculas en la red cristalina

22
23
24
 Calorimetría diferencial de barrido
La técnica de DSC mide la potencia calorífica absorbida o generada por una muestra
mientras se le aplica un programa de temperatura controlado en una atmósfera
determinada.

25
26
El hábito cristalino describe el aspecto macroscópico 

27
 28

Reología de
polvos
29
Durante el proceso farmacéutico, la mayoría de los pasos tales como tamizado, vertido, mezcla, molienda
secado, compactación están relacionadas con los polvos, por lo cual existen diferentes parámetros que en
conjunto describen las propiedades finales de los granulados.

Propiedad de partícula Funcionalidad del excipiente

Fluidez
Aumento del tamaño de partícula
Compresibilidad

Restricción de la distribución del

Potencial de segregación
tamaño de partícula

Aumento de la porosidad de Compresibilidad

partícula Solubilidad

Fluidez
Superficie rugosa
Potencial de segregación
Tabla 4.-Propiedades de partícula que tiene influencia en la funcionalidad del excipiente

30
31
32
33
34
35
 36

3 mm
14 mm
37
38
39
40
41
42
 Relacion SLN 0.75/ 0.4 Ditab
Angulo de reposo 43
ml g
Lote Diametro Altura
D aparente 50 34.68 2.99 3.51
SNL 0.75 SNL/ 0.4 Ditab 2.99 3.505
2.99 3.505
ml Golpes 2.99 3.235
SNL 0.75 SNL/ 0.25 Ditab 2.99 3.27
41 100
2.99 3.305
40 200
40 300
40 400
D consolidada 40 500
Lote Tamsño de particula
Relacion SLN 0.75/ 0.025 Ditab SNL 0.75 SNL/ 0.4 Ditab 115 micras
SNL 0.75 SNL/ 0.25 Ditab 214.6 micras

D aparente ml g
50.00 26.50

D consolidada ml Golpes
41.00 100
38.00 200
36.00 300
36.00 400
35 500
 44
Análisis Kawakita
Estudio de densificación en función de la reducción del volumen
“a” consolidación y compactabilidad antes de la compresión
 
𝑛 1 𝑛 “1 / b” , también conocido como coeficiente de compresión, se relaciona con la
= +
𝑐 𝑎𝑏 𝑎 cohesión.

Siendo C el grado de reducción de volumen se calcula a partir del volumen

inicial V0 y el volumen de derivación VN como

 
𝑉𝑜 −𝑉𝑛
𝐶= ↑ a esta relacionada con pobre flujo y ↑ compresibilidad
𝑉𝑜
↓ 1/b menor cohesion
 45
Distribución de tamaño de
partícula
 Composición
Distribución de
Homogeneidad
tamaños de partícula
Proporción

La distribución de tamaño
de partículas se define como
el porcentaje relativo de las
particulas de cada una de las
distintas fracciones de
tamaños representadas en
una muestra .

46
 Cómo se determina
Tamizado

Dispersión de luz dinámica

Difracción láser
Análisis Análisis de dispersión Taylor

Medición de masa resonante

Procesamiento automatizado de imágenes

Análisis de rastreo de nanopartículas

47
Diámetros equivalentes
Diámetro de una esfera de área proyectada equivalente (da)
Es el diámetro de una esfera que posee igual área proyectada (A) que la partícula que se desea
caracterizar. Esta medida depende de la orientación de la partícula al momento de la medición.

Diámetro de una esfera de velocidad terminal equivalente. Diámetro de

Stokes (dSt)
Si una partícula irregular se sedimenta en un fluido, su velocidad terminal (vT) puede ser
comparada con la de una esfera de igual densidad que cae en un fluido de iguales
características que aquel en el que cae la partícula irregular

Diámetro de Martin (dM)

El diámetro de Martin es usado en microscopía, representa la longitud de la línea que divide
por la mitad (o bisecta) el área proyectada
Diámetro de Feret (dF)
El diámetro de Feret, al igual que el diámetro de Martin, es usado en microscopía. En
este caso representa la distancia entre dos líneas paralelas que son tangenciales al
contorno de la proyección de la partícula

Tamices que poseen mallas con aperturas cuadradas, tal. El

diámetro del tamiz se corresponde con la apertura de la malla.

49
 Tamizado
Disposición de una serie de tamices estandarizados de
diferentes luces de malla, de mayor a menor obertura.

Adecuada particulas 125 mm a 20 μm.

Analisis de masa

ASTM (EEUU)
BSI (Gran Bretaña)
DIN (Alemania)
Tamices estándares AFNOR (Francia)
JSA/JIS (Japón)
ISO (Normas internacionales).

50
Microscopía
Tamaño
Microscopía Forma
Morfología.

microscopios ópticos 3μm-150μm.

microscopios electrónicos 0.01μm-100μm.

Se mide
Diámetros de Feret
Diámetro de Martin,
Diametro de perímetro o de área proyectada.

51
 52
Elutriación
Sedimentación
Diámetro de Stokes
Observación de la velocidad con la que caen las partículas en un
medio fluido estacionario

Partículas menores a los 50 μm

53
Dispersión de luz dinámica (DLS) “Espectroscopia de Correlación de
Fotones” o  “Velocimetría Doppler con Láser”.
Dispersiones liquidas

El intervalo de medición de tamaños de partícula es de 2 nanómetros

a 2 micras.

Esta técnica se basa en el “Efecto Doppler”. Esto significa que

cuando la luz láser incide en un medio conteniendo partículas que se
mueven “movimiento Browniano”, la frecuencia de la luz
dispersada por estas partículas en movimiento, se corre un poco; este
corrimiento depende de la velocidad de la partícula, la cual depende
de su tamaño

54
 Difracción láser 
La técnica de difracción láser se basa en el principio que cuando partículas atraviesan una luz láser la dispersan con un
ángulo que está directamente relacionado con el tamaño de las partículas.

Normativizada por la ISO 13320:2009

No requiere de ninguna calibración

La teoría Mie requiere que se conozcan las propiedades ópticas

Fraunhoferno requiere que se conozcan las propiedades ópticas de la muestra  

55
 56

Estudio de
compactibilidad y
compresibilidad de
sólidos.
 Proceso de manufactura de comprimidos.

Granulación Húmeda
Mezclado de
• Manufactura activo(s) y
excipientes
Procesos de CAMBIOS • Requerimientos

Granulación Seca
Granulación la Mezclado activo(s)
compresión Regulatorios mezcla de polvos y excipientes
con la solución
1840 • Estabilidad aglutinante
Compresión en un
compacto (slug) Mezclado activo(s)

Compresión Directa
Tamizado de la Reducción de y excipientes
masa húmeda tamaño del Mezclado (con
Secado del compacto (tamizar) lubricantes)
Comprimido Principio activo + Excipiente granulado húmedo Mezclado del Compactación
Tamizado los granulado con los
granulados secos y demás excipientes
mezclar con los farmacéuticos.
demás excipientes Compactación
farmacéuticos
Compactación
Fluidez Compresibilidad Potencial de
Dilución

Influencia en los procesos unitarios

GRANULACIÓN
Granulación División

Aglomeración + Tamaño Granulo Producto intermedio

Previene la segregación
Facilita el llenado Acuosa
↓ fricción Aglutinante GH
↓ Cargas eléctricas Anhidra
Granulado Facilita el llenado Granulado
Proporciona dureza
↓ higroscopicidad Fuerza Granulación en
↑ Velocidad d disolución seco

58
 Convección

Mecanismo de
mezclado Difusión

Cizallamiento
Convección

Inmóviles o estáticos
Dispositivos
mezcladores Móvilesde contenedor, V
giratorios o de caída cúbicos
libre cilíndricos
roncocónicos o bicónicos 59
Compresión Directa

Compresión Elección Funcionalidad como aglutinante

Directa Diluente Buen Flujo
Buena distribución de tamaño de partícula

Eventos que se encuentran involucrados en el proceso de compresión son:

Rearreglo Deformación Compactación Relajación

• Rentabilidad • Segregación
• Estabilidad • Costo
Ventajas C.D • Limitaciones C.D
Mayor Disolución • Bajo potencial de dilución
• Menor desgaste de punzones • Sensibilidad al lubricante
y matrices
 61
COMPRESION
La compresión se da por la
deformación de las partículas,
es decir el cambio en su forma
y volumen cuando están
sujetas a una fuerza mecánica;
y esto va a depender de las
características del material.
Compactación

Los tres principales modos de deformación son:

Deformación Elástica

Modo de deformación en que el material regresa a su

forma original después de retirar la fuerza que lo
provoca.

Deformación Plástica
La deformación plástica es un proceso dependiente del
tiempo cuando el grado de deformación está relacionado con
la tensión aplicada y el tiempo que dure la carga.

Fregmentación
Una vez que se excede el límite plástico del material, las
partículas sufren fractura (fragmentación), esto si la fuerza de
corte entre las partículas es mayor que su resistencia a la
fractura.
Compresión

Compresión Elección Funcionalidad como aglutinante

Directa Diluente Buen Flujo
Buena distribución de tamaño de partícula

Eventos que se encuentran involucrados en el proceso de compresión son:

Rearreglo Deformación Compactación Relajación

• Rentabilidad • Segregación
• Estabilidad • Costo
Ventajas • Mayor Disolución Limitaciones C.D • Bajo potencial de dilución
C.D • Menor desgaste de punzones • Sensibilidad al lubricante
y matrices
64
65
Pruebas de compresión
La determinación consiste en hacer tres lotes (A, B, C) de tres comprimidos de 750 mg de excipiente
co-procesado y 7.5 mg de estearato de magnesio,

Para dicha prueba se utiliza un durómetro

Comportamiento

Plástico Fragmentación

A<B A=B

A>C A=C

C<A<B A=B=C

“Pharmaceutical preformulation: The physicochemical properties of drugs substance” de James I. Wells 1988.
 67

Di-Tab ® MCC Lactosa

Material Material Material
A B C A B C A B C
10 10 10 9 13 6 10 12 11
12 10 10 7 13 5 14 11 13
10 12 10 8 14 5 8 12 15
11 12 10 7 11 4 11 13 9
11 12 12 10 11 6 11 12 9
10 11 12 7 10 5 12 12 12
12 10 10 9 10 4 12 13 15
11 11 10 7 12 6 9 9 12
12 11 11 11 13 6 9 15 15

ELASTICOS
ALMIDOS
PARACETAMOL
Excipientes

Desarrollo de nuevos Nuevas entidades Alto costo de descubrimiento

excipientes químicas y desarrollo

Factores que dirigen la búsqueda de nuevos excipientes

• Proceso de Compresión Directa En referencia al Consejo Internacional
• Tableteadoras mas eficientes de Excipientes Farmacéuticos un
• Funcionalidad
excipiente co-procesado es la
combinación de 2 o más excipientes
diseñados mediante modificación
física, mejorando así sus propiedades
Nuevos grados de Combinación de
de una manera no posible por la simple
excipientes excipientes
mezcla de los excipientes que
constituyen el co-procesado
Nivel
subpartícula
Ingeniería de partículas
Co-procesados
 69
Tipos de tableteadoras
• Excéntricas
De 1 Punzón, los punzones se mueven en 1 dirección, él superior realiza
la compresión, él inferior expulsa el comprimido, él superior controla la
dureza, él inferior controla el peso.

• Rotatorias
De 16-32 punzones, Los punzones se mueven en 2
direcciones, ambos realizan la compresión, él inferior
expulsa el comprimido, él inferior controla peso y dureza,
tolva de alimentación doble, alta productividad, fuentes de
variación relacionada con granulado.
70
71
72
73
74
 75
Diluentes
Función
Tamaño (proporcionar un volumen adecuado, en formulaciones de principios activos muy potentes que se usan a
bajas dosis).
Lactosa
Solubles Sacarosa
Características
Manitol
• Química y fisiológicamente inerte
• Buena capacidad de compresión Diluentes
Almidón y derivados
• Fácilmente digerible, barato, sabor tolerable Celulosa micros cristalina
Insolubles
Precaución con la humedad en equilibrio Fosfato di cálcico

LACTOSA SACAROSA MANITOL

Sabor agradable Hidrosoluble (propiedades disgregantes) Comprimidos masticables
Soluble en agua Fuertes propiedades aglutinantes Sensación de frescor
Baja capacidad de adsorber humedad Uso en comprimidos masticables No higroscópico
Buena cohesión
Desventaja: mal flujo
CELULOSA MICROCRISTALINA
Buenas propiedades de compresión
disgregante
poco lubricante

FOSFATO DICÁLCICO
Avicel®
Insoluble en agua
Buenas propiedades de flujo

ALMIDÓN
Insoluble
Bajo precio
Disgregantes, adsorbentes,
aglutinantes
Inconveniente: absorbe humedad

76
 Aglutinantes
Efectos
beneficiosos
aumento de la resistencia a la fractura disminución de la friabilidad
Desventaja
aumento del tiempo de disgregación disminución de la velocidad de disolución

ALMIDÓN  Poder aglutinante pequeño y propiedades disgregantes

Natural
SACAROSA Se usa generalmente en forma de solución

GELATINA seco + solvente

Origen
POLIVINILPIRROLIDONA (PVP) Soluble en agua y alcohol . Seco
Sintético EC
DERIVADOS DE CMC
CELULOSA HPMC
MC
77
78
 79

Disintegrantes
Disgregantes
 Aumento de volumen
Mecanismos Disoluciòn en agua
Reacción con agua

Aumento de volumen Disolución en gua Reacción con Agua

• Almidón y derivados Cloruro sódico NaHCO3 o Na2CO3 + Acido orgánico
Bajo costo 5‐15% Lactosa (10%)
• Almidones modificados:
• almidón glicolato sódico :(Primojel y ácido cítrico
Explotab® ) (2‐5%) Almidón citrato monosódico
pregelatinizado (5‐10%) Acido fumárico
• Derivados de celulosa Acido láctico
Avicel® (5‐15%) Acido tartárico
CMCNa (5‐10%)
Croscarmelosa sódica (Ac‐Di‐Sol) (2‐
3%)
MC (1‐10%)
Crospovidona (Kollidon CL)

80
Deslizantes: facilitan el flujo al disminuir la fricción entre gránulos.
Antiadherentes: evitan la adherencia de los gránulos a los punzones.
Lubricantes: reducen los efectos de fricción entre el comprimido y las paredes de la
matriz durante el proceso de eyección.

81
 Humectantes
FAVORECEN LA CAPTACIÓN DE AGUA
AUMENTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
LAURILSULFATO de SÓDICO
TWEEN 20
GELUCIRE
PLURONIC

82
83
 Conceptualización
Disolución: Mezcla homogénea que resulta de
disolver una sustancia en un líquido.
Dispersión: Mezcla heterogénea en el que una
fase de distinta naturaleza se encuentra inmersa
en otra fase.

Existe el fenómeno de “Solubilidad”

Es clara o transparente
No dispersa la luz
Disolución verdadera El soluto no sedimenta, por acciones de la gravedad
No es posible separarlo por filtración, ni por métodos químicos
Termodinámicamente estable
Sigue la ley de Lambert- Beer y de las diluciones.
Correlación entre solubilidad cualitativa y cuantitativa
USP
Término descriptivo Partes de disolvente Rango de solubilidad Solubilidad asignada
requerido por 1 parte (mg/mL) (mg/mL)
de soluto
Muy soluble <1 > 10, 000 1000
Libremente soluble 1 – 10 100 – 1000 100
Soluble 10 - 30 33 – 100 33
Poco soluble 30 – 100 10 – 33 10
Ligeramente soluble 100 – 1000 1 – 10 1
Muy ligeramente 1000 – 10, 000 0.1 – 1 0.1
soluble
Prácticamente insoluble > 10, 000 < 0.1 0.1
o insoluble
EQUILIBRIOS DE SOLUBILIDAD
• Disolución mezcla homogénea Soluto/ disolvente
• Es posible disolver a 1 soluto en 1 disolvente si las atracciones entre las partículas S y D son
mayores que las atracciones entre las partículas D entre sí y las de S entre sí

Conceptos de Solubilidad
Disolvente D= H2O
Soluto S= sólido (sal)

“La SOLUBILIDAD de 1 soluto particular es

la cantidad máxima de ese S que se puede
disolver en 1 cierta cantidad de D a 1
determinada T”

En H2O se expresa como los gramos de Soluto que logran

disolverse en 100ml de H2O a 25°C
 Para que la absorción tenga lugar, el
fármaco debe estar disuelto en el sitio
en que ésta se lleva a cabo.

87
 Velocidad de disolución y absorción

Las variaciones en la actividad biológica de una sustancia pueden ser

provocadas por la velocidad a la que este disponible para el
organismo

La velocidad de disolucion, puede ser el paso limitante de la

velocidad de absorción.

Si la velocidad de disolución es la limitante de la velocidad de

absorción, afectara el proceso de adsorción.

Disolución intensidad y duración de la respuesta farmacológica

88
Etapas
energéticas del
proceso de
disolución

89
 ¿A que se debe las diferencias de Solubilidad?
• SOLVATACIÓN

MX (s) + H2O  M+(ac) + X-(ac)

Sal iónica
Se solvata en 2 pasos

MX (s)  M+(ac) + X-(ac)

1 U0
2 Hhidr
M (g) + X (g)
+ -

1 Ruptura de la Red Cristalina: es necesario suministrar E para vencer las fuertes atracciones
electrostáticas que mantienen unidos a los iones en el sólido cristalino.

Hidratación de Iones: se desprende E porque se establecen atracciones electrostáticas tipo ION-DIPOLO

2 entre los iones y el agua.

Para que la SOLUBILIDAD sea

favorecida energéticamente Hhidr > U0
 91

Factores que
inciden en la
velocidad de
disolución
Fuerzas intermoleculares

• Ion – Ion
• Ion – Dipolo
• Dipolo – Dipolo
• Dipolo – Dipolo inducido
• Dipolo inducido – Dipolo inducido
 Factores que modifican la solubilidad

• Relacionados al soluto

• Relacionados al disolvente
 93
Tamaño de partícula
Estructurales
Área superficial (soluto)

Solubilidad (m) Área (nm2)

2.6*10-1 3.039

3.11 *10-1 2.914

3.47*10-1 2.894
 Polimorfismo

Para una misma sustancia, diferente solubilidad

S cristalina < S amofa
(Estabilidad forma cristalina > Estabilidad sólido amorfo (Ej; Penicilina G)

Punto de fusión

Sulfadiazina Sulfamerazina Sulfatiazol

p.f: 253 °C S = 0.077 g/mL p.f: 236°C S = 0.29 g/ mL p.f: 174°C S= 0.59 g/mL
Polaridad
Polaridad del sólido y del líquido :
Los líquidos polares disuelven con facilidad los
sólidos polares.
Los líquidos apolares disuelven sólidos
apolares.

Grupos funcionales
 Constante dieléctrica (ε)
Es una medida de la polaridad del medio y se relaciona con
la capacidad del disolvente para separar iones del soluto.

A los valores de la constante dieléctrica que

proporcionan una solubilidad óptima, para un soluto
determinado, se les denomina requerimiento
dieléctrico (RD).

Existe un paralelismo entre la constante

dieléctrica y el parámetro de solubilidad
Es la fuerza que tiene una molécula para disociarse.
Ejercicio 1

• Calcule la fracción que se debe de adicionar de propilenglicol a una mezcla de agua, si se quiere
que la constante dieléctrica final sea de 50.

• X propilenglicol
• X agua
pH
La aplicación de la ecuación de
HendersonHasselbach, permite determinar la
solubilidad de cada soluto en agua a un pH
determinado, siempre que se conozca el pKa y la
solubilidad de las especies no ionizadas.
Ejercicio 2

• Calcule la solubilidad total del naproxeno, si se tiene los siguientes datos:

• Datos
• pka= 3.8
• pH = 5.5
• So = 1 mg/mL
Ejercicio 3

• Si se quiere hacer una formulación de un gel de un fármaco de naturaleza básica (R-NH2) sódico a base
de Carbopol. ¿ Que pH se requiere para que se encuentre disuelto?

• Datos
• pH= x
• pka= 6.8
• ST= 2 mg/mL
• Sno ionizada=0.1 mg/mL
Como
aumento la
solubilidad?
 Solubilización
Técnica Incremento estimado
Incrementar la solubilidad de un soluto
Cosolvencia 1 – 1000X
Formación de la sal 1 – 1000 X
Micelización 1 – 50X

Técnicas Complejación 1 -100X

Cocristalización 1 -1000X
Molienda 1 -1000X
Amortiguamiento del medio 1 -1000X
CODISOLVENTES

La solubilidad de un electrolito débil o de un

soluto poco polar en agua puede aumentar si
se modifica la polaridad del disolvente.

La polaridad del agua puede disminuir si se mezcla con otros disolventes miscibles en ella y con polaridad inferior.

Estos disolventes que se utilizan para aumentar la solubilidad en agua se denominan codisolventes.
FORMACIÓN DE COMPLEJOS:
Los complejos pueden ser moleculares, las fuerzas de
atracción entre sustrato y ligando son débiles (tipo Van der
Waals) y permiten la liberación del fármaco con facilidad.

EDTA
Ciclodextrinas

Las ciclodextrinas son unidades de glucopiranosa

unidas que forman estructuras cíclicas que
simulan cilindros vacíos.

La superficie interior del cilindro es lipófila lo

que permitirá a solutos poco solubles agua
acomodarse en su interior.

La parte externa es hidrófila y por ello muy

soluble en agua.
Tensoactivos

Agentes solubilizantes
Son moléculas anfifílicas que a bajas
concentraciones existen como moléculas
individuales.
 Derivatización
Introducción de grupos polares
Formación de sales hidrosolubles.
Transformación de un ácido débil en sal
sódica.
Formación de sulfatos, fosfatos o clorhidratos
de bases débiles

El riesgo de incluir moléculas al PA es que aunque sea muy

soluble se vuelva ineficaz, puede cambiar la estabilidad del
producto
 Clasificación de sistemas dispersos
• Clasificación fisicoquímica Clasificación convencional Clasificación tecnológica

Suspensiones ( > 1000 nm) Gruesas ( > 1000 nm)

Coloides (1 – 100 nm) Coloidal ( 1- 100 nm)

Soluciones verdaderas ( < 1 nm) Molecular ( < 100 nm)

Producto de solubilidad
¿Cómo se cuantifica la solubilidad?

• Los valores de solubilidad se encuentran en tablas (g S/ ml D).

• Solubilidad Molar: con la masa molecular de S sabemos los moles/L.
• Las sales iónicas que son ligeramente solubles se suele cuantificar su
solubilidad mediante el estudio del siguiente equilibrio:

MX (s)  M+(ac) + X-(ac)

K = [M+] [X-]
[MX] Es 1 sólido

K [MX] = [M+] [X-] = Kps Constante del producto de solubilidad

Kps = [M+] [X-]

PRODUCTO DE SOLUBILIDAD de 1 compuesto iónico es el producto de las

concentraciones molares de los iones constituyentes, cada uno elevado a
la potencia de su coeficiente estequiométrico en la ecuación de equilibrio.
 El efecto del ion común y la solubilidad

La presencia de un ion común disminuye la solubilidad de la sal.

¡Cuál es la solubilidad molar del AgBr en (a) agua pura y (b) 0.0010 M NaBr?

NaBr (s) Na+ (ac) + Br- (ac)

AgBr (s) Ag+ (ac) + Br- (ac)
[Br-] = 0.0010 M
Kps = 7.7 x 10-13
AgBr (s) Ag+ (ac) + Br- (ac)
s2 = Kps
[Ag+] = s
s = 8.8 x 10-7
[Br-] = 0.0010 + s  0.0010

Kps= 0.0010 x s

s = 7.7 x 10-10
EJEMPLO

Para el AgI a 25°C, el Kps es 8.3x10-17, calcular la [Ag+] y [I-]

Kps = [Ag+][I-] = 8.3x10-17

Se disuleven 3mg de yoduro de plata en 720 mL

Sí [Ag+] y [I-] son menores a 9x10-9 no habrá precipitación de AgI

 Si 2.00 mL de 0.200 M NaOH son agregados a 1.00 L de 0.100 M CaCl2, ¿se
formará precipitado?

Los iones presentes en la disolución son Na+, OH-, Ca2+, Cl-.

El único precipitado posible es Ca(OH)2 (reglas de solubilidad ).

Es Q > Kps para Ca(OH)2? Q < Kps

16.6
 El pH y la solubilidad
• La presencia de un ion común disminuye la solubilidad.
• Las bases Insolubles disuelven en las disoluciones ácidas
• Los ácidos Insolubles disuelven en las disoluciones básicas
remove ad
Mg(OH)2 (s) Mg2+ (ac) + 2OH- (ac)

Con pH menor que 10.45

Kps = [Mg2+][OH-]2 = 1.2 x 10-11 Menor [OH-]
Kps = (s)(2s)2 = 4s3
4s3 = 1.2 x 10-11 OH- (ac) + H+ (ac) H2O (l)

s = 1.4 x 10-4 M Aumenta la solubilidad de Mg(OH)2

[OH-] = 2s = 2.8 x 10-4 M Con pH mayor que 10.45

pOH = 3.55 pH = 10.45 Aumenta [OH-]

Disminuye la solubilidad de Mg(OH)2

16.11
 Análisis
cualitativo de los
cationes
 EJEMPLO
Para el AgI a 25°C, el Kps es 8.3x10-17, calcular la [Ag+] y [I-]

Kps = [Ag+][I-] = 8.3x10-17

[Ag+] = [I-] = (8.3x10-17)1/2 = 9.11x10-9

Sí [Ag+] y [I-] son menores a 9x10-9 no habrá precipitación de AgI

 Factores que afectan la solubilidad

EFECTO DE ION COMÚN

Se tiene una solución saturada de CaF2 y se establece el equilibrio

CaF2 (s)  Ca+2(ac) + 2F-(ac) Kps= [Ca+2][F-]2= 4x10-11

Ca+2  2F- ; [F-] = 2[Ca+2]

[Ca+2] [2[Ca+2]]2 = 4x10-11 = Kps = 4 [Ca+2]3

[Ca+2] = 2.16x10-4M
Que pasa sí a esta disolución le agrega un poco de NaF, que es más
soluble en agua? Cual será la [Ca+2] de modo que la [F-]=0.1M?
“Sí [P], el equilibrio tenderá a los R” ; Un  en la [F-] desplazará el equilibrio hacia CaF2

CaF2 (s)  Ca+2(ac) + 2F-(ac) Kps= [Ca+2][F-]2= 4x10-11

Se forma + s + F-(ac)
La [Ca+2] en presencia de NaF 0.1M es 53,500 veces
[Ca+2] = 4x10-11 / [0.1]2 = 4x10-9 menor que en agua pura. (2.16x10-4M/4x10-9M).
Se desplaza el equilibrio al añadir un compuestro que tiene
un ION en COMUN con las sustancias precipitables.
 EFECTO DEL pH

• En muchos casos, los aniones que conforman una sal poco soluble tienen
características básicas (gran afinidad por H+). Ej.- hidróxidos

Cu(OH)2  2OH-(ac) + Cu+2 (ac) , Kps = [Cu+2][OH-]2 =2.2x10-20

• El ion Cu+2 tenderá a precipitar como hidróxido al encontrarse en ½
abundante en iones OH-.
• La adición de H+ al medio elimina los OH-, formando agua, aumentando
así la concentración de Cu+2(ac) en la disolución.
• ¿Cuál sería la solubilidad molar del Cu+2 en una disolución saturada de
Cu(OH)2 en agua pura y comparémosla con su solubilidad en un medio
amortiguado a pH=7 y uno a pH=5

pH=7 pH=5
Agua pura
[OH-]= [H+]= 1x10-7M [H+]= 1x10-5M
[OH-]= 2[Cu+2]
[OH-]=1x10-9M
Kps = [Cu+2][OH-]2 = Kps = [Cu+2][OH-]2 = Kps = [Cu+2][OH-]2 =
[Cu+2]{2[Cu+2]} = 2 2.2x10-20 [Cu+2][1x10-7] = 2 2.2x10-20 [Cu+2][1x10-9] = 2 2.2x10-20

[Cu+2] = 1.76545 x 10-7M [Cu+2] = 2.2 x 10-6M [Cu+2] = 2.2 x 10-2M

 EJEMPLO
EL pH se modifica de manera importante la solubilidad de las sustancias, tales
como en los carbonatos

CuCO3  CO3-2(ac) + Ca+2 (ac) , Kps = [Ca+2][CO3-2] =8.7x10-9

El ion carbonato que se llega a disolver en muy pequeñas cantidades en el

agua, participa a su vez en un equilibrio ácido-base, formando el ion
bicarbonato:
CO3-2 + H2O  HCO3-(ac) + OH- (ac)

El ion bicarbonato también es una BASE y reacciona con el agua para formar
ácido carbónico que inmediatamente se descompone en agua y dioxido de
carbono:
HCO3- + H2O  H2O + CO2(g) + OH- (ac)
se desplaza hacia la derecha en estos equilibrios si se disminuye la
concentración de alguno de los productos.
Sí se agrega H+, reaccionará con el OH- formando agua y al disminuir la [OH-]
disminuirá la concentración original de CO3-2. y el equilibrio también se
desplazará a la derecha.

Ejemplos en pizarrón
 121

ESTABILIDAD
DE
MEDICAMENTOS
 122
DEFINICIONES
ESTABILIDAD: es la capacidad que tiene un medicamento o un principio activo de
mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones
de calidad existentes.

FECHA DE CADUCIDAD: periodo de tiempo durante el cual el medicamento mantiene

un mínimo del 90% de p.a. sin que se aprecien modificaciones físicas ni desarrollo
microbiano.
TIPOS DE INESTABILIDAD
Degradación del p.a.
Pérdida de eficacia terapéutica
QUÍMICA Productos de degradación tóxicos riesgos para el paciente

Cambios en la FÍSICA: Alteración de propiedades mecánicas

Aspecto de las formas de dosificación
biodisponibilidad

BIOLÓGICA Desarrollo microbiano

123
CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS 124

Incompatibilidad entre
componentes de la
Preformulación
formulación

Condiciones ambientales
Desarrollo microbiano
Humedad
Temperatura
Oxígeno
Luz
CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS

INCOMPATIBILIDADES
Sustancia ácida con sustancia alcalina

Sustancia catiónica con sustancia

aniónica

Sustancias oxidantes con sustancias de

carácter reductor

Precipitación

Formación de complejos
125
 Medicamentos
CONDICONES AMBIENTALES
Grupo I: exentos de microorganismos
• Colirios y prep.oftálmicos
• Inyectables
• Heridas y quemaduras
• Desinfectantes quirúrgicos

Grupo II: <100 μorg/g, sin enterobacterias, Pseudomonas y S.Aureus

• Prep.Dermatológicos • Prep.Óticos
• Prep.Nasales
• Prep.vaginales

Grupo III: cierta contaminación controlada

• Sólidos orales:<10000μorg/g;<100hongos;ninguna salmonela ni E. Coli
• Líquidos orales:<10000μorg/g;<100hongos,
• Ninguna salmonella ni E. Coli, Pseudomonas, Estafilococos

126
 CONDICONES AMBIENTALES
HUMEDAD
􏰁Puede provenir:
• Proceso de fabricación
• Materias primas
• Medio ambiente
HUMEDAD
􏰁Provoca:
• Alteración de formas sólidas
􏰃 Acción hidrolizante
􏰃 Oxidación
􏰃 Crecimiento microbiano

􏰁Controlar:
• Humedad ambiente
• Envase
127
 128

CONDICONES AMBIENTALES
•TEMPERATURA
•Acelera los procesos degradativos
•Afecta a las características físico-químicas del medicamento:
• Fusión de supositorios
• Evaporación de preparados líquidos
• Sedimentación de fármacos
 129
CONDICONES AMBIENTALES
OXÍGENO
Reacciones de oxidación Radicales libres
Catalizadas por:
􏰃 Luz
􏰃 Metales pesados
􏰃 Calor

Oxígeno disuelto (+ activo)

• Humedad residual en sólidos
• Oxígeno disuelto en formaslíquidas
Evitar
• Desplazando oxígeno disuelto
• Uso de antioxidantes
• Uso de secuestrantes de metales pesados
 130
CONDICONES AMBIENTALES

LUZ
Reacciones de fotolisis λ= 200 - 400
Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidación)
Evitar
• Almacenar al abrigo de la luz
• Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o ámbar)
 MECANISMOS DE DEGRADACIÓN DE FÁRMACOS

1. Hidrólisis
2. Oxidación
3. Descomposición fotoquímica
4. Polimerización
5. Descarboxilación
6. Reacción de Maillard
7. Racemización
8. Descomposición enzimática
131
Hidrólisis 132

Principios activos susceptible de sufrirla

Grupo éster
Grupo amidas
Grupos lactamas

Catalizada por

H+ Catálisis ácida

OH- Catálisis básica

Otras especies ácidas y básicas

Control de pH
Evitarla
Utilizar el pH óptimo de estabilidad
Limitaciones: solubilidad actividad terapéutica del p.a y compatibilidad

Uso de disolventes
Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad del medio.

Formación de complejos:
Disminuye la velocidad por impedimento estérico o por incremento de polaridad

Recubrimiento entéricos
Inclusión del p.a en vehículos estructurados

Derivatización

133
OXIDACIÓN

Auto-oxidación
Catalizada por
luz, calor y metales pesados

Apomorfina, acido ascórbico, clorpromazipina aceite y grasas insaturadas

TECNICAS PARA INHIBIRLA

Protección de la luz
envases opacos Adición de antioxidantes
Reductores: tiourea, ácido ascórbico
Bloqueantes: tocoferoles, ésteres del acido
Eliminación del oxigeno
ascórbico
Inyectables  Desplazando oxigeno
Sinergicos: ácido ascórbico, ácido cítrico
Sòlidos  Hermeticidad
Quelantes: sales de EDTA

Evitar temperaturas elevadas

134
 135
DESCOMPOSICIÓN FOTOQUÍMICA
API susceptibles de sufrirla:
Hidrocortisona, prednisolona, ácido ascórbico, ácido fólico

  A menor mayor es la energía asociada

TÉCNICAS PARA INHIBIRLA

Proteger de la luz con envases opacos

Almacenar en obscuridad

Proteger el p.a mediante micro encapsulación o complejos de inclusión molecular

Polimerización

Descarboxilacion
Molécula inestables  Anhídrido carbónico
Favorecida por: pH extremo y Temperatura elevada.

Reaccion de Maillard
•La reacción se acelera en condiciones de alcalinidad y
alcanza un máximo de velocidad a pH 10.
•Las temperaturas elevadas también la aceleran, pero
su energía de activación es baja, por lo que también se
observa a bajas temperaturas, aún en condiciones de
refrigeración.

136
 137

INESTABILIDAD
QUIMICA
MEDICAMENTOS EN
DISOLUCION
Aspectos cinéticos

Factores que afectan a la

estabilidad e disolución
ASPECTOS CINÉTICOS
Describir con una ecuación, la velocidad de
degradación de un medicamento

Orden total de una reacción = Suma de los

exponentes a que están elevadas las
concentraciones

138
ASPECTOS CINÉTICOS

139
Reacciones de segundo orden Reacciones de segundo orden
(bimoleculares) (bimoleculares)

140
 141
Semivida de degradación:
tiempo requerido para que la concentración de p.a. en el
medicamento se reduzca a la mitad de su valor original.

 
C

Periodo de validez:
tiempo necesario para que se degrade el 10% del p.a. contenido en

una forma de dosificación (t10%)

142
 ¿Como determino el orden de una reacción?
Método de sustitución
Ejemplo: indica el orden de la reacción de descomposición del peróxido de
hidrógeno catalizada con IK 0.02 molar. Datos experimentales:

T minutos C remanente Ln en C remanente

0 57.9 4.06
5 50.4 3.92
10 43.9 3.78
25 29.1 3.37
45 16.7 2.82
65 9.6 2.26

143
 FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FÁRMACOS EN DISOLUCIÓN

Temperatura
Las constantes de velocidad de reacción dependen
de la temperatura y, normalmente, aumentan con
ella.

El efecto de la temperatura en la constante de

velocidad, K, viene indicada por la ecuación de
Arrhenius:

 
k
A factor de frecuencia
Ea Energia de activación
R cte de los gases
T temperatura en K£

144
 Utilidad ecuación de Arrhenius 145
Para predecir la estabilidad de un producto a temperaturas ordinarias a partir de datos obtenidos a altas temperaturas (es
la base de los estudios acelerados de estabilidad)

¿Cómo aplicar la ecuación de Arrhenius?

1.-Determinar el contenido en p.a. a tres temperaturas y a

intervalos de tiempo apropiados

Ejemplo: degradación de un p.a. en solución

Tiempo en semanas
T (k) 0 5 10 15 20 30 40 60 90 120
323 107 85 58 35 10
333 107 86 60 38 13
343 107 85 70 40 20
 ¿Cómo aplicar la ecuación de Arrhenius?
2.- Determinar si la degradación sigue una cinética de orden 0 o 1

3.-Seleccionar la gráfica que mas se adapte a una recta

Orden cero

146
4.-Determinar las pendientes de cada recta de degradación (K)

5.-Representar los valores de ln K frente a 1/T

lnK=lnA-Ea/RT

147
6.-Trazar la recta correspondiente y extrapolarla para 25ªC.Estimar lnK a esa T y
calcular K

7.- Calcular el plazo de validez (t10%) según la ecuación:

148
 149
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Acelerada
Conseguir un incremento de la velocidad de degradación química y los cambios físicos de las sustancias mediante
condiciones de almacenamientos extremas.
El objetivo es predecir el período de validez en condiciones normales, reduciendo el tiempo de ensayo

Tiempo real (largo plazo)

El objetivo es determinar el período de validez. Las condiciones son las previstas de conservación del producto una vez
comercializado
30ªC±2ªC y 65%±5%HR)

En uso
Para aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir antes de su utilización. Período de validez una
vez reconstituido
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD 150

PERIODO DE VADIDEZ PROVISIONAL

Es aquel que se aprueba al otorgarse la
Inscripción en el Registro, a partir de los
resultados obtenidos en los estudios
acelerados y a tiempo real (máximo 2 años)

PERIODO DE VALIDEZ DEFINITIVO

Es aquel que se aprueba en la etapa
posregistro para confirmar o ampliar el
período de validez provisional, a partir de los
resultados obtenidos de estudios de
estabilidad a largo plazo (máximo cinco
años)
 ¿en que envase deben hacerse? 151

En el envase primario que va a ser comercializado

Si un medicamento se va a comercializar en más de un envase, presentar un estudio para cada uno de

ellos

En el envase secundario cuando estuviera diseñado para brindar una protección complementaria al producto
(jeringas precargadas en blister sellados)

DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

SELECCIÓN DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS •CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

•FRECUENCIA DEL ANÁLISIS
•MÉTODOS ANALÍTICOS. ESPECIFICACIONES •ANÁLISIS DE DATOS
152
 153

FRECUENCIA DEL ANÁLISIS

ESTUDIO ACELERADO: 0, 3 y 6 meses

ESTUDIO A TIEMPO REAL: (0, 3, 6, 9, 12,

18, 24, 36, 48, 60)

ESTUDIO INTERMEDIO: 0, 3, 6 y 12 meses