Alteraciones

Genéticas
Dr. Ernesto Cabrera Juárez
Anatomía Patológica
Hospital General Xoco
 Genoma humano

El genoma humano contiene 3.2 mil

millones de pares de bases de DNA con
alrededor de 20,000 genes codificadores de
proteínas y comprenden cerca del 1.5% del
genoma. Cerca del 80% del genoma se une a
proteínas, así, las proteínas proveen los
bloques y maquinaria para ensamblar
células, tejidos y organismos, y las regiones
no codificantes proveen los “planos
arquitecturales”.
 Proteínas no codificadoras

Las principales clases de secuencia de

proteínas no codificadoras funcionales
son:
a) Regiones promotoras y mejoradoras
que proveen sitios de fijación para
factores de transcripción.
b) Sitios de fijación para factores que
organizan y mantienen el mayor orden en
las estructuras de cromatina.
 Proteínas no codificadoras
c) No codificante reguladores de RNAs. Más
del 60% del genoma es transcrito en RNAs
que nunca es trasformado en proteínas,
pero que de cualquier manera puede
regular la expresión de genes a través de
una variedad de mecanismos.
d) Elementos genéticos móviles (v.gr.
transposones). Más de un tercio del genoma
humano está compuesto por estos
elementos, denominados coloquialmente
como “genes saltadores”.
 Proteínas no codificadoras

e) Regiones estructurales especiales del

DNA, en particular telómeras (extremos
de cromosomas) y centrómeras (anclaje
de cromosomas).
Tal vez la mayoría de las variaciones
genéticas (polimorfismos) asociados con
enfermedades estén localizados en las
regiones no codificadoras de proteínas
del genoma.
 Algunas definiciones

Exón: porción de un gen que codifica aminoácidos.

Intrón: secuencia de ADN que alterna con los exones
y no codifican proteínas.
Epigenético: cambios heredables (químicos) en la
expresión de genes que no son causadas por
alteración en la secuencia del DNA.
Regiones intergénicas: segmentos sin función (“Junk”
ADN, o basura) que incluyen secuencias intrónicas y
pseudogenes.
Histonas: Proteínas responsables del
empaquetamiento y soporte estructural de un
cromosoma.
 Organización de las histonas

Las células, según su especialización, tienen

diferentes programas de expresión genética.
Estos cambios específicos en la transcripción del
DNA y su translación dependen de factores
epigenéticos:
a) Histonas y factores modificadores de histonas.
b) Metilación de histonas.
c) Acetilación de histonas.
d) Fosforilación de histonas.
e) Metilación del DNA.
f) Factores organizantes de cromatina.
 Anomalías Genéticas

Sólo aquellos con menos errores genotípicos

permiten el completo desarrollo
embrionario y el nacimiento vivo. Cerca del
50% de los abortos espontáneos en los
primeros meses muestran anormalidades
cromosómicas. Cerca del 1% de los recién
nacidos poseen una anormalidad
cromosómica mayor, 5% de los individuos
menores de 25 años muestran enfermedad
con componente genético significativo.
 Anomalías Genéticas

Las enfermedades genéticas del humano pueden

clasificarse en tres categorías:
a) Anomalías relacionadas con mutaciones de un gen
único con grandes efectos.
b) Anomalías cromosómicas.
Ambas tienen alta penetrancia
c) Alteraciones multigénicas complejas
Más comunes, causadas por interacciones entre
múltiples variantes de genes (polimorfismo)
[multigénicas o poligénicas] y factores ambientales.
Cada gen tiene pequeño efecto y baja penetrancia.
 Mutaciones

Es un cambio permanente en el DNA. Las

que afectan células germinales pueden
ser heredadas y dar lugar a
enfermedades hereditarias. Las
mutaciones de células somáticas son
importantes en la génesis neoplásica.
 Mutaciones

Los efectos de las mutaciones se clasifican en:

a) Mutaciones puntuales dentro de secuencias
codificantes.
Una mutación puntual es la substitución de una
base única por otra.
b) Mutaciones dentro de secuencias no
codificantes.
No involucran los exones. La transcripción del
DNA es iniciada y regulada por secuencias
promotoras y potenciadoras.
 Mutaciones

c) Deleciones e inserciones
d) Mutaciones de repetición de
Trinucleótidos.
Estas mutaciones están caracterizadas
por amplificación de una secuencia de
tres nucleótidos. Estas mutaciones son
dinámicas (el grado de amplicación se
incrementa durante la gametogénesis).
 Mutaciones

En resumen, las mutaciones pueden interferir

con la expresión de genes a diferentes niveles. La
transcripción puede ser suprimida por deleción
de genes y mutaciones puntuales que involucran
secuencias promotoras. El procesamiento del
RNA anormal puede resultar en mutaciones que
afectan intrones o junturas de unión o ambas.
Algunas mutaciones puntuales patógenas
pueden conducir a la expresión de cantidades
normales de una proteína disfuncional.
Principales alteraciones genéticas

Se dividen en:
a) Alteraciones relacionadas con genes
mutantes de grandes efectos,
b) Enfermedades con herencia
multifactorial, y
c) Alteraciones cromosómicas
 Principales alteraciones genéticas

Un cuarto grupo, heterogéneo, son las

alteraciones de un gen único con patrones
hereditarios no-clásicos. Este grupo incluye
alteraciones resultantes de mutaciones de
tripletes repetidos, las resultantes de
mutaciones en el DNA mitocondrial
(mtDNA), y aquellas cuya transmisión es
influenciada por impresión genómica o
mosaicismo gonadal.
 Desórdenes Mendelianos

Cada individuo es portador de cinco a

ocho genes deletéreos, la mayoría son
recesivos. Cerca del 80-85% de esas
mutaciones son familiares, el resto son
mutaciones de novo.
 Desórdenes Mendelianos

Los genes que se expresan en

heterocigotos y homocigotos se
denominan dominantes, aquellos que
sólo lo hacen en el homocigoto se
denominan recesivos. En algunos casos
ambos alelos contribuyen al fenotipo,
siendo codominantes (antígenos
sanguíneos).
 Desórdenes Mendelianos

Un solo gen mutante puede conducir a

muchos efectos: el pleiotropismo.
Contrariamente mutaciones en varios loci
genéticos pueden conducir al mismo
efecto: la heterogenicidad genética.
 Desórdenes de un gen único

Típicamente siguen uno de tres patrones

de herencia: a) Autosómica dominantes,
b) Autosómica recesiva y c) Ligada al X.
 Autosómicos dominantes

Se manifiestan en el heterocigoto y al
menos uno de los padres está afectado.
Están caracterizados por: a) Algunos no
tiene padres afectados (mutaciones de
novo), b) Las características clínicas
pueden ser modificadas por variaciones
en la penetrancia y expresividad y c) En
muchas ocasiones la edad de inicio es
retrasada.
 Autosómicos dominantes

La Penetrancia se expresa en términos

matemáticos y representa que porcentaje
de quienes portan el gen expresan la
característica. En contraste, si una
característica es vista en todos los
individuos que portan el gen mutante,
pero se expresa diferente entre los
individuos se le llama Expresividad
Variable.
 Autosómicos dominantes

Los mecanismos bioquímicos de los

desórdenes autosómicos dominantes
dependen tanto de la naturaleza de la
mutación como del tipo de proteína
afectada. La mayoría de las mutaciones
conducen a producción reducida de un
producto genómico o dan lugar a una
proteína inactiva o disfuncional.
 Autosómicos dominantes

Menos comunes que las de pérdida de la

función son las mutaciones ganadoras de
función que tienen dos formas:
a) Incremento de la función de una
proteína normal, b) Otorgarle una
actividad completamente diferente a la
de la proteína normal.
 Autosómicos recesivos

Ocupan la categoría más grande. Se

caracterizan por: a) La característica
usualmente no afecta a los padres de los
individuos afectados, pero sus hermanos
pueden presentar la enfermedad; b) los
hermanos tienen una oportunidad de 4
de presentar el rasgo, y c) si el gen
mutante es raro, es muy probable la
consanguinidad.
 Autosómicos recesivos
Como características presentan:
- La expresión del defecto tiende a ser más
uniforme que en los trastornos autosómicos
dominantes.
- Es común la penetrancia completa
- El inicio en la vida temprana es común
- Nuevas mutaciones recesivas pueden ocurrir y
manifestarse generaciones después
- Muchos genes mutados codifican enzimas, la
afectación es variable.
Los trastornos autosómicos recesivos incluyen
casi todos los errores innatos del metabolismo.
 Trastornos ligados al X

Casi todos son recesivos. Incluyen un pequeño

número de condiciones clínicas bien definidas.
Como características poseen que:
- Un hombre afectado no transmite el desorden a
sus hijos, pero todas sus hijas son portadoras. Los
hijos de mujeres heterocigotas tienen un 50% de
probabilidades de recibir el gen mutante.
- Las mujeres heterocigotas usualmente no expresan
el fenotipo completo, sólo la heterocigota.
Sólo hay unas pocas condiciones dominantes ligadas
al X.
 Bases bioquímicas

Los mecanismos involucrados en los

desórdenes de un gen único pueden ser
clasificados en:
1) Defectos enzimáticos y sus consecuencias.
2) Defectos en los receptores de membranas
y sistemas de transporte.
3) Alteraciones en la estructura, función o
cantidad de enzimas no proteicas.
4) Mutaciones resultantes en reacciones
inusuales a medicamentos.
 Defectos enzimáticos

Puede haber una enzima con actividad

reducida o una cantidad reducida de una
enzima normal con bloqueo metabólico,
conduciendo a: a) Acumulación de un
substrato, b) Una enzima defectuosa
puede conducir a bloqueo metabólico y
decremento de la cantidad de un
producto final, o c) Falla en el bloqueo de
un substrato lesivo de un tejido.
 Defectos enzimáticos

2) Defecto en Receptores y Sistemas de

Transporte
Las substancias biológicamente activas
requieren ser transportadas activamente
a través de la membrana celular. Puede
haber daño en el sistema de transporte
mediado por receptores.
 Defectos enzimáticos

3) Un ejemplo característico son las

hemoglobinopatías.
4) Ciertas deficiencias enzimáticas
genéticamente determinadas son
desenmascaradas sólo después de la
exposición a ciertas drogas.
Defectos en proteínas estructurales

Existen varios tipos. Resaltan el Sx. de

Marfán y el Sx. de Ehlers-Danlos.
 Defectos en proteínas estructurales

El Sx. de Marfán es un desorden del tejido

conectivo, autosómico dominante, 85%
heredado, manifestado principalmente
por cambios en el esqueleto, ojos y
sistema cardiovascular debido a un
defecto en la glicoproteína extracelular
llamada fibrilina.
 Defectos en proteínas estructurales

Los pacientes son inusualmente altos, con

extremidades largas, aracnodactilia. Hay
laxitud de ligamentos, con hiperextensión
del pulgar, dolicocefalia, eminencias
frontales, ciliares y malares, alteraciones
de la columna (xifosis, escoliosis o
rotación de la columna), tórax
deformado: excavado o en pichón.
 Defectos en proteínas estructurales

Alteraciones oculares, destacando la

subluxación o dislocación del cristalino.
Las alteraciones cardiovasculares son las
más graves: prolapso de la válvula mitral y
dilatación de la aorta ascendente con
necrosis quística de la media (disección
aórtica) con dilatación progresiva del
anillo aórtico.
 Defectos en proteínas estructurales

El Sx. de Ehlers Danlos es un grupo clínica

y genéticamente heterogéneo que resulta
de las mutaciones que afectan la síntesis
o estructura de colágeno fibrilar. Se han
reconocido seis variantes. Presentan piel
frágil e hiperextensible vulnerable al
trauma, hipermovilidad articular y
rupturas de colon, córnea y grandes
arterias. Cicatrización pobre.
Defectos asociados receptores enzimas

Hipercolesterolemia Familiar
Es un desorden Mendeliano, dominante. Se
asocia a xantomas, aterosclerosis coronaria,
cerebral y periférica.Mutación en el gene
que codifica el receptor para DHL,
involucrado en el transporte y metabolismo
del colesterol. Esto condiciones pérdida de la
retroalimentación negativa y elevación de
los niveles de colesterol.
 Defectos asociados a enzimas

Enfermedades de almacenamiento lisosomal

Una deficiencia de una enzima lisosomal
funcional da lugar a dos consecuencias:
a) El catabolismo del substrato de la enzima
perdida permanece incompleta, con
acumulación del metabolito insoluto
parcialmente degradado dentro del lisosoma
(“acumulación “primaria”) con lisosomas
grandes y numerosos.
 Defectos asociados a enzimas

b) Bloqueo de la autofagia normal que da

lugar a “acumulación secundaria” del
sustrato autofágico como son las
proteínas poliubiquinadas y mitocondrias
viejas en degeneración. La ausencia de
este control de calidad causa acumulación
de mitocondrias disfuncionales que
puede detonar generación de radicales
libres y apoptosis.
 Defectos asociados a enzimas

Las alteraciones dependen de la distribución

del material almacenado y del órgano
afectado.
Ejemplos de estas patologías son: la
Enfermedad de Tay-Sachs (Gangliosidosis), la
Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B
(esfingomielinasas), la Enfermedad de
Gaucher (glucocerebrósidos), las
Mucopolisacaridosis y las Glucogenosis.
 Defectos de complejos multigénicos

Las enfermedades genéticas complejas ocurren

cuando muchos polimorfismos son coheredados,
cada uno con un efecto modesto y baja
penetrancia.
a) Mientras que los desórdenes complejos
resultan de la herencia colectiva de muchos
polimorfismos, diferentes polimorfismos varían
en significancia.
b) Algunos polimorfismos son comunes a
múltiples enfermedades del mismo tipo, mientras
otras son específicos de enfermedades.
Defectos de complejos multigénicos

Algunos fenotipos normales son

gobernados por herencia multifactorial
(color de piel, cabellos, ojos, inteligencia).
 Desórdenes cromosómicos
Cariotipo normal
Las células humanas somáticas poseen 46
cromosomas en 22 pares de autosomas
homólogos y un par de cromosomas
sexuales. Las regiones se denominan
1,2,3… del centrómero hacia afuera. Las
regiones se subdividen en bandas y sub-
bandas que también se ordenan
numéricamente.
 Anormalidades estructurales

Aproximadamente el 7.5% de todos los

embarazos tienen anormalidades
cromosómicas, muchas incompatibles con
la vida. En nacidos vivos la incidencia es
de 0.5 - 1%. Pueden tomar la forma de
número anormal de cromosomas o
alteraciones en la estructura de uno o
más cromosomas.
 Anormalidades numéricas

Con respecto al número, cualquier

múltiplo exacto del número haploide de
cromosomas (23) se denomina euploide.
En casos de error de la mitosis o meiosis
el número se denomina aneuploide. Los
dos casos más comunes son la no
disyunción y el retrasen la anafase.
 Anormalidades numéricas

La no disyunción origina trisomías o

monosomías. En el retraso de la anafase,
un cromosoma homólogo en la meosis o
una cromátide en la mitosis se retrasan y
quedan fuera del núcleo. El resultado es
una célula normal y otra con monosomía.
 Anormalidades numéricas

La monosomía en autosomas
generalmente causa pérdida de
demasiado material como para permitir el
nacimiento con vida o incluso la
embriogénesis, pero algunas trisomías lo
permiten. Con excepción de la trisomía
21, el resto causan daños severos casi
inviables y mueren tempranamente.
 Anormalidades numéricas

Los errores mitóticos ocasionalmente dan

lugar a mosaicismo (no disyunción
durante la embriogénesis temprana). Este
es relativamente común en los
cromosomas sexuales, en los autosomas
es más raro pues se asocia a monosomías
inviables.
 Anormalidades estructurales

Una segunda categoría de aberraciones

cromosómicas se asocia con cambios en la
estructura. Con técnicas usuales se requiere
la pérdida de 2 - 4,000,000 de pares de bases
para notarse. Mayor resolución con
hibridación in situ en fluorescencia (FISH),
que puede detectar cambios en kilobases. Los
cambios estructurales usualmente resultan
de ruptura seguida de pérdida (deleción) o
reordenamiento (inversión o translocación).
 Algunas definiciones

Deleción: Pérdida de la porción de un

cromosoma. Implica dos rupturas con fusión
de los extremos rotos en la zona intersticial y
más raramente terminal (una ruptura). El
final del cromosoma está protegido por la
adquisición de secuencias teloméricas.
Cromosoma en anillo: Deleción en ambos
extremos del cromosoma con fusión de
ellos.
 Algunas definiciones
Inversión es un reordenamiento que
involucra dos rupturas en un cromosoma
único con reincorporación inversa del
segmento desprendido. Si involucra sólo
un brazo se denomina paracéntrico, si la
ruptura es a ambos lados del centrómero
se denomina pericéntrico.
Iscromosoma: Un brazo del cromosoma
se pierde y el brazo restante es duplicado.
 Algunas definiciones
Translocación: Un segmento de un
cromosoma es transferido a otro. En la
Translocación Balanceada Recíproca hay dos
rupturas simples en cada uno de los dos
cromosomas, con intercambio de material.
El otro patrón es la Translocación
Robertsoniana o fusión céntrica, es una
translocacion entre dos cromosomas
acrocéntrico. Típicamente la ruptura ocurre
cercana al centrómero. La transferencia de
los segmentos lleva a un cromosoma muy
largo y otro extremadamente corto.
 Desórdenes de autosomas
Trisomía 21 (Sx. de Down)
Es el más común de los desórdenes de
cromosomas y la principal causa de retardo
mental. El 95% tienen trisomía 21, el resto
presentan translocación. Fuerte influencia de la
edad materna, mayor en mujeres añosas. El 4%
tienen translocación robertsoniana del brazo largo
del cromosoma 21 a otro cromosoma acrocéntrico
(v.gr. 22 o 14). El 1% restante son mosaicos.
 Desórdenes de autosomas

Clínicamente tienen perfil plano, fisuras

palpebrales oblicuas y pliegues epicánticos,
retraso mental severo (80% con I.Q. de 25-50). El
40% tienen cardiopatía congénita, principalmente
defectos del cojinete endocárdico con defectos
del osteum primum, comunicación interauricular
o interventricular y defectos de la válvula
aurículoventricular. Son causa de la mayoría de
las muertes en la infancia.
 Desórdenes de autosomas
Son comunes la atresia esofágica y del intestino
delgado. Riesgo 10-20 veces mayor de padecer
leucemia linfoblástica aguda y leucemia
mieloide aguda (leucemia megacarioblástica
aguda). Casi todos los pacientes mayores de 40
años desarrollan cambios neuropatológicos
característicos de la enfermedad de Alzheimer.
Respuesta inmune anormal relacionada con
infecciones severas (neumonía) y tiroiditis
autoinmune.
 Otras trisomías

Hay otra variedad de trisomías que involucran

los genes 8, 9, 13, 18 y 22 y comparten
características clínicas con la trisomía 21, la
mayoría derivan de no disyunción. A diferencia
del Down, las malformaciones son más variadas
y severas. Raramente sobreviven más de un
año, la mayoría mueren en semanas o meses.
 Desórdenes de cromosomas sexuales
Son más comunes que las relacionadas con
autosomas y son mejor toleradas.
La inactivación del cromosoma X en la mujer es
aleatorio, pero partes del cromosoma X inactivo
(corpúsculo de Barr) permanecen expresándose
en condiciones normales por lo que, en la
monosomía X, uno no es suficiente y da severas
anormalidades somáticas y gonadales. Además es
reactivado selectivamente en la oogenia antes de
la primera división meiótica, ya que es requerido
para la oogénesis normal.
Desórdenes de cromosomas sexuales

El cromosoma Y es necesario y suficiente para el

desarrollo masculino, y un solo cromosoma Y
determina sexo masculino y codifica al menos 75
proteínas que son específicos para testículo y
están involucrados en la espermatogénesis, así,
toda deleción del cromosoma Y se asocia con
azospermia.
Desórdenes de cromosomas sexuales

Se relacionan con problemas crónicos leves

relacionados con el desarrollo sexual y la
fertilidad. Son difíciles de diagnosticar al
nacimiento y se reconocen en la pubertad. A
mayor número de cromosomas X, mayor la
probabilidad de retraso mental.
 Desórdenes de cromosomas sexuales
Síndrome de Klinefelter
Hipogonadismo masculino que ocurre cuando hay
dos o más cromosomas X y uno o más cromosomas
Y. Es de los Sx. más frecuentes y causa más común
de hipogonadismo masculino (1:660 hombres
nacidos vivos). Fenotipo distintivo con longitud
pubis-talón aumentada, habitus eunucoide, piernas
largas, testículos atróficos, pene pequeño y falta de
caracteres sexuales secundarios. Puede haber
ginecomastia. IQ un poco por debajo de lo normal.
Mayor incidencia de DMII y Sx. metabólico.
Desórdenes de cromosomas sexuales

Prolapso de la mitral en la mitad de ellos e

incremento de osteoporosis y fracturas por el
desbalance de hormonas sexuales.
Gonadotropinas plasmáticas, especialmente FSH
elevadas, testosterona reducida, niveles de
estradiol elevados. Riesgo 20 veces mayor de
cáncer de mama, tumores de células germinales
extragonadales y enfermedades autoinmunes
como el LES.
 Desórdenes de cromosomas sexuales

El Sx. clásico se asocia con el patrón típico 47,XXY

(90%). La no disyunción durante las meiosis en las
células germinales es igualmente paterna que
materna.
 Desórdenes de cromosomas sexuales
Síndrome de Turner
Resulta de la monosomía completa o parcial del
cromosoma X, caracterizado por hipogonadismo en
fenotipo femenino. Es la anormalidad de
cromosomas sexuales más común en la mujer
(1:2500 mujeres nacidas vivas).
Se identifican tres tipos de cariotipos:
57% tienen pérdida completa de un cromosoma X
(45,X), 14% tienen anormalidades estructurales de
los cromosomas X y 29% son mosaicos.
 Desórdenes de cromosomas sexuales

Una alteración estructural produce monosomía

parcial. Éstas incluyen: 1) isocromosoma del brazo
largo; 2) deleción de porciones de ambos brazos
resultando en cromosoma en anillo, y 3) deleción
de porciones del brazo corto o largo. Del 5-10%
tienen secuencias de cromosoma Y ya sea
completo o en fragmentos y tienen un riesgo
mayor de desarrollo de tumores gonadales
(gonadoblastoma).
Desórdenes de cromosomas sexuales

Las más afectadas presentan durante la infancia

edema del dorso de la mano y pie por estasis
linfática y de la parte posterior del cuello
(higroma), cuello alado y piel laxa. Las
cardiopatías congénitas son comunes (25-50%),
las más frecuentes son las que afectan el lado
izquierdo, especialmente coartación preductal de
la aorta y la válvula bicúspide y son la principal
causa de muerte.
Desórdenes de cromosomas sexuales

En la pubertad hay falta de desarrollo de

caracteres sexuales secundarios, IQ normal, con
leves defectos en el procesamiento de
información verbal y visual-espacial. Estatura
corta (<1.50m) y amenorrea (primera causa de
amenorrea primaria). Aproximadamente la mitad
desarrollan autoanticuerpos que reaccionan
contra la glándula tiroides con hipotiroidismo.
Intolerancia a la glucosa, obesidad y resistencia a
la insulina se encuentran en pocos pacientes.
Fin