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    Sinapsis Inmunológica

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    El documento describe los tres requisitos para la activación de células T vírgenes: 1) unión del TCR al antígeno, 2) contacto con un ligando coestimulador, y 3) señales mediadas por citocinas. También explica los diferentes tipos de coestimuladores, incluyendo positivos como CD28 y negativos como CTLA-4, y cómo regulan la activación de linfocitos T. Además, resume los procesos de transducción de señales en linfocitos T y B que involucran cascadas de cinasa y factores

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    Sinapsis Inmunológica

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    El documento describe los tres requisitos para la activación de células T vírgenes: 1) unión del TCR al antígeno, 2) contacto con un ligando coestimulador, y 3) señales mediadas por citocinas. También explica los diferentes tipos de coestimuladores, incluyendo positivos como CD28 y negativos como CTLA-4, y cómo regulan la activación de linfocitos T. Además, resume los procesos de transducción de señales en linfocitos T y B que involucran cascadas de cinasa y factores

    Descripción original:

    Sinapsis inmunologica

    Título original

    Sinapsis inmunológica

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    El documento describe los tres requisitos para la activación de células T vírgenes: 1) unión del TCR al antígeno, 2) contacto con un ligando coestimulador, y 3) señales mediadas por citocinas. También explica los diferentes tipos de coestimuladores, incluyendo positivos como CD28 y negativos como CTLA-4, y cómo regulan la activación de linfocitos T. Además, resume los procesos de transducción de señales en linfocitos T y B que involucran cascadas de cinasa y factores

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    El documento describe los tres requisitos para la activación de células T vírgenes: 1) unión del TCR al antígeno, 2) contacto con un ligando coestimulador, y 3) señales mediadas por citocinas. También explica los diferentes tipos de coestimuladores, incluyendo positivos como CD28 y negativos como CTLA-4, y cómo regulan la activación de linfocitos T. Además, resume los procesos de transducción de señales en linfocitos T y B que involucran cascadas de cinasa y factores

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    Coestimuladores y sinapsis

    inmunológica
    Daniel Ramírez García
    • Los linfocitos vírgenes
    son células con cromatina
    condensada y poco
    citoplasma.

    • Recirculan entre la
    sangre, linfa y tejidos
    linfoides secundarios.
    • La activación y proliferación de células T vírgenes requiere tres señales:
    • Señal 1 – Unión de TCR específico para antígeno a MHC
    • Señal 2 – Contacto con un ligando coestimulador
    • Señal 3 – Señales mediadas por citocinas

    • Los receptores
    coestimuladores se
    encuentran sobre la
    célula T.
    • Los ligandos de los
    coestimuladores
    están sobre las APC.
    Coestimuladores positivos
    Moléculas que favorecen la activación de linfocitos T.
    CD28
    • Homodímero coestimulador.
    • Sus ligandos son las proteínas CD80 y CD86.
    • Se expresa en todas las células T CD4 y en 50% de las células T CD8.
    • Aumenta la proliferación y supervivencia inducidas por TCR.

    ICOS (CD278)
    • Su ligando es la molécula ICOS-L.
    • No se expresa en células vírgenes pero sí en células efectoras y de
    memoria.
    • Parece mantener la actividad de células ya diferenciadas.
    Activación de linfocitos
    Anergia
    • Si el TCR se une en ausencia de señal coestimuladora  Anergia
    • Células incapaces de proliferar o secretar citocinas.
    • Disminuye la posibilidad de que células T autorreactivas se activen.
    Coestimuladores negativos
    Moléculas que inhiben la activación de linfocitos T.
    CTLA-4 (CD152)
    • Homodímero parecido a CD28
    • Su ligando son las moléculas CD80 y CD86.
    • Su expresión se induce después de 24 horas de la activación y
    alcanza un máximo en el transcurso de dos o tres días.
    • Se expresa en menor cantidad que CD28 pero tiene mayor
    afinidad por CD80 y CD86.
    • Inhibe de manera competitiva la unión a CD28.
    PD-1 (CD279)
    • Se expresa en células B y T uniéndose a PD-L1 y PD-L2.
    Agotamiento
    • En casos de activación crónica, los linfocitos aumentan la expresión de
    coestimuladores negativos.
    • Esto ocasiona agotamiento de células T durante infección crónica.
    • Micobacterias, VIH, virus de la hepatitis.

    Otras moléculas coestimuladoras


    • La molécula CD2 se encuentra en células T maduras, timocitos y
    células NK.
    • Su principal ligando es LFA-3 (CD58) que se expresa en APC.
    • Parecen ser moléculas de adhesión que promueven o estabilizan la
    activación del linfocito.
    • Los linfocitos también estimulan a las APCs mediante CD40L.
    • CD40L Se expresa en linfocitos activados y CD40 en APCs.
    • Aumenta la actividad de las APCs  Promueven la expresión de
    CD80/86 y secreción de citocinas.
    • Les dan “licencia”.
    Sinapsis inmunológica
    • Tras el reconocimiento del antígeno se da una reorganización de
    receptores, correceptores, coestimuladores y moléculas de adhesión.
    • Se forma el SMAC (Supramolecular activating complex).
    • cSMAC  TCR-MHC y correceptores
    • pSMAC  Moléculas de adhesión

    • En el cSMAC se favorece la activación de enzimas que activan la


    célula.
    • En el pSMAC se fortalece la adhesión entre las células.
    Transducción de señales y
    cascada de activación
    Cinasas
    • La fosforilación es un paso necesario en la activación de un gran
    número de moléculas  Cinasas
    • Se da en residuos de tirosina, serina, treonina.
    • Existen varias familias de cinasas:
    • Familia Scr – c-Scr, Lyn, Fyn, Lyk, Lck
    • Familia Syk – Syk, ZAP-70
    • Familia Tec – Tec, Btk, Itk
    • Están conformadas por diferentes dominios:
    • SH2 – Dominios que reconocen fosfotirosinas
    • SH3 – Dominios que reconocen secuencias ricas en prolina
    • PH – Dominios que reconocen fosfolípidos
    Proteínas adaptadoras
    • Ligan de manera física diferentes enzimas y promueven el ensamblaje
    de moléculas transmisoras de señales.
    • Pueden tener dominios reconocidos por SH2 y SH3.
    • Los ejemplos más importantes son LAT y BLNK.
    • Los complejos TCR y BCR se encuentran cerca de cinasas Src.
    • Tienen dominios citoplasmáticos ITAM.
    • La activación del receptor ocasiona la fosforilación de dominios ITAM por
    medio de las cinasas Src.
    Correceptores
    • Se unen a regiones no polimórficas del MHC y facilitan la producción
    de señales.
    • Interactúan con:
    • CD8 – MHC clase I
    • CD4 – MHC clase II

    • Su cola citoplásmica interactúa con la cinasa Lck.


    • Esto acerca Lck a los dominios ITAM de CD3 y ζ.
    Cascada de MAPK
    • Cascada que depende de GTPasas.
    • Culmina con la activación del factor de transcripción AP-1  c-Fos y c-Jun
    • La GTPasa Ras se encuentra unida débilmente a la membrana.
    • ZAP-70  LAT  Grb-2 SOS  Ras-GTP  MAPK.
    • La activación de Ras-GTP activa Raf.
    • Raf  MEK-1  ERK  AP-1
    Cascada mediada por calcio y PKC
    • La PLC1 cataliza la hidrólisis de PIP2 a IP3 y DAG.
    • El IP3 difunde al RE donde se une a un receptor estimulando la
    liberación de calcio.
    • La pérdida de calcio es detectada por STIM1.
    • Esto activa un canal iónico membranal que deja entrar calcio
    denominado CRAC.
    • Calcio se une a la calmodulina.
    • El complejo calmodulina/Ca2+ activa a la calcineurina (fosfatasa) que
    activa NFAT.
    • El DAG activa a la PKC  Fosforilación de proteínas del TCR.
    • La isforma PKC- participa en la translocación de NF-B.
    Células B
    • La activación del BCR se da
    con el entrecruzamiento por
    antígenos multivalentes.

    • Esto activa cinasas de la


    familia Scr  Fosforilan ITAM
    en Ig e Ig
    • El correceptor del BCR está formado por:
    • CD19
    • CD21
    • CD81

    • CD21 es receptor de complemento para C3d.


    • La unión de C3d acerca cinasas asociadas a al BCR hacia la cola
    citoplásmica de CD19  Activación de Lyn  Aumento de señales
    Activación de NF-B
    • El factor es un heterodímero que se encuentra en el citosol unido a
    IB.
    • En el citosol se encuentra un complejo trimérico denominado IKK
    formado por tres subunidades:
    • IKK
    • IKK
    • IKK (NEMO)

    • PKC, TLRs y diversos receptores activan ubiquitinas TRAF.


    • Éstas ubiquitinan a NEMO y liberando a IKK e IKK  Cinasas activas
    • IKK fosorila a IB marcándola para su ubiquitinación.
    • IB se degrada y se libera el factor NF-B.

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