Sirtulinas y Factores de Transcripcion

SIRTUINAS
Ana Luisa Gómez Gómez

Sirtuinas
Promueven la
Son deacetilasas de
supervivencia celular
Familia de enzimas histonas que
y la inmunidad, y
deacetilasas dependen de NAD+,
favorecen la
implicadas en las de forma que
diferenciación de
respuestas pueden controlar la
miocitos,
celulares al estrés expresion génica y
osteocongénesis,
metabólico. la reparación del
adipogénesis y
ADN
angiogénesis.
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Sirtuinas
En cuanto a su regulacion, las sirtuinas se activan ante el

aumento de NAD+/NADH que causa la restriccion calórica,
lo que corresponde con un estado energético celular bajo
(menor glucólisis y mayor respiración mitrocondrial).
Dietas altas en grasas y glúcidos tienen un efecto contrario.
La restricción calórica también estimula la actividad de la

enzima nicotinamidasa-1, cuya función es degradar el
inhibidor de Sir2/SIRT1 nicotinamida.
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Los efectos a favor de la longevidad de las sirtuinas están
mediados por moléculas como PGC-1 α, FOXO, p53, PPAR у y NF-кβ:
1.- Activan por deacetilación PGC- 2.- Generalmente activan a los 3.- Poseen efectos antiapoptóticos
1 α . Este cofactor promueve la factores de transcripción de la porque regulan de forma negativa la
señalización de varios receptores familia FOXO, implicados en la actividad del gen pro-apoptótico p53
nucleares, entre los que se incluyen resistencia al estrés celular que en células humanas. Lo que se ha
PPAR α, у, por lo que esta implicado puede ser inducido por factores relacionado con la protección que
en el control del metabolismo como hipoxia, niveles bajos de ejerce la restricción calórica sobre
energético . energía o radicales libres (estrés enfermedades neurodegenerativas
PPAR α activa la gluconeogénesis oxidativo). como el Alzheimer y el Parkinson.
hepática y a oxidación de ácidos También se oponen a la vía de
grasos.. señalización de insulina/IGF-, que
inactiva FOXO.
FOXO puede potenciar o inhibir el
metabolismo de la insulina.
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Los efectos a favor de la longevidad de las sirtuinas están
mediados por moléculas como PGC-1 α, FOXO, p53, PPAR у y NF-кβ:
4.- Actúan como represores de 5- Manifiestan efectos

energético PPAR у , y por ello antiinflamatorios a través de la
promueven la movilización de los inactivación de NF-кβ por
depósitos de grasas. . deacetilación.
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LA ACTIVACIÓN DE FOXO NO SON SÓLO METABÓLICAS, Y ESTE FACTOR PUEDE
REGULAR LA PROLIFERACION, DIFERENCIACIÓN Y LA SUPERVIVENCIA CELULAR :
1.- Activando FOXO, las sirtuinas 3.- FOXO activa la 5.- SIRT1 muestra efectos
promueven la secreción gluconeogénesis hepática durante antitumorales por activación de
pancreática de insulina y la situaciones de estrés. FOXO..
protección de las células
betapancreáticas contra el estrés
oxidativo.
2.- A través de SIRT1 y FOXO, la 4.- Las sirtuinas aumentan la 6.- FOXO confiere a la célula
restriccion calórica estimula la supervivencia celular, en este caso resistencia al estrés oxidativo.
secreción de adiponectina por el inhibiendo los efectos pro-
tejido adiposo. Esta hormona apoptóticos de FOXO. Este
sensibiliza al adipocito a la acción mecanismo proporciona posibles
de la insulina, favoreciendo el efectos beneficiosos en el
depósito de grasa y disminuyendo la tratamiento de las enfermedades
glucemia. neurodegenerativas.
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Efecto de la dieta en
el metabolismo
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Nutrientes y su relación como ligandos de factores nucleares.
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Las especies reactivas de oxígeno (ROS) probablemente están implicadas en la patogénesis de
una amplia variedad de enfermedades humanas como el cáncer y las enfermedades
cardiovasculares (Halliwell y Gutteridge, 1985; Bast, 1994). Los ROS son muy reactivos y pueden
causar daños directos a los componentes vitales de las células, como los lípidos, las proteínas y
el ADN.
Las ROS involucradas en la regulación de la expresión génica (Sen y Packer, 1996).
Para una mejor comprensión de los trastornos asociados con ROS, estudios recientes se han
centrado en la regulación de la expresión génica por el estado de oxidoción-reducción (redox)
intracelular.
Se ha demostrado que el factor nuclear (NF) kB, está regulado por el estado redox intracelular.
El factor de transcripción NF-kB es de considerable interés para el campo de la biología de los
radicales libres porque es activado por ROS y esta actividad puede ser modulada por
antioxidantes.
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Debido a que las ROS se generan en numerosas
condiciones patológicas, la medición de la
activación de NF-kB podría proporcionar una
visión importante de la etiología de estos
trastornos y también ofrece el potencial de NF-
kB como biomarcador funcional para el estrés
oxidativo.
NF-kB puede activarse mediante diferentes

estímulos como:
Citocinas (por ejemplo TNF-α),
Interleucina 1 (IL-1))
Ésteres de forbol
Lipopolisacárido (LPS)
En algunos tipos de células por peróxido de Cascada de activación NF-kB. En las células no estimuladas, el NF-kB se encuentra en el
citosol como un dímero de componentes proteicos (p50 / p65) unidos a un inhibidor
hidrógeno (H2O2 ), mejorando las IkB-quinasas (IkB).
específicas que fosforilan IkB, lo que NF-kB puede activarse por estrés oxidativo, lo que resulta en la fosforilación de IkB por las
posteriormente conduce a una ubiquinación rápida IkB-quinasas, lo que posteriormente conduce a una rápida ubiquinación y degradación de
IkB en el proteasoma.
que da como resultado la degradación de IkB en el La degradación de IkB descubre señales de localización nuclear en el complejo p65 / p50,
proteasoma. lo que resulta en una translocación rápida al núcleo donde se une a elementos de
reconocimiento kB específicos en la región promotora de genes diana.
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Estudios recientes in vitro han demostrado que la activación de NF-kB puede ser inhibida por
antioxidantes como la vitamina C (Bowie y O'Neill, 1997), la vitamina E (Islam et al. 1998) y los
flavonoides (Musonda y Chipman, 1998) también como los compuestos que contienen tiol glutatión
(Droge et al. 1994), ácido alipoico (Suzuki et al. 1992) y N-acetilcisteína (Schreck & Baeuerle, 1994).
El factor de transcripción NF-kB ha sido reconocido durante algunos años como un mediador
importante en la regulación de los genes inflamatorios y es probable que esté involucrado en la
fisiopatología de varias enfermedades. Usando el procedimiento EMSA en la medición de NF-kB ofrece
la posibilidad de evaluar tanto la activación de diversas patologías de NF-kB como la estrategia utilizada
para reducir la activación de NF-kB.
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La restricción calórica también estimula la actividad de la

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