LEUCEMIAS

DRA. PATRICIA CANNATA

Leucemias Agudas (LA) 1) Leucemia Mieloblastica Aguda (LMA)

2) Leucemia Linfoblastica Aguda (LLA)

Leucemias Crnicas (LC)

1) Leucemia Mieloide Crnica (LMC) 2) Leucemia Linftica Crnica (LLC)

Leucemia Aguda
Proliferacin maligna de clulas hematopoyeticas inmaduras de tipo blstico en una proporcin igual o mayor al 20% de la celularidad cuya acumulacin progresiva se acompaa de una disminucin de la produccin de los elementos de las tres series hematopoyeticas

Epidemiologia
Incidencia general de LA: 1 a 3 / 100.000 hab. ao con
ligero predominio LLA adulto constituyen 15% a 20% de las Leucemias agudas LMA aumenta su incidencia exponencialmente con la edad de <1/100.000 en menores de 30 aos a 14/100.000 a los 75 aos

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Leucemia mieloide aguda

Infiltracion de sangre, medula sea y otros tejidos por clulas neoplsicas de linea mieloide
PROLIFERACION RAPIDA DE CELULAS INMADURAS,MORFOLOGICA Y FUNCIONALMENTE

Es causada por uu defecto gentico adquirido en el DNA de clulas en desarrollo en la medula osea,llevando a: Proliferacion exagerada de clulas inmaduras y acumulacion de blastos Bloqueo de la hematopoyesis normal, disminucion de glbulos rojos (anemia), plaquetas (trombocitopenia) y leucocitos, principalmente neutrfilos (neutropenia)

Incidencia
3,6/100.000 casos por ano (EUA

Forma predominante de leucemia en perodo prenatal Incidencia aumenta con la edad 15-20% de leucemias agudas en ninos 80% de leucemias agudas en adultos Mas frecuente en sexo masculino

ETIOLOGA MULTIFACTORIAL

En gemelos idnticos: uno padece, otro (probabilidad 25%) Ms frecuente en cromosopatas (Sd. De Down, Sd. Klinefelter). Sd. De fragilidad o rompimiento cromosmico 10-30% anemia de Fanconi, ataxia HERENCIA telangiectasia. Despus de las bombas de Hiroshima y Nagasaki, o tras los accidentes de centrales nucleares. Exposicin rayos X Radiografas y radioterapia amplia, es leucemgena.

RADIACIONES

EXPOSICIN A SUST. QUMICAS y otros productos

El Benceno ( fabricacin de materiales plsticos) Derivados del petrleo, pinturas, herbicidas, plaguicidas.

FARMACOS

Agentes alquilantes antineoplsicos aparece 4 -6 aos despus de la exposicin. Cloranfenicol, cloroquina, pueden provocar insuficiencia de la MO y evolucionar a LMA.

Clasificacion
1. Morfolgica y citoqumica 20% mieloblastos en sangre y/o medula sea (OMS) Punteado basfilo fino; 2 a 5 grandes nuclolos por clula Granulos citoplasmticos Auer rods Reacion mieloperoxidase + en >3% de blastos Dx diferencial com LAL 2. Imunofenotpica Citometria de flujo, con clulas marcadas con Ac. monoclonales 3. Cromosmica Anomalias citogenticas (patognomnico): t(15;17)(q22;q12) en M3 e inv(16)(p13;q22) en M4Eo t 11q23 en M5, t(8;21) y t(15;17) en pacientes jovenes del(5q) y del(7q) en pacientes mayores 4. Molecular Vrios genes estan comprometidos en la gnesis de la leucemia. Las alteraciones moleculares encontradas son usadas para diagnstico y deteccion de enfermedad residual.

CLASIFICACIN FAB: SEGN SU MORFOLOGA grupo cooperativo Franco-Americano-Britnico (FAB)

%
2-3 20 25 10 20 20 5 5

PROBLEMAS CON LA CLASIFICACION FAB: 1. No todas las L. Agudas tienen 30% blastos . 2. Excluye leucemias bifenotpicas. 3. Leucemias multilneas o leucemias poco frecuentes. 4. Excluye informacin esencial para tto y pronostico

CLASIFICACIN SEGN OMS:

Subtipo FAB de LA MO

CLASIFICACIN INMUNOFENOTPICA Y CROMOSMICA:

Citometra de flujo CD 13, 33 CD 13, 33,34, HLADR CD 13.15.33.34, HLA-DR CD 13, 15,33 CD 11b, 13, 14,15,33, HLA-DR CD 11b, 13, 14,15,33, HLA-DR CD 33, HLA-DR t (8,21) GEN AMLO1-ETO t(15,17) GEN PML/RAR Citogentica

Caractersticas clnicas

M1

M2

Adulto joven con esplenomegalia y cloromas.

CID

M3

M4
M5 M6

M4Eo, inv (16)

T(11,13)

Infiltracion de piel,encias ,SNC

M7

CD 33, 41

Mielofibrosis

Clnica
Sintomas
Consecuencia

de anemia

Fatiga, palidez, anorexia y perdida de peso Consecuencia de trombocitopenia

Alteraciones hemostasia (hemorragias, petequias , equimoses ) (5%)

Consecuencias de leucopenia y presencia de blastos Fiebre con o sin foco infeccioso identificado (10%) Dolor oseo o articular, linfadenopatia Infiltracion cerebro y medula espinal puede provocar cefaleas y vmitos. Raramente aparecem sarcomas granulocticos o cloromas.

CLINICa

Signos
Fiebre
Esplenomegalia

Hepatomegalia
Linfadenopatia, Evidencia de infeccion y hemorragias 5% de pacientes presenta hemorragia retinal

Hallazgos hematolgicos

Anemia (normocrmica, normoctica) Disminucion de reticulocitos Disminucion de la sobrevida de los GR Hemorragias activas Alteraciones funcionales y morfolgicas de los neutrfilos Alteracion de la fagocitosis y migracion Alteraciones de la lobulacion y granulacion Trombocitopenia Diminucion de la produccion Disminucion de la sobrevida de las plaquetas Plaquetas grandes y bizarras, com granulacion anormal Incapacidade de agregacion

Evaluacion pre-tratamiento Historia clnica, examen fsico, exameness complementarios de diagnstico (laboratorio y radiolgicos), educacion al paciente. Identificar el subtipo de LAM y evaluar la integridad funcional de los sistemas y organos para decidir el tratamiento mas adecuado y evaluar el pronostico.

1. Recuento sanguneo completo (RSC) 2. Perfil de coagulacion

3. Bioquimica : renal: hiperuricemia, perfil hepatico, deshidrogenasa lactica, electrolitos sericoscedimiento mediante el cual se

4.

Frotis de sangre perifrica:

NORMAL

PATOLGICO

5. Aspiracin y biopsia de la mdula sea

6. Anlisis citogentico

MEDULA OSEA:

MO PATOLGICA

Myelomono

7.

Inmunofenotipificacin:antgenos o marcadores en la superficie celular. Este proceso se utiliza en el diagnstico del subtipo de LMA.

8. Prueba de reaccin en cadena de la polimerasa de la transcriptasa inversa (RCPTI): cambios en la estructura o el funcionamiento de los genes. Esta prueba se usa para diagnosticar la leucemia promieloctica aguda (LPA).

FAVORABLE
LMA primaria Nios y adultos jovenes

DESFAVORABLE
LMA secundaria Adultos > 60 aos

Cifra normal de leucocitos

M2, M3, M4 CD 2, CD 19 RC con 1 ciclo de QT

Leucocitosis intensa > 50 -100 000 cc

M5, M6, M7 CD 7, CD34 RC con 2 ciclos de QT

20% de blastos en MO tras 1 ciclo de MO

> De 20% en MO tras 1 ciclo de QT

TRATAMIENTO
CITOSINA ARABINSIDO (ARAC)

Es un antimetabolito especfico de la fase S del ciclo celular que, una vez fosforilizada, se convierte en trifosfato, su forma activa, el cual interfiere la sntesis del DNA.

LAS ANTRACICLINAS

Son intercaladores del DNA. Se supone que actan principalmente inhibiendo la topoisomerasa II, lo que genera roturas del DNA.

TRATAMIENTO
OBJETIVOS DE LA INDUCCION: Restablecer cuanto antes la funcin medular Destruir las clulas leucmicas en la sangre y MO Alcanzar por tanto la remisin completa, definida cuando estn presentes los siguientes parmetros:

Recuperacin de conteos celulares en sangre perifrica No evidencia de leucemia extramedular Menos de 5 % de blastos en mdula sea

Cuidados de soporte:
Vigilar niveles de granulocitos (GF-GM) Vigilar niveles de plaquetas (Transfusion concentrados) Cateter Venoso Central Vigilar niveles de GR y mantener niveles de Hb >8g/Dl Adecuada hidratacion , equilibrio hidroelectrolitico Aseguara adecuado flujo urinario , ante riesgo de falla renal aguda durante la lisis tumoral Investigacion de infecciones virales, bacterianas y tratamiento empirico ante sospecha de infeccion.

Las infecciones son la mayor causa de morbimortalidad durante la induccion y postremision La administracion profilactica de antibioticos en ausencia de fiebre es controversial. En pacientes con fiebre instituir antibiotico (mas anti fungico despues del 7to dia) Adminsitrar vancomicina si se sospecha de Gram pos + o mucositis o en neutropnicos con fiebre mas de 3 dias. Para pacientes que tienen Ac para vrus herpes simple profilaxia con aciclovir.

POST-REMISION
Erradicar todas las clulas leucmicas residuales Prevenir recadas y aumentar la sobrevida

<55/65 A: QT intensiva y Trasplante CM alognico o autlogo

>55/65 A: QT o Trasplante alognico no mieloablativo o

Nuevos agentes

Tratamiento LMA No M3
Quimioterapia: (citarabina, mitoxantrona) A) Induccin a la Remisin B) Consolidacin 1 o 2 Transplante de Mdula sea

A) 1 RC < 60 aos

Tratamiento LMA M3
Quimioterapia: (ATRA, Idarrubicina) A) Induccin a la Remisin B) Consolidacin C) Mantenimiento El 90% de los pacientes alcanza la remisin molecular con este tratamiento y hasta un 20% recaen entre los 9 y 11 aos, por lo que no esta indicado el Transplante en 1 RC

GEMTUZUMAB

Es un anticuerpo monoclonal humanizado antiCD33 combinado con un potente agente citotxico, la calikeamicina. (producto del gen de resistencia multidroga), como es el caso de la ciclosporina- A. Clofarabine

INHIBIDORES DE LA GP

NUEVOS ANLOGOS DE NUCLESIDOS,

Tipifarnib INHIBIDORES DE LA FARNESYL-TRANSFERASA ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR EN COMBINACIN CON MITOXANTRONE.

LEUCEMIA LINFOBLASTICA

AGUDA

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

LLA predomina ligeramente en los varones, sobre todo en la edad puberal. Morbimortalidad: slo 20-40% curacin con mtodos tradicionales
Constituye el 25% de los tumores y el 75% de las leucemias en la edad peditrica.

Mayor incidencia de LLA en la raza blanca.

EPIDEMIOLOGA
Forma ms frecuente de presentacin del cncer en la edad infantil.

Ms frecuente en nios que en adultos.

LEUCEMIA CARACTERTISTICAS DE LOS AGUDA LINFOBLASTOS LINFOBLA STICA L1

Pequeos Citoplasma escaso

CLASIFICACION FAB

> En nios

L2

+grandes que los L1 Baja relacin ncleo citoplasma. Nuclolo prominente Membrana nuclear irregular. > en adultos Grandes Homogeneos Citoplasma basofilo abundante Vacuolizacion Nuclolos prominentes

L3

CLASICACIN

Subtipo
L1
Leucemia Linfoide Aguda Variante infantil

Mielo peroxidas a

Esterasa

PAS

REACTIVIDAD MONOCLONAL
65% reaccionan con anti CD10(ANTI CALLA) 20% reaccionan con anti CD5, 3 2 (anti clula T)

ANORMALIDADES
CITOGENETICAS Diversas

+++

L2
Leucemia linfoide aguda Variante del adulto

++

Diversas incluyen t(9;22),t(4;11)y t(1:19)

L3
Leucemia linfoide aguda del tipo de Burkitt

Antiinmunoglobuli na de superficie, anti CD19, anti CD20

T(8;14)

CLASIFICACIN

INMUNOFENOTIPICACION

CLASIFICACIN

CITOGENETICA

DIAGNOSTICO LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

SINDROME ANEMICO

SINDROME HEMORRAGICO
LLA

SINDROME FEBRIL

SINDROME INFILTRATIVO

SINTOMAS
Inicio agudo. Astenia Anorexia Prdida de peso Fiebre Ditesis hemorrgica cutnea Dolores osteoarticulares SINTOM

Hgado Bazo Ganglios linfticos

Infiltracin

10% presenta ensanchamiento mediastnico

< del 5% presenta infiltracin del SNC

Poco frecuentes las infiltraciones a: Mamas, testculos, piel y mucosas

LABORATORIO
Anemia Leucocitosis , leucopenia Trombocitopenia Hiperuricemia Hipocalcemia Hiperfosfatemia Hiperpotasemia LDH elevada 30% HIPOGAMMAGLOBULINEMIA LEUCO Celularidad LEUCOPENIA
Infiltracin x linfoblastos hematopoytica residual sin signos displsico

Celularidad

PLAQUETOPENIA
Examen de MO

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

Artritis crnica juvenil

Mononucleosis infecciosa

Purpura trombocitopnica

Anemia aplsica

Linfocitosis secundaria a una infeccin

PRONOSTICO LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

FAVORABLE EDAD Nios de 1-9 aos Adultos de 16-30 aos Femenino <50x109/L (nios) <25x109/L (adultos) >100x 109/L(nios) >25x109/L(adultos Pro-T Pro-B Hiperdiploidia >50 cromosomas ndice DNA>1.15 Rpida Hipodiploidia Cariotipo complejo lenta Lenta DESFAVORABLE Nios < de 1ao >10 aos Adultos >30 aos

SEXO LEUCOCITOS

FENOTIPO INMUNOLOGICO CITOGENETICA

RPTA AL TTO

ENFERMEDAD RESIDUAL

Valores bajos

Valores altos o persistentes

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO
4 3
2

Conseguir remisin completa

Qx Mantenimiento

ProfilaxisSNC
Intensificacin

Induccin a la remisin

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Policitemia Vera

Mielofibrosis agnognica

SINDROME MIELOPROLIFERATIVO CRNICO Trombocitemia esencial Leucemia Mieloide Crnica

Sndromes Mieloproliferativos Crnicos:

Conjunto de entidades hematolgicas caracterizadas por expansin clonal de una clula madre pluripotente. Hipercelularidad medular con predominio de una lnea especifica y se hallan sujetos a evolucin clonal, que incluye la transformacin a leucemia aguda

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

SMPC caracterizado por leucocitosis intensa en la que estn presentes todos los elementos madurativos de la granulopoyesis acompaada a menudo de esplenomegalia teniendo como caracterstica biolgica la presencia de una anomala cromosmica denominada Cromosoma Philadelfia t (9;22), cuya contrapartida molecular es el gen BCR/ABL.

EPIDEMIOLOGIA

ETIOLOGIA

Radiaciones Benzol ( qumicos, pinturas, frmacos, tintes, TNT ) Cloranfenicol, Fenilbutazona No esta demostrada una etiologa viral

CROMOSOMA DE Ph

LMC
Cromosoma Philadelphia (Ph)
Tirosin kinasa Bcr-Abl

Trastorno clonal proliferativo de stem cells hematopoyticas Curso clnico caracterstico Anormalidad cromsica nica

Causa la transformacin de progenitores a clon maligno

CUADRO CLINICO
Asintomtico en ~50% de los casos

SIGNOS

SNTOMAS
Fatiga esplenomegalia palpable

HEMOGRAMA

Anemia

Esplenomegalia palpable

Prdida de peso/anorexia

Leucocitosis. recuento diferencial anormal Basofilia

Dolor abdominal

Trombocitosis

MDULA SEA

F A S E S

CLINICA
Fase crnica
Pacientes asintomtico
Esplenomegalia Sntomas inespecficos Rara vez, dolores seos, crisis gotosas, priapismo, hemorragias, litiasis renal

Laboratorio: Leucocitosis granulocitica entre 50.000 a 200.000 leucocitos, por lo general sin anemia ni trombocitopenia. Se presentan Ac. Urico y LDH

Fase Aguda o Crisis Blastica

Se intensifican los sntomas inespecficos y los relacionados a esplenomegalia

En el laboratorio se observa un incremento significativo y progresivo de los recuentos leucocitarios del paciente, comenzndose a observar anemia y trombocitopenia con aumentos de Acido rico y LDH.

Fase de Aceleracin
Indistinguible de Leucemia

Mieloblastica Aguda

PRONOSTICO
10% de los enfermos moriran antes de los 24 m meses 20% cada ao despus de este lapso

Antes del mesilato de imatinib

La mediana de supervivencia era alrededor de cuatro aos

Modelos Pronsticos
Porcentaje de blastos circulantes Tamao del bazo Nmero de plaquetas La edad La evolucin clonal citogentica

El ndice Sokal

En pacientes tratados por quimioterapia.

El sistema Hasford

Porcentaje de blastos circulantes Tamao del bazo Nmero de plaquetas La edad

Enfermos tratados con IFN-

TRATAMIENTO El tratamiento de CML ha evolucionado en forma rpida porque se cuenta con una teraputica curativa (trasplante alognico) que posee notables efectos txicos y un nuevo tratamiento "con orientacin especfica" (imatinib), aunque an no se cuenta con datos de vigilancia a largo plazo.

TRASPLANTE DE MEDULA OSEA ALOGENICO

Es el nico recurso que cura a la CML y, cuando resulta factible, es el tratamiento preferente Tiene una alta mortalidad precoz inherente a la tcnica del trasplante 1) el paciente
Los resultados del SCT dependen de muchos factores

2) la clase de donante 3) la pauta de preparacin 5) el tratamiento postrasplante

IMATINIB
Inhibicin competitiva por el sitio de fijacin de la cinasa de Abl en el ATP Inhibicin de la fosforilacin tirosnica de protenas Transduccin de seales Bcr/Abl

Imatinib induce la apoptosis en clulas que expresan Bcr/Abl.

Mesilato de imatinib

Quimioterapia
Hidroxiurea
Pueden inducir respuesta hematolgica en el 70% de los pacientes. Pero niguno induce respuesta citogentica.( supresin del clon con cromosoma Ph+)

LEUCEMIA LINFTICA CRNICA

Sndromes Linfoproliferativos Crnicos

Constituyen una serie de enfermedades que tienen en comn la existencia de una proliferacin clonal de clulas linfoides B o T maduras en sangre perifrica.

LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

Proliferacin y acumulacin de linfocitos inmunocompetentes

Pequeo tamao

Aspecto maduro

Fenotipo B

Su curso clnico es variable con una media de sobrevida de 8 aos aunque hay pacientes que fallecen muy tempranamente y otros en los que parece que la enfermedad no afecta su esperanza de vida.

ETIOLOGIA

ETIOLOGIA

ETIOLOGA DESCONOCIDA
No relacin con radiaciones ni virus

INCIDENCIA FAMILIAR
Familias con varios miembros afectados por LLC, el riesgo en familiares de 1 grado es 2,5 veces mayor, en los casos de LLC familiar la enfermedad aparece 10 a 15 aos mas tempranamente en los miembros de la segunda generacin

PATOGENIA
Proliferacin y acumulacin de linfocitos B maduros monoclonales con alteraciones genticas (mutaciones BCL2, ATM, p53) e inmunocompetentes

Mdula sea Ganglios linfticos Otros tejidos

Adenopatas generalizadas bilaterales Insuficiencia medular progresiva

EL 98% SE origina en los linfocitos B EL 2% en linfocitos T

Trastornos del sistema inmune Ig CD4

Infecciones de repeticin Anemia hemoltica autoinmune/ trombopenia autoinmune

CLINICA
La clnica se debe a la infiltracin progresiva de la medula sea, ganglios linfticos y otros tejidos por dichos linfocitos, as como las alteraciones inmunolgicas que acompaan a la enfermedad Trastornos de la inmunidad humoral y celular Infecciones oportunistas Anemia hemoltica autoinmune Trombocitopenia autoinmune
50% dx casualmente 70% Asintomticos 30% Adenopatas

Astenia
Sntomas B (fiebre, sudoracin, peso son infrecuentes a la presentacin) 40% ADP (simtricas) 20 30% Esplenomegalia y a veces hepatomegalia

Aplasia de clulas rojas pura

Segundas neoplasias

LABORATORIO
Leucocitosis entre 15.000 y 150.000/uL, 75% linfocitos + sombras de Gumprecht <10% de clulas de aspecto inmaduro (prolinfocitos).

Inmunofenotipo caracterstico CD19/CD5/CD23, Igs dbil

Hay nieveles de LDH, Acido Urico, 2-microglobulina y bilirrubina aumentada.

Anemia y/o tombocitopenia

El 5-10% de los pacientes presentan gamapatia monoclonal

Infiltracin medular >30% por linfocitos maduros

BMO (Infiltracin nodular intersticial o difusa)

Biopsia ganglionar con infiltracin de linfocitos maduros

Sombras de Gumprecht

DIAGNOSTICO

Morfologia de linfocitos maduros , con predominio de los linfocitos de tamano pequeno.Sombras de Gumpecht. Infiltracion de medula osea mas de 30% de linfocitos maduros Inmunofenotipo : CD5, CD 19, CD 20-, CD 23 positivos

PRONSTICO RAI

PRONSTIC O BINET

Tratamiento LLC
Progresin de enfermedad esta relacionada con CD38 en el fenotipo.

El inicio del tratamiento deberia plantearse por : A) sntomas generales, B) fallo medular, C) adenomegalias en progresin, D) esplenomegalia tumoral (> 6cm ), E) citopenias inmunes refractarias , F) acortamiento del TDL (< 12 meses). La hipogammaglobulinemia, la presencia de un componente M o la linfocitosis elevada estable (habitualmente < 70 x 106/ l ) no constituyen hasta el presente justificacin para iniciar terapia especfica.

TRATAMIENTO
Clorambucil VO 6 mg/m2 dia con ajuste de dosis de acuerdo a toxicidad hematologica. Fludarabina 25 mg/m2 EV diario por 5 dias cada 4 semanas 5 a 6 ciclos. Otras altrernativas > 2 clodesoxiadenosina, Rituximab (Anti CD20), Radioterapia. El transplante es discutido, recomendado en pacientes mas jovenes y de alto riesgo.

Muchas Gracias!!!