Principios Generales De

Farmacología
Definiciones:
• Fármaco: Cualquier sustancia que produzca un
cambio en la función biológica a través de sus
acciones químicas. La molécula del fármaco
interactúa con un receptor como agonista
(activador) o antagonista (inhibidor)

• Receptor: molécula del sistema biológico que

desempeña una función reguladora.
 Principios Generales De
Farmacología
Características de los receptores:

 Tamaño
 Carga eléctrica
 Forma,
 Composición atómica
 Propiedades de transporte.
 Desactivarse- excretarse.
 Principios Generales De
Farmacología
a. Naturaleza física de los fármacos:
 Sólidos, líquidos, gaseosos
 Orgánicos e inorgánicos
 Ácidos o bases débiles

b. Tamaño del fármaco:

 Muy pequeño (ion litio peso molecular de 7), o
muy grande (alteplasa P.M 59,050)
 La mayoría de los fármacos tiene un peso
molecular de entre 100 y 1,000.
 Principios Generales De
Farmacología
c. Reactividad de l fármaco y unión fármaco-
receptor
 Interaccionan mediante fuerzas químicas o enlaces.
 Los principales tipos de enlace son: covalente,
electrostático e hidrófobos.
d. Forma del fármaco
 Debe ser tal que permita la unión con su sitio receptor
mediante enlaces.
 Lo ideal es que la forma sea complementaria a la del sitio
receptor (como una llave con su cerradura).
 Principios Generales De
Farmacología
 Se presenta el fenómeno de quiralidad
(estereoisomerismo), y más de la mitad de los fármacos
útiles la presentan, ósea que pueden existir como pares
enantiomeros

 En la mayoría de los casos uno de los enantiomeros

mucho mas potente que su enantiomero (que es su
imagen en espejo) y llega a tener mejor ajuste con la
molécula receptora.
 Principios Generales De
Farmacología
e. Diseño de fármacos.
 Implica la capacidad para predecir la molécula
apropiada de un fármaco con base en la
información sobre su receptor biológico.

f. Nomenclatura del receptor

 Esta a cargo de la International Union of
Pharmacology (IUPHAR) y el Committee on
Receptor Nomenclture and Drug (reportado en
varios numeros de Pharmacological Reviews).
 Farmacodinamia
Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos
de los fármacos y sus mecanismos de acción.

El receptor inicia la cadena de fenómenos que

conduce a lo efectos observados de un
medicamento.
 Receptor Farmacológico
1. Determinan las relaciones cuantitativas entre la dosis o
la concentración del fármaco y los efectos
farmacológicos.

2. Explican la selectividad de la acción farmacológica. Ya

que el tamaño, forma y carga eléctrica de un fármaco
determinan si se unirá y con que afinidad a un receptor.

3. Son mediadores en las acciones de los agonistas y

antagonistas farmacológicos.
 Receptor Farmacológico
Naturaleza macromolecular de los receptores
farmacológicos.
Son proteínas ya
Proteínas
que la estructura de Se conocen
reguladoras median
los polipéptidos receptores cuyos
las señales químicas
permite la diversidad ligando aun son
endógena como
necesaria y desconocidos, se les
neutransmisorores,
especificidad de la llama receptores
autacoides y
forma y carga “huérfanos”.
hormonas.
eléctrica.

Enzimas que pueden

Proteínas
inhibirse o activarse Proteínas
transportadoras
por la unión de un estructurales, por
como , receptores de
fármaco (reductasa ejemplo la tubulina,
membrana para los
de hidrofolato, receptor de la
glucósidos cardiacos
receptor del colchicina.
digitálicos.
metrotexato)
 Relación entre la concentración del
fármaco y la respuesta.
Curvas de concentración-efecto y unión del receptor
con agonistas.

• Las respuesta a dosis bajas de un fármaco aumenta en

proporción directa a la dosis.

• Ocurre que conforme aumenta la dosis , el incremento de la

respuesta disminuye

• En sistemas ideales la relación entre la concentración del

fármaco y su efecto se describe con una curva hiperbólica.
Curvas de concentración-efecto y unión del
receptor con agonistas.

Los parámetros farmacológicos comúnmente

empleados son la eficacia que se refiere al efecto
máximo, y la potencia relacionada con la
concentración necesaria para alcanzar el 50% del
máximo efecto generado.

E
  = efecto observado con la
  𝑬 𝒎á 𝒙 ×𝑪 concentración
C = concentración
𝑬= = Concentración máxima
𝑪 +𝑬𝑪 𝟓𝟎 = concentración del fármaco que
produce el 50% del efecto
máximo.

La relación hiperbólica se parece a la Ley de acción de las

masas, que describe la relación entre dos moléculas de una
afinidad determinada.
Curvas de concentración-efecto y unión del
receptor con agonistas.
(E)
farmacológico (E)
Efecto farmacológico 1.0

 𝐸𝑚 á 𝑥

0.5
Efecto

 𝐸𝐶 50

Concentración del fármaco (C)

Relación entre la concentración farmacológica y el efecto del
fármaco
• El fármaco unido al receptor se relaciona con la
concentración de fármaco libre (no unido), como se
muestra en la siguiente gráfica.

 
B = Fármaco unido al receptor
 
C = concentración de fármaco libre
B = concentración total de los sitios
receptores.
=constante de disociación de equilibrio

• Esta constante caracteriza la afinidad del receptor

para unirse con el fármaco en forma reciproca.
Relación entre la concentración del fármaco libre
y receptor- fármaco unido.

Receptor-fármaco unidos

𝐵
  𝑚á 𝑥
(B)

 𝐾 𝑑

Concentración del fármaco (C)

 Acoplamiento receptor efector y
receptores de reserva
Acoplamiento.- proceso de transducción que vincula
la ocupación de un receptor farmacológico y la
respuesta farmacológica.

La eficiencia relativa de este acoplamiento depende

de:

Fenómenos
bioquímicos que
El cambio inicial de
traducen la
la conformación del
ocupación del
receptor.
. receptor en
respuesta celular
 efector y receptores de
reserva

• El efecto biológico de los fármacos puede tener

una relación lineal con el numero de receptores
unidos.

• La respuesta biológica es una función mas

compleja de unión farmacológica, esto ocurre con
los receptores vinculados a cascadas de
transducción de señales enzimáticas

• Muchos factores contribuyen al acoplamiento

ocupación- respuesta no lineal.
 Receptores de reserva
Ayudan a comprender la relación no lineal. Son la
proporción de receptores que persisten no
ocupados a pesar de producirse una respuesta
máxima con un agonista.

 
Ejemplo: La misma respuesta inotrópica máxima del músculo
cardiaco ante las catecolaminas puede inducirse incluso en
condiciones en las que el 90% de los adrenorreceptores tenga
una unión casi irreversible con la sustancia antagonista
Por eso se dice que las células miocárdicas contienen una gran
proporción de adrenorreceptores de reserva.
Receptores de reserva
Antagonistas competitivos

Los antagonistas de los

receptores se unen con estos
pero no los activan , y su
función es impedir que los
agonistas activen los
receptores.

Agonista competitivo:
mensajero que actúa de forma
reversible con una serie de
receptores formando un
complejo que no desencadena
ninguna respuesta.
Antagonistas competitivos

En este caso , la presencia del antagonista produce

un aumento en la concentración del agonista
requerida para obtener cierto grado de respuesta.
Por lo que la curva se desplaza hacia la derecha.
 Antagonistas
competitivos
Ecuación de Schild:

 
La concentración necesaria de un
agonista (C´) para producir un
efecto determinado en presencia
de concentración fija ([I]) de
𝑪  ´ ([ 𝑰 ] ) antagonista competitivo es mayor
=𝟏+ que la concentración de agonista
𝑪 𝑲𝒊 (C) que requiere pata producir el
mismo efecto en ausencia del
antagonista. Esta proporción se
relaciona con la constante de
disociación del antagonista (
 Antagonistas
irreversibles
Algunos antagonistas se unen de forma irreversible por medio
de un enlace covalente con el receptor, de tal manera el
receptor no esta disponible para unirse al agonista.

Los agonistas irreversible presentan ventajas y desventajas.

 
Ejemplo: La Fenoxibenzamina antagonista irreversible de los
adrenorreceptores , para tratamiento de feocromocitoma

Su administración disminuye un la presión sanguínea, el

bloqueo se mantendrá aunque el tumor libere cantidades muy
grande catecolamina en forma episódica.
 Antagonistas
irreversibles

La capacidad del
La desventaja en este
fármaco de prevenir las
caso seria en el caso de
respuestas a
una sobredosis,
concentraciones altas y
entonces se tendrían
variables del agonista,
que neutralizar de
lo que nos brinda una
“manera fisiológica”.
ventaja terapéutica.
 Antagonistas
parciales
• Producen curvas de concentración –efecto parecidas a las
observadas en los agonistas totales

• La falla de los agonistas parciales para inducir una

respuesta máxima no se debe a poca afinidad para unirse a
los recetores, se debe a la incapacidad máxima de un
agonista para producir la respuesta farmacológica máxima.

 Muchos fármacos llegan a usarse como antagonistas, cuando son

agonistas parciales.
*Ejemplo: Buprenorfina, agonista parcial de los receptores opioides
analgésico mas seguro que la morfina, es efectiva como
antagonistas en personas dependientes a la morfina.
 señalización y acción
farmacológica
Deben comprenderse los mecanismos moleculares
por los cuales actúa el fármaco.

Se conocen bien cinco mecanismos de señalización

transmembrana:

1. Un compuesto químico liposoluble cruza la

membrana plasmática y actúa sobre un receptor
intracelular.
 señalización y acción
farmacológica
2. La señal se une con el dominio extracelular de
una proteína transmembrana , lo que la actividad
enzimática de su dominio citoplasmático

3. La señal se une con el dominio extracelular de un

receptor transmembrana unido a una proteína
tirosina cinasa separada, a la cual activa
 señalización y acción
farmacológica
4. La señal se une con un conducto iónico y regula su abertura
directamente.
5. La señal se une con un receptor en la superficie celular
vinculado con una enzima efectora mediante una proteína G.

Diferentes tipos de función adscritas a distintos tipos de proteínas transmembranales: transporte, de

anclaje y conexión, receptores y enzimas..
 para sustancias
liposolubles.
Varios ligandos biológicos son bastante liposolubles
para cruzar la membrana plasmática y actuar sobre
los receptores intracelulares:

 Esteroides: corticoides, mineralocorticoides,

esteroides sexuales, vitamina D.
 Hormona tiroidea

Ya se han identificado secuencias blanco de DNA

(elementos de respuesta).
 Receptores liposolubles para
sustancias liposolubles.
La unión de una H. glucocorticoide con su proteína
receptora normal…

La unión
En ausencia de
Libera una hormona-dominio
hormona , el
restricción para la unión del
receptor esta
inhibidora ligando libera
unido a hsp90
hsp90

Los dominios de
El receptor
transcripción del
activado puede
receptor se
iniciar la
pliegan hasta
transcripción de
adquirir
los genes
conformación
efectores
activa funcional
 Receptores liposolubles para
sustancias liposolubles.
El mecanismo utilizado por las hormonas para
regular la expresión génica tiene dos consecuencias
de importancia terapéutica:
1. Producen efectos
después de un
2. Los efectos de
periodo de retraso
estas sustancias
característico (30
pueden persistir
minutos y varias
horas o días luego
horas) el tiempo
que la
necesario para la
concentración del
síntesis de nuevas
agonista se reduzca
proteínas.
a cero. Los efectos
Ej. Los
benéficos o tóxicos
glucocorticoides no
casi siempre
alivian de
disminuye con
inmediato
lentitud
síntomas| del asma
 Enzimas transmembrana
reguladas por ligando
•Este
  grupo de receptores median los primeros
pasos de señalización de:
 La insulina
 Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
 Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PEGF)
 Péptido natriurético auricular (ANP)
 Factor transformador de crecimiento (TGF-)
 Enzimas transmembrana
reguladas por ligando

La señalización El cambio en la A su vez

de la tirosina conformación del aproxima los
cinasa inicia con receptor hace dominios de
la unión del que las moléculas tirosina cinasa y
ligando se unan con otras los activa.

Esto permite que Los receptores

También induce la
un solo de activados
fosforilación de
receptor activado catalizan la
otro dominio y
module varias fosforilación de
proteínas
respuestas los residuos de
adicionales
bioquímicas. tirosina
 Enzimas transmembrana
reguladas por ligando
Como ejemplo:
 La insulina utiliza un solo tipo de receptor para la captación
de glucosa y aminoácidos, así como para regular el
metabolismo de glucógeno y triglicéridos en la célula.

 Lo inhibidores de tirosina cinasa tienen importancia en la

mayor parte de los trastornos neoplásicos, en los que existe
con frecuencia una señalización excesiva de los factores de
crecimiento:

Inhibidores de
Compuesto químicos de
anticuerpos
molécula pequeña
monoclonales
permeables en la
(trastuzuumab,
membrana (getinifib y
cetuximab) se unen con
erlotinib) inhiben la
el dominio extracelular
actividad de la cinasa
de un receptor e
alrededor de receptor en
interfieren la unión del
el citoplasma.
factor de crecimiento
Enzimas transmembrana reguladas por
ligando

Transactivación del receptor de PDGF por el EGFR. El EGFR fosforila

al PDGFR-b y éste es capaz de reclutar a la PI3K (fosfoinositol 3 cinasa),
generando así señales en ausencia del ligando PDGF
 Enzimas transmembrana
reguladas por ligando
La intensidad y la duración de la actividad de EGF,
PDGF y otros agentes que interactúan a través de
las tirosinas cinasas se limitan por proceso de
regulación descendente.

La regulación descendente ocurre cuando la unión del

ligando produce una endocitosis acelerada de la superficie
celular, seguida de la degradación de esos receptores, si esto
ocurre a una velocidad mayor que la síntesis de nuevos
receptores, se reduce el numero total de receptores en la
superficie.
 Enzimas transmembrana
reguladas por ligando
•Además
  varios reguladores de crecimiento y la
diferenciación, incluido TGF-actúan en otra clase de
enzimas receptor transmembrana que fosforilan los
residuos de serina y treonina.

El ANP, regulador importante del volumen

sanguíneo y el tono vascular, actúa sobre un
receptor transmembrana donde su dominio
intracelular es una ciclasa de guanililo, genera GNP
cíclico.
 Receptores de citocinas
• Responde a un grupo heterogéneo de ligandos
peptídicos, que incluyen la hormona del crecimiento,
eritropoyetina, varios tipos de interferón y otros tipos
de reguladores del crecimiento y la diferenciación.

• Utilizan un mecanismo similar al de la tirosina cinasa,

ecxepto que aquí la tirosina cinasa no es intrínseca
en a la molécula receptora.
 Receptores de citocinas

Una molécula de la Los receptores para

Esto permite que
tirosina cinasa la citosina se
las JAK activen y
separada, de la transforman en
fosforilen los
familia de las dímeros después
residuos de tirosina
cinasas Janus (JAK) de la unión con el
del receptor.
se unen al receptor. ligando activador

Los residuos de Al final el dímero

tirosina Las JAK también STST/STAT se
fosforilados activan fosforilan a las disocia del receptor
una secuencia de STAT unidas, dos y viaja al núcleo,
señalización STAT forman donde regula la
mediante la unión dímeros transcripción de
de proteínas STAT* genes específicos

*STAT= transductores de señal y activadores de transcripción

 Conductos activados por
ligando
Actúan mediante la simulación de o bloqueo de las acciones de
los ligandos endógenos ( acetilcolina, glutamato, serotonina,
GABA) que regulan el flujo de iones a través de los conductos
de la membrana plasmática.
 Conductos activados por
ligando

Cada uno de los receptores, transmite su señal por

medio de la membrana plasmática por aumento de la
conductancia transmembrana del ion relevante, por lo
que se produce una alteración del potencial eléctrico a
través de la membrana.

Ejemplo: la acetilcolina produce la abertura del conducto

iónico en el receptor nicotínico para la acetilcolina
(AchR), esto permite que el sodio fluya a favor del
gradiente de concentración y produzca un potencial
postsináptico excitatorio localizado (una despolarización)
Conductos activados por ligando
El AchR es el mejor identificado de los receptores de superficie celular
para hormonas y neurotransmisores
 Conductos activados por
ligando
El intervalo de tiempo que pasa entre la unión del
agonista con un conducto activado por ligando y la
respuesta celular puede medirse en milisegundos,
la rapidez es importante para la transferencia al
momento de la sinapsis

Los conductos iónicos pueden regularse por

fosforilación y endocitosis.

En el SNC estos mecanismos contribuyen a la

plasticidad sináptica implicada en el aprendizaje y
la memoria
 Conductos activados por
voltaje.
• No se unen en forma directa con
neurotransmisores, ya que se controlan por el
potencial de membrana. Son objetivos
farmacológicos importantes.
Un ejemplo de la activación por voltaje es el verapamilo:
que inhibe los conductos de calcio activados por el voltaje
presentes en el corazón y el músculo liso vascular, lo que
induce efectos antiarrítmicos y reduce la presión
sanguínea.
Conductos activados por
voltaje.
 Proteína G Y Segundos
mensajeros
Muchos ligandos extracelulares actúan a través del
incremento en la concentración de segundos
mensajeros. Como el AMPc, ion calcio o
fosfoinositidas.

Utilizan membrana con tres componentes separados.

Fosfoinisitidas
 Proteína G y Segundos
mensajeros

La proteína G
Primero se detecta El receptor activada cambia de
el ligando desencadena la actividad de un
extracelular activación de una elemento efector y
mediante un proteína G situada este cambia la
receptor en la cara citoplásmica concentración del
superficie celular. de la membrana. segundo
mensajero.

Que actúan a
través de La proteína
receptores estimula la ciclasa
Para el AMPc la
vinculados con , ej. de adenilo,
enzima efectora es
adrenorreceptores después de la
la ciclasa de
, para glucagón, y activación por
adenilo
subtipos de hormonas y
dopamina y neurotransmisores
serotonina
Proteína G y Segundos
mensajeros
 Proteína G
•  y otra proteínas G utilizan la unión e hidrolisis de GTP como
La
mecanismo molecular, y este permite que se presente una
amplificación de la señal transmitida.
1. Unión del receptor a la membrana
2. El receptor interactúa con la proteína G cambiando de
forma.
3. La proteína G se separa y va activar otras proteínas.
Proteína G, sus receptores y efectores.
 Proteína G
•   receptores que se acoplan a proteína G (GPCR) forma
Los
una familia de receptores “siete transmembrana” (7 T-M),
“serpentinos”.
Algunos ejemplos :

 Los receptores para aminas adrenérgicas serotonina y

acetilcolina (no nicotínicos).
 Receptores de y glutamato metaboprótico formados por dos
subunidades (heterodimeros obligados).
 Todos los serpentinos transmiten señales de la misma manera
a través de la membrana plasmática , el ligando agonista se
une en un saco rodeado de transmembrana del receptor.
 Regulación del
Receptor
Las respuestas a lo fármacos o a los agonistas
hormonales que son mediados por proteína G
suelen atenuarse con el tiempo.

Después de que se llega a un nivel máximo inicial la

respuesta disminuye en segundos o bien en pocos
minutos, incluso cuando el agonista aun se
encuentra presente, a este fenómeno se le conoce
como desensibilización.
La desensibilización puede revertirse con rapidez
siempre y cuando se produzca una segunda
exposición al agonista unos cuantos minutos después
del final de la primera exposición.
 Segundos mensajeros
• Monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).
Actúa como segundo mensajero intracelular y participa en
respuestas hormonales, como son: movilización de energía
almacenada, homeostasis de calcio, aumento en la frecuencia
y frecuencia contráctil del miocardio, síntesis de hormonas
sexuales y suprarrenales, relajación del musculo liso entre
muchas mas.

Ejerce la mayoría de sus efectos por medio de la estimulación

de cinasas de proteína dependiente de AMPc
 Segundos mensajeros
Calcio y fosfoinositidas.
Estimulación de la hidrolisis de fosfoinositida.
Hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento activan
esta vía.
Separa el 4,5-
El diacilglicerol esta
Estimulación de una bifosfato de
limitado a la
enzima de fosfatidilinositol en
membrana, donde
membrana, diacilglicerol (DAG) y
activa una la proteína
fosfolipasa C (PLC) 1,4,5- trifosfato de
cinasa C.
inositol (

El se desactiva con La concentración alta

la fosforilación. El de calcio promueve El ( Es hidrosoluble y
Diacilglicerol se su unión con la difunde al citoplasma
fosforila. El calcio se calmudulina que para iniciar la
extrae mediante regula actividad de liberación de calcio.
bombas de calcio enzimas .
 Segundos mensajeros
• Monofosfato de guanosina cíclico GMPc
Tiene funciones establecidas de señalización sólo en unos
cuantos tipos celulares.
Los ligando El aumento de la
detectados concentración de GMPc
induce la relajación del
estimulan a la músculo liso, por
cilcasa de guanililo desfosforilación de cadenas
para producir GMPc ligeras de miosina.

La síntesis de
GMPc puede
darse por dos
mecanismos:

1. Péptido auricular 2. Oxido nítrico (ON).

natriurético, que Se une con una
estimula un receptor
transmembrana, e
ciclasa de guanililo
induce actividad de ciplasmática y se
ciclasa de guanililo. activa .
 Fosforilación
Casi todos los sistemas de señalización incluyen fosforilación
reversible, que realiza dos funciones principales:

1. Amplificación. La unión 2. Regulación Flexible. Las

especifidades del sustrato de las
de l grupo fosforilo a un cinasas de proteína reguladas por
residuo serina, treonina, o segundos mensajeros representan
puntos de ramificación en las vías de
tirosina amplifica mucho señalización que pueden generarse
la señal reguladora inicial. de manera independiente.
 Variación de la capacidad
de respuesta farmacológica
• En ciertas ocasiones los individuos presentan una
respuesta farmacológica inusual o idiosincrásica.

• Este tipo de respuestas se deben a alteraciones genéticas

en el metabolismo o bien a mecanismos inmunitarios.

• La capacidad de respuesta casi siempre disminuye como

consecuencia de la administración continua del fármaco, lo
que produce un estado de tolerancia relativa a los dl
efecto mismo.
 Variaciones
Cuantitativas
Son las más frecuentes y las de mayor importancia clínica.

 Hiporreactivo o hiperreactivo. Se presentan cuando la

intensidad del efecto de una dosis está aumentada o
disminuida, en comparación al resto de los individuos.

 Hipersensibilidad. Se refiere a respuestas alérgicas o

inmunitarias a los fármacos.

 Taquifilaxia. La disminución de la capacidad de respuesta

que ocurre con rapidez, luego de administrar un fármaco.
 Variación de la capacidad
de respuesta farmacológica
Hay algunos mecanismos generales que contribuyen a
las variaciones en la respuesta.

a. Alteración en la concentración del fármaco que llega al

receptor

b. Variación en la concentración de un ligando endógeno para

el receptor

c. Alteraciones en el numero o la función de los receptores

d. Cambios en los componentes de la respuesta distal al

receptor
 Bibliografía
 Katzung B.G, Masters SB, Trevor A.J.
Farmacología Básica y clínica (12ª Ed). McGraw
Hill 2013.
 L. Brunton, B. Chabner, B. Knollman. Las bases
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Graw Hill 2011.
 J. Florez, J.A Armijo, Á. Mediavilla. Farmacología
humana. (5ta Ed). Elservier Masson 2008.
 MUCHAS
GRACIAS!!!!