Informe Biologia Mutaciones

Señalización
Mediante
Receptores
Catalíticos
DOCENTE: INTEGRANTES:
 A R R O B A PA U L I N I A L A E I N .
RONALD VÍLCHEZ SÁNCHEZ  VA R O N A G A L L O J U A N D A N I E L .
 V Á S Q U E Z C A S T RO W I L L I A M .
 VILCA CRISANTO ELIZABETH.

Las tirosina quinasas son un conjunto de enzimas perteneciente al grupo de las proteína quinasas
Que catalizan la transferencia de un grupo fosfato desde ATP a un residuo de tirosina de una proteína.
Esta fosforilación es una función esencial de transducción de señales para la comunicación intracelular e intercelular.
Si la tirosina quinasa se encuentra asociada a la membrana celular como un receptor, se denomina receptor tirosina quinasa, de
hallarse en el citoplasma se denomina tirosina quinasa no receptora.
Entre los receptores tirosina quinasas están los receptores del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento derivado
de plaquetas, del factor de crecimiento de fibroblastos, del factor de crecimiento endotelial vascular, del factor de crecimiento de
hepatocitos, receptores de efrinas y el receptor de insulina.
Principales receptores tirosina quinasas
• EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidérmico)
• ERBB1, ERBB2, ERBB3, ERBB4
• Receptor de insulina
Principales tirosina quinasas no receptores

• BAZ1B
• FRK (Proteina que actua en las fases G1 y S del ciclo celular.)
• Janus quinasas (Forman parte de vías de señalización destinadas a la
regulación de la expresión génica)
• LCK (proteína tirosina quinasa específica de leucócitos.)
Vía Map Kinasa(mitogen-activated protein
kinases PTHWAY)
Es una ruta de traducción de señales en células eucariotas, sirve para llevar mensajes desde la
superficie extracelular al núcleo de la célula, haciendo que esta cambie su comportamiento.
AGENTES INVOLUCRADOS:
Receptor: TKR(Receptor de tirosina Kinasa).
Proteínas adaptadoras: GRB2-SOS
Proteína Gtpeasa: RAS
RAF: serina treonina Kinasa
MEK: Tirosina Treonina Kinasa
EN GENERAL…
El ligando y el receptor se unen en la membrana celular DE SEÑAL A CASCADA DE
PROTEÍNAS KINASAS
• El mitógeno extracelular se
acopla al receptor en la
La RAS intercambia GDP por un GTP (Activacion de la via) membrana (TKR).
• Se activan las proteínas
adaptadoras(RGB2 y SOS) que a
su vez activan RAS.
Se activaMAP3K(RAF), que activa MAP2K(MEK). • RAS= “Proteína interruptor”
Proteínas GEF: Activacion de la

vía
Proteinas GAP: inhibición de la
La MAPK ahora puede activar un factor de transcripción. vía(un error en su función
puede llevar al cáncer)
El RAS Activado se une al
extremo N de la RAF, el cual
normalmente esta ocupado
por la proteína 14-3-3.
Se hidroliza el GTP y se
separan el RAS-GDP y el RAF.
Ahora el RAF esta activado
La KSR permite que el Raf

permanezca activo por un
tiempo tras separarse, por lo
cual se le llama, junto a la 14-
3-3, proteína asistente.
Luego el RAF se acopla y

Fosforila el MEK
La MEK fosforila la MAPK(ERK) en la
tirosina 185(pY185) y treonina
183(pT183).
La MAP fosforilada puede dimerizarse, o

que le permite viajar al núcleo. Ahí altera
ciertos factores en la transcripción del
DNA, desencadenando determinadas
acciones
celulares(proliferación,apotosis,etc)
RAS
Las proteínas Ras junto con el gen que lleva el mismo nombre, son un conjunto de interruptores-reguladores
moleculares
Muy importantes en una gran variedad de rutas de transmisión de señales celulares que controlan diferentes
fenómenos: integridad del citoesqueleto; proliferación, diferenciación, adhesión y migración celular y la apoptosis.
Tanto el gen como las proteínas RAS relacionadas, a menudo están alterados en los tumores malignos, provocando un
aumento en la capacidad de invasión y metástasis, y una disminución de la apoptosis.
La proteína RAS se activa por diferentes factores de intercambio de nucleótidos de guanina
Se conocen cuatro subfamilias de factores de intercambio para Ras: SOS, Ras-GRF, Ras-GRP y CN-RasGEF, las cuales son
activadas también por señales mitógenas y de forma directa por la misma proteína RAS por retroalimentación o
feedback.
La proteína RAS está unida a la membrana celular por prenilación
Con respecto a la salud humana es un componente clave en muchas rutas en las que la unión
de los factores de crecimiento
Con sus receptores celulares provocan diferentes vías de transducción de señales como efectos
mitogénicos que afectan a la proliferación y diferenciación celular.
La proteína RAS activa numerosas rutas de transducción de señales
Es especialmente importante la de las proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAPK)

Mitogen-Activated Protein Kinases), las cuales también a través de la transducción de señales
activan a otras proteincinasas y genes reguladores de proteínas.
Receptores Tirosina-Quinasa
Unión de 2 Desencadenara la señal
Dimerización Receptores Cercanos Intracelular
La Unión de un receptor con

Puede ser mediada Por un Receptor su respectivo ligando provoca
por 2 la unión de ambos
receptores.
Ligando
En Ambos casos se logra la

Unión de dos receptores, que
es lo que conocemos como
DIMERIZACIÓN.
La Unión simultanea del
ligando, obliga a que se
una los dos receptores.
En el estado no activado, los
receptores se encuentran en la
membrana como monómeros.
La unión de un ligando induce

la dimerización directa del
receptor y la inducción de su
actividad cinasa.
Los residuos recién formados

de fosfotirosina del receptor,
sirven como sitios de unión
para las proteínas blanco que
contienen dominios SH2 O
PTB.
La secuencia de fenómenos es
similar a la de la parte A
excepto, porque la molécula de
ligando es monovalente.
Una molécula de ligando se

une con cada uno de los
monómeros inactivos.
La unión de cada ligando

induce un cambio de
conformación en el receptor
que crea una interfase de
dimerización (flechas rojas)
FOSFOINOSITOL 3- QUINASA
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-quinasas (PI3K)
Son una familia de enzimas capaces de fosforilar
El grupo hidroxilo de la posición 3' del anillo inositol de

las moléculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -enzima
En humanos está códificada por el gen PIK3CD.

COMPONENTES DE LA VÍA P13K
La familia de enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa

está dividida en tres clases numeradas con
números romanos, con funciones específicas en
cada clase.
La vía de la PI3K es estimulada fisiológicamente como consecuencia de
la activación de receptores de membrana tirosina kinasa, los cuales
autofosforilan y fosforilan el sustrato del receptor de insulina (IRS); éste
a la vez, fosforilara la subunidad p85 de la PI3K.
La fosforilación de la subunidad p85 conduce a un cambio

conformacional de dicha proteína que conduce a la unión de la
subunidad catalítica (p110).
La PI3K activa, fosforila el fosfatidil inositol 3,4 difosfato (PIP2)

convirtiéndolo en el segundo mensajero fosfatidil inositol 3,4,5
trifosfato (PIP3), el cual, corriente abajo, conduce a la activación de la
proteína Akt.
La Akt tiene múltiples blancos, responsables de los efectos de la

activación de la vía.
La activación anormal de esta vía conduce a una respuesta proliferativa

que se relaciona con el desarrollo de múltiples tipos de cáncer
FOSFOINOSITOL 3- QUINASA
La vía de señalización de la fosfatidilinositol3-kinasa (PI3K) es crucial en

numerosos aspectos del crecimiento y la supervivencia celular.
Varias alteraciones genéticas como amplificación, mutación y rearreglos

cromosómicos pueden comprometer la vía PI3K, generando su
activación permanente.
En diferentes tipos de cáncer se han encontrado evidencias de estas

modificaciones genéticas deletéreas.
La activación anormal de la vía PI3K resulta en alteración de los

mecanismos de control del crecimiento y la supervivencia celular.
Lo que favorece el crecimiento competitivo, la capacidad metastásica y,

frecuentemente, una mayor resistencia a los tratamientos.
PAPEL DE LA VÍA PI3K/Atk EN CÁNCER
La inhibición de los componentes de la vía PI3K puede hacer oposición

o sobreponerse a la resistencia a los agentes dirigidos en cáncer.
Un mecanismo potencial para esta oposición es la potenciación de la

apoptosis.
En cáncer de seno existen importantes interacciones entre los efectos

genómicos y no genómicos del receptor de estrógenos y las kinasas de
membrana y citoplasmáticas
Incluyendo a los miembros de la vía PI3K que juegan un papel en la

resistencia anti-estrogénica.
Por tanto, el estado de activación de la vía de PI3K contribuye a la

resistencia tumoral ante ciertas terapias, lo mismo que ante quimio y
radioterapia .

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 VILCA CRISANTO ELIZABETH.

Principales tirosina quinasas no receptores

Proteínas GEF: Activacion de la

La KSR permite que el Raf

Luego el RAF se acopla y

La MAP fosforilada puede dimerizarse, o

La proteína RAS se activa por diferentes factores de intercambio de nucleótidos de guanina

La proteína RAS activa numerosas rutas de transducción de señales

Es especialmente importante la de las proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAPK)

La Unión de un receptor con

En Ambos casos se logra la

La unión de un ligando induce

Los residuos recién formados

Una molécula de ligando se

La unión de cada ligando

Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-quinasas (PI3K)

Son una familia de enzimas capaces de fosforilar

El grupo hidroxilo de la posición 3' del anillo inositol de

En humanos está códificada por el gen PIK3CD.

La familia de enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa

La fosforilación de la subunidad p85 conduce a un cambio

La PI3K activa, fosforila el fosfatidil inositol 3,4 difosfato (PIP2)

La Akt tiene múltiples blancos, responsables de los efectos de la

La activación anormal de esta vía conduce a una respuesta proliferativa

La vía de señalización de la fosfatidilinositol3-kinasa (PI3K) es crucial en

Varias alteraciones genéticas como amplificación, mutación y rearreglos

En diferentes tipos de cáncer se han encontrado evidencias de estas

La activación anormal de la vía PI3K resulta en alteración de los

Lo que favorece el crecimiento competitivo, la capacidad metastásica y,

La inhibición de los componentes de la vía PI3K puede hacer oposición

Un mecanismo potencial para esta oposición es la potenciación de la

En cáncer de seno existen importantes interacciones entre los efectos

Incluyendo a los miembros de la vía PI3K que juegan un papel en la

Por tanto, el estado de activación de la vía de PI3K contribuye a la

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