HISTORIA DE LA

INSULINA
OSCAR MELÉNDEZ
DIABETÓLOGO
EDUCACIÓN FÍSICA Y DEPORTES
7 MAYO 2016
BREVE HISTORIA DE LA DIABETES MELLITUS
• Papiro de Ebers.
• La primera referencia a la diabetes
se encuentra en el papiro de Ebers.
• En el papiro se recoge una
sintomatología que recuerda a la
diabetes y unos remedios a base de
determinadas decocciones.
• La antigua literatura hindú en los
Vedas describe la orina pegajosa,
con sabor a miel y que atrae
fuertemente a las hormigas.
• Súsruta, el padre de la medicina
hindú, describió la diabetes
mellitus y llegó incluso a
diferenciar una diabetes que se
daba en los jóvenes que
conducía a la muerte y otras que
se daba en personas de una
cierta edad.
• Apolonio de Menfis acuñó el
terminó de diabetes a
partir Dia “a través" y Betes
"pasar "para definir un estado
de debilidad, intensa sed y
poliuria.
• Apolonio creía que era una
forma de hidropesía.
• Pablo de Aegina refinó más aún
el diagnóstico de diabetes
asociada a un estado de
debilidad de los riñones exceso
de micción que conducía a la
deshidratación.
• Galeno pensaba que la diabetes
era una enfermedad muy rara,
utilizando términos alternativos
como "diarrea urinosa" y
"dypsacus" este último término
para enfatizar la extrema sed
asociada a la enfermedad.
TRATAMIENTOS PREVIOS
• Remedio a base de hierbas, endivias, lechuga y trébol en vivo tinto con
decocciones de dátiles y mirto para beber en los primeros estadios de la
enfermedad, seguido de cataplasmas a base de vinagre y aceite de rosas
sobre los riñones.
• Sangría.
• Dieta restringida y vino diluido y en los estados terminales opio y
mandrágora.
• Las dietas anoréxicas promovidas por el diabetólogo bostoniano Frederick
M. Allen, solo conseguían prolongar en unos pocos meses la vida.
• Los tratamientos existentes en poco diferían de los propuestos por Arateus,
casi 2000 años antes.
FREDERICK BANTING Y GEORGE BEST.
PREMIO NOBEL DE MEDICINA.
1923
• ….LA VERDADERA HISTORIA DE LA INSULINA…
DATOS Y HECHOS HISTÓRICOS PRECEDENTES
• 1869 : Paul Langerhans mientras
trabajaba en su tesis doctoral,
había observado unos racimos
de células pancreáticas bien
diferenciadas de las demás y que
podían ser separadas de los
tejidos de los alrededores.
• Langerhans, que entonces tenía
22 años, se limitó a describir
estas células sin entrar a tratar
de averiguar cual era su función.
• En1889, Oskar Minskowski y Josef
von Mering, tratando de averiguar
si el páncreas era necesario para la
vida, pancreatectomizaron un
perro.
• Observaron que el perro mostraba
todos los síntomas de una severa
diabetes, con poliuria, sed
insaciable e hiperfagia,
hiperglucemia y glucosuria.
• Estimuló a muchos investigadores
a tratar de aislar del páncreas un
principio activo como un posible
tratamiento de la enfermedad.
• En 1893, el médico
Belga, Edouard Laguesse, sugirió
que estos racimos de células,
que el había llamado "islotes de
Langerhans" constituían la parte
exocrina del páncreas.
• Jean de Meyer, (Bélgica) quien
denominó "insulina" (ínsula=
islote o isla) a la sustancia
procedente de los islotes que
debía poseer una actividad
hipoglucemiante pero que
todavía era hipotética.
• Georg Zuelzer(Alemán) quién
obtuvo una serie de extractos
pancreáticos que eran capaces de
reducir los síntomas de diabetes en
un perro previamente
pancreatectomizado.
• Zuelzer publicó sus resultados en
1907 e incluso patentó su extracto
("Acomatol").
• Sin embargo, los graves efectos
tóxicos que producía hicieron que
renunciase a seguir sus
experimentaciones.
• El 17 de junio de 1906, Zuelzer administró, por primera vez, una
inyección subcutánea de una solución que contenía 3 gramos de
extracto pancreático vacuno a un paciente diabético de 50 años de
edad con una enfermedad conocida de al menos 3 años de evolución,
que había sido objeto de una amputación mayor por debajo de la
rodilla en su extremidad inferior izquierda.
• Aunque la administración del extracto pancreático se acompañó, de
forma transitoria, de una mejoría clínica aparente, el paciente falleció
el 30 de junio de 1906.
• Un caso especial fue un niño de 6 años, hospitalizado con un cuadro
de malnutrición, glucosuria y cetosis.
• El 14 de julio de 1907, Zuelzer le administró por vía endovenosa una
emulsión que contenía un gramo de extracto pancreático.
• Tras la inyección, se observó una elevación inmediata de la
temperatura corporal a 38,4°C, acompañada de vómitos; no obstante,
el paciente experimentó mejoría clínica, aumento de peso, y
desaparición de la cetonuria.
• En 1911, Hoffman-La Roche facilitó
a Zuelzer la creación de un
pequeño laboratorio experimental,
así como la tramitación del registro
de una patente para el extracto
pancreático, que el investigador
alemán denominó Acomatol, apto
para el tratamiento de la diabetes
mellitus.
• La patente 1027790, Acomatol,
sería otorgada el 28 de mayo de
1912
• En 1909, J. Forschbach repitió los experimentos de Zuelzer en la
Clínica de Breslau, confirmando las observaciones publicadas por el
médico berlinés:
• «First (Zuelzer) to produce, successfully, from the pancreas a
preparation that eliminates sugar excretion in a shorter or longer
period by intravenous administration»
• 1912: E.L.Scott preparó extractos acuosos y alcohólicos de páncreas
animal,(curiosamente, los usados por Banting y Best, fueron muy
similares a los usados por E.L.Scott) que administró a perros
pancreatectomizados por vía intravenosa, observando cierta
reducción transitoria de la glucosuria, que atribuyó más a un efecto
tóxico que terapéutico, al confirmar las acciones adversas
previamente descritas por Zuelzer y otros investigadores.
• 1915 :Israel S. Kleiner y S.J.
Meltzer, del Departamento de
Investigación Médica de
Fisiología y Farmacología del
Instituto Rockefeller,
investigaron los efectos de la
inyección intravenosa de una
emulsión de páncreas en
animales intactos y
pancreatectomizados.
• En 1919, Kleiner publicó un conjunto de experimentos desarrollados
entre 1915 y 1919, que apoyaron la existencia de la secreción interna
del páncreas, con acciones beneficiosas en el tratamiento de la
diabetes experimental.
• La administración intravenosa de la emulsión pancreática consiguió
una reducción muy importante de la glucemia en la mayoría de los 16
perros investigados con diabetes pos-pancreatectomía.
• Kleiner comentó:
• «The fact that these pancreas emulsions lower blood sugar in
experimental diabetes without marked toxic effects indicates a
possible therapeutic application in human beings…Finally, the search
for the effective agent or agents, their purification, concentration, and
identification are suggested as promising fields for further work»
Nicolae C. Paulescu (1869-1931). Rumania.
• Inició sus investigaciones sobre
la secreción endocrina del
páncreas en el Hotel Dieu (París),
en el laboratorio del Servicio de
Medicina Interna (Prof. Etienne
Lanceraux), y en la Universidad
de la Sorbonne (Albert Dastre)
• 1920 :editó en lengua francesa,
un texto de Fisiología Médica
(Traité de Physiologie Médicale)
en el que describió en detalle los
efectos de la administración de
extractos pancreáticos a perros
pancreatectomizados.
• 1921: Paulescu presentó
comunicaciones en la Sociedad
Rumana de Biología el 21 de
abril , 19 de mayo (en Bucarest),
y 23 de junio (en Cluj).
• Como consecuencia de lo
anterior, publicó un conjunto de
trabajos en la edición del 23 de
julio de 1921 de Comptes rendus
des Séances de la Societé de
Biologie
• En los experimentos iniciales, describió los efectos observados por la
ablación completa del páncreas en el perro (elevación de la
concentración de glucosa, urea y cuerpos cetónicos en sangre y
orina), y la supresión temporal de la hiperglucemia tras la inyección
de extracto pancreático en la vena yugular externa (e igualmente en
ramas de la vena porta), seguida de hipoglucemia y supresión de la
glucosuria.
• En fecha 31 de agosto de 1921, Paulescu publica (artículo aceptado el
22 de junio) un artículo extenso, titulado Recherche sur le role du
pancréas dans l’assimilation nutritive en la revista Archives
Internationales de Physiologie, con la descripción de numerosos
experimentos, ilustrando el efecto hipoglucemiante del extracto
pancreático, con reducción de glucosuria y acetonuria en perros
pancreatectomizados, y la inducción de hipoglucemia en el perro
normal
• Paulescu intentó, sin éxito, la purificación del extracto pancreático,
para evitar las manifestaciones colaterales, principalmente acceso
febril y tumefacción local en la zona de inyección.
• Denominó pancreine al extracto pancreático activo y registró la
petición de la patente al gobierno rumano el 10 de abril de 1922.
La década de los veinte
• El 5 de febrero del año 1922,
Frederick G. Banting y Charles H.
Best publicaron el artículo The
internal secretion of the
pancreas en The Journal of
Laboratory and Clinical Medicine
• LOS RESULTADOS DEL MISMO FUERON ESENCIALMENTE IDÉNTICOS
A LOS PUBLICADOS ANTERIORMENTE POR ZUELZER, KLEINER, Y
PAULESCU.
• El 3 de agosto de 1921 Banting y Best decidieron proceder a la
pancreatectomía en un solo tiempo.
• El extracto pancreático aún contenía concentraciones importantes de
impurezas, incluyendo un contenido excesivo de proteínas, razón por
la que en el lugar de inyección se generaban «abscesos estériles»
• Duncan Graham, Director del
Hospital General de Toronto.
• John Macleod: Director del
Departamento de Fisiología de la
Universidad de Toronto.
• Premio Nobel de medicina 1923.
• Proporcionó el laboratorio y los
perros a Banting.
• Intercedió para que se
administrara el extracto
pancreático de Banting y Best.
• El 11 de enero de 1922, el médico residente Ed Jeffrey cumplió la
orden del médico consultor Walter Campbell, coordinador de la sala
de hospitalización de medicina del TGH, de administrar una dosis de
15ml del extracto pancreático de Banting (líquido turbio, de color
marrón claro), dividida en dos inyecciones de 7,5ml en cada nalga.
El primer paciente en recibir el extracto
pancreático
• Leonard Thompson, un chico de 14 años
de edad, diagnosticado de DM en
diciembre de 1919.
• Leonard había sido admitido en el TGH el
2 de diciembre de 1921, como paciente
de beneficencia.
• Seguía el tratamiento habitual dietético
de 450kcal, que incluía líquidos (caldo
desgrasado, agua, té ligero), 50g de carne
magra, verduras y fruta, totalizando un
aporte aproximado de 100g de
carbohidratos.
• El paciente estaba emaciado,
presentando glucosuria extrema,
cetonuria intensa, hipotenso, y una
diuresis aproximada de 4l en 24 horas.
Leonard Thompson
Elizabeth Mudge, RN. She received the first insulin
injection given in New England (USA), in 1922.
 Premio nobel en 1923.
¿Descubrieron la insulina?
• James Bertram Collip, de 29
años de edad, doctor en
Bioquímica y profesor de la
Universidad de Alberta.
• Fue llamado por Macleod, para
el desarrollo del extracto.
• El extracto de Collip se administró por primera vez a Leonard
Thompson el 23 de enero de 1922.
• La mejoría clínica fue inmediata.
• La glucemia se redujo de 520 a 120mg/dL.
• La glucosuria se minimizo desde 71 a 9g en 24 horas.
• Desapareció la cetonuria.
• El paciente experimentó un bienestar indudable, recuperando su
movilidad y actividad.
• Se trataba del primer paciente tratado con éxito
• En enero de 1922, los investigadores de la
Universidad de Toronto firmaron un
acuerdo de cooperación con Connaught
Antitoxin Laboratories.
• El 12 de abril de 1922, el equipo
investigador y J.G. Fitzgerald propusieron
al presidente de la universidad una
patente que debería registrarse bajo los
nombres de Best y Collip.
• Asignaron al extracto pancreático el
nombre definitivo de insulina,
desconociendo que el belga J. De Meyer
ya había propuesto en 1906 el nombre de
«insuline», y E.A. Sharpey-Schafer el de
«insulin» en 1916.
 Producción masiva de Insulina.
El comienzo del negocio.
• El 30 de mayo de 1922, se firmó
una colaboración entre la
universidad y Eli Lilly.
• El laboratorio invertiría en la
producción de insulina,
adquiriendo los derechos
exclusivos en Estados Unidos, y
Centro- y Sur-América.
• Lilly aceptó que la palabra
«insulin» quedaba asignada al
producto genérico, y que la
alternativa «iletin» se refería
exclusivamente al producto
específico de Laboratorios Lilly.
• George Walden, químico
investigador de Lilly, desarrolló
un método de purificación
mediante fraccionamiento
isoeléctrico, que permitió la
fabricación de insulina a gran
escala, aumentando la
estabilidad y la pureza hasta 100
veces la del producto anterior.
La insulina llega a Europa
• En noviembre de 1922, August
Krogh (Nobel, 1920) y su esposa
diabética Marie visitaron a
Macleod en Toronto.
Regresarían pocos días después
a Dinamarca con la concesión
del uso exclusivo de insulina en
Escandinavia.
• Krogh y Hagedorn, médico
personal de Marie, fundaron el
Nordisk Insulin Laboratorium en
1923.
NOVO NORDISK
• Paulescu había escrito a Banting el 5 de febrero de 1923, enviándoles
sus publicaciones de 1921.
• Le solicitó correspondencia mutua sobre las actividades
investigadoras.
• Banting nunca le respondió.
• En 1924, C. Funk declaró en París que Paulescu había demostrado en
1920 y 1921 de forma decisiva que el páncreas contenía una
sustancia antidiabética al que Banting y Best darían el nombre de
insulina.
EL CIENTÍFICO OLVIDADO
• Semanas antes de su muerte en el año 1931, Paulescu expresó una
vez más su decepción y tristeza al recordar cómo toda su actividad
científica relacionada con el descubrimiento de la hormona
antidiabética había sido ignorado por la comunidad científica
internacional.
• Ian Murray (1899-1974), un
diabetólogo escocés, Profesor de
Fisiología en el Anderson College of
Medicine (Glasgow).
• Demostró documentalmente que,
antes que Banting y Best, el
científico rumano había observado
experimentalmente ya en 1916,
que la administración parenteral de
un extracto acuoso de páncreas
inducía un inmediato alivio
sintomático a perros
pancreatectomizados.
• En el VII Congreso de la
International Diabetes
Federation celebrado en Buenos
Aires en agosto de 1970, se creó
un comité especial para elaborar
un informe sobre las
investigaciones relacionadas con
el descubrimiento de la insulina.
HOMENAJE POSTUMO
• En el año 2001, Paulescu fue
homenajeado por la Academia
Rumana y elegido miembro de la
misma, a título póstumo.
• Con motivo del 80.° aniversario
de la publicación de Paulescu
(1921) se inauguró una estatua
en su honor en una localización
cercana a la Facultad de
Medicina.
SIGLO XXI
• En 2002, la Academia de Ciencias
de Rumanía, la Asociación Europea
para el Estudio de la Diabetes
(EASD), y la Federación
Internacional de Diabetes (IDF),
decidieron actuar conjuntamente y
organizar diversos eventos
académicos para rendir homenaje
al fisiólogo rumano.
• Uno de ellos consistió en la
convocatoria de un Premio
Internacional Paulescu.
• En 2003, El 22 de agosto, el
Centro Simon Wiesenthal (CSW)
publicó un comunicado de
prensa dirigido al Ministro de
Salud (Jean-François Mattei) y al
Embajador de Rumanía en
Francia, solicitando la
cancelación del homenaje a
Paulescu.
• En octubre de 2003:
• “The IDF does not wish to mix
science and politics”
• 2005, el Comité Ejecutivo de IDF
decidiría que: «IDF no quería ser
asociada al nombre de Paulescu.
Por tal motivo, no se convocaría
la Conferencia Paulescu en los
Congresos Mundiales, aunque
tal petición fuera formulada»
 ¿QUIÉN DESCUBRIÓ LA INSULINA?
• …Después de noventa años del descubrimiento de la insulina, la
controversia sigue activa…
 GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!
HOSPITAL DE CLINICAS “JOSÉ DE SAN MARTÍN”
BUENOS AIRES, ARGENTINA