Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.).

2012;5(2):127--133 -

www.elsevier.es/saludmental

REVISIN

Migracin neuronal, apoptosis y trastorno bipolar

Ezequiel Uribe a,b, y Richard Wix a,b
a b

Universidad de Carabobo, Escuela de Medicina, Departamento de Fisiologa, Laboratorio de Neurosiologa, Valencia, Venezuela Hospital Psiquitrico Dr. Jos Ortega Duran, Campo Universitario de Barbula,Valencia, Venezuela

Recibido el 14 de septiembre de 2011; aceptado el 28 de noviembre de 2011 Disponible en Internet el 20 de enero de 2012

PALABRAS CLAVE
Apoptosis; Trastorno bipolar; Neurodesarrollo; Sinapsis; Migracin neuronal; Interneuronas GABArgicas

Resumen El trastorno bipolar es considerado, al igual que la mayora de los trastornos psiquitricos, una enfermedad del neurodesarrollo. Durante dicho perodo, existe una marcada tasa de nacimiento y muerte neuronal. En el caso particular de los procesos que determinan la muerte neuronal, es sabido que aquellas neuronas que establecen conexiones sinpticas aberrantes deben ser eliminadas del sistema nervioso central. El trastorno bipolar cursa con un dcit de interneuronas GABArgicas en la corteza cerebral, acompaado de una sobreexpren sin de genes proapoptticos, as como una alteracin en la expresin de molculas que median la migracin de dichas neuronas y su inclusin en sinapsis funcionales durante el estado fetal. Aqu ser revisado el rol de dichas molculas sobre las vas de muerte neuronal por apoptosis en la procura de establecer hiptesis biolgicas de la gnesis del trastorno bipolar. 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS
Apoptosis; Bipolar disorder; Neurodevelopment; Synapsis; Neuronal migration; GABAergic interneurons

Neuronal migration, apoptosis and bipolar disorder

Abstract Bipolar disorder, like the majority of psychiatric disorders, is considered a neurodevelopment disease of neurodevelopment. There is an increased rate of neuronal birth and death during this development period. In the particular case of the processes that determine neuronal death, it is known that those neurons that establish connections have to be removed from the central nervous system. There is a decit of GABAergic interneurons in the cerebral cortex in bipolar disorder, accompanied by overexpression of proapoptic genes. There is also an alteration in the expression of molecules that mediate in the migration of these neurons and their inclusion in functional synapsis during the foetal stage. The role of these molecules in the neuronal death pathways by apoptosis will be reviewed here in an attempt to establish biological hypotheses of the genesis of bipolar disorder. 2011 SEP y SEPB. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin

Autor para correspondencia. Correo electrnico: [email protected] (E. Uribe).

El trastorno bipolar es considerado en la actualidad una enfermedad del neurodesarrollo1,2 , que cursa con una considerable prdida de calidad de vida y facultades cognitivas

1888-9891/$ see front matter 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.rpsm.2011.11.005

128 a mediano plazo. Las teoras que sustentan esta hiptesis representan las aproximaciones ms acertadas en la bsqueda de los orgenes moleculares de los trastornos psiquitricos,3,4 luego de haber sido identicadas la alteracin en la expresin de diferentes genes que promueven la migracin de interneuronas GABArgicas desde su sitio de origen hasta su localizacin nal en circuitos corticales especcos. En el trastorno bipolar, existe un dcit de 27% de interneuronas en la corteza cerebral5 e hipocampo6,7 , adems de una alta expresin de genes proapoptticos8,9 como Bax, BAD, caspasa-9 y caspasa-3; y un descenso en la expresin de genes antiapoptticos como BDNF y Bcl29 . Las interneuronas al momento de migrar requieren de la sealizacin de molculas extracelulares que mediarn n de forma sinrgica el traslado y la posterior incorporacin de estas a circuitos neuronales especcos. La hiptesis del protomapa plantea que una neurona desde su nacimiento cuenta con instrucciones genticas denidas referentes al lugar exacto de migracin y conexiones sinpticas que establecer al incluirse en circuitos funcionales10 , de tal manera que al incorporarse errticamente a dichos circuitos establecern conexiones sinpticas anormales que procurarn su muerte11,12 . La muerte neuronal representa un fenmeno necesario en el sistema nervioso central que determina el nmero exacto de clulas que conformarn circuitos neuronales especcos. A pesar que la muerte neuronal est presente a lo largo de la vida en un sujeto normal, en el neurodesarrollo se multiplica su intensidad debido a la alta tasa de neurognesis suscitada en este perodo. Existen al menos 3 tipos de muerte neuronal conocidos, a saber, apoptosis, autofagia y necrosis. Al referirnos a la enfermedad mental y a la presencia de muerte neuronal en la misma, nos adentramos en un intenso debate donde nalmente prevalece la incertidumbre de investigaciones aisladas y reduccionistas, carentes de una visin global. Recientemente ha sido identicada la activacin de elementos proapoptticos como la caspasa 3 en algunas formas neuronales posterior a la abolicin de conexiones sinpticas a travs de la axotoma13 , haciendo de la apoptosis la forma de muerte neuronal ms atractiva a la hora de justicar el dcit de interneuronas en la corteza cerebral del sujeto bipolar. De cualquier manera, las interneuronas en su proceso de migracin requieren de la accin de molculas que promueven la supervivencia celular, presentando estas una alteracin en su expresin que coneren riesgo a padecer la enfermedad (ver ms adelante). En este artculo de revisin sern analizados tres de los elementos involucrados en la migracin de interneuronas GABArgicas que han sido vinculadas con el trastorno bipolar, a saber, el BDNF, Nrg1 y Reelina; adems de las vas proapoptticas que desencadenan su anormal expresin.

E. Uribe, R. Wix migracin a la corteza de las interneuronas GABArgicas durante el neurodesarrollo, una molcula que se presenta en dcit en el trastorno bipolar14 . En roedores con expresin nula del receptor del BDNF, el TrkB, presentan una reduccin de la migracin tangencial en el perodo embrionario15 . La produccin de BDNF est sujeta a la expresin de molculas de naturaleza sinptica como la Calcium-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2)16 , de tal manera que en la medida en que se establezcan conexiones sinpticas ecaces se aumentar la produccin de CAPS32 y consecuentemente de BDNF17 . Una vez realizada la migracin tangencial a la corteza cerebral, las interneuronas requieren de la sealizacin de molculas extracelulares para llevar n a cabo la migracin radial. La Reelina es una glicoprotena secretada por las clulas de Cajal Retzius que se une a receptores especcos en la membrana de la interneurona para promover la migracin radial18 . Los estudios de roedores con expresin nula para el gen de la Reelina ponen en evidencia su importancia en la conguracin laminar de la corteza cerebral. Usualmente las neuronas ms jvenes detienen su proceso migratorio en las lminas ms profundas, mientras que las neuronas adultas lo hacen en las lminas superciales. En modelos de expresin nula para Reelina este proceso se invierte19 , por lo tanto, a pesar que no se afecta directamente la migracin tangencial y radial, las interneuronas llegan a un lugar incorrecto debido a que las lminas corticales estn invertidas20---22 . Algunas variantes del gen de la Reelina han sido identicadas como factor de riesgo para desarrollar trastorno bipolar en el sexo femenino23 , y un descenso de su expresin conllevara al mismo resultado en ambos sexos24 , adems, algunos antidepresivos y antipsicticos, frmacos de uso frecuente en el trastorno bipolar, aumentan la expresin de Reelina en la corteza prefrontal25 . Recientemente fue identicada una relacin directa entre alteraciones en la expresin del gen de la Reelina y el dcit de interneuronas GAD positivas26 (Glutamic Acid Decarboxylase), alcanzando hasta un 40% de dcit los pacientes bipolares27 . La Neuregulin 1 (Nrg1) es una familia de factores de crecimiento extracelular que requiere de la expresin de su receptor ErbB sobre la supercie de la membrana celular de la interneurona durante la migracin28 , activando un amplio espectro de segundos mensajeros que culminan en la activacin de factores de transcripcin en el ncleo neuronal. Algunas variantes polimrcas de Nrg1 predisponen a la aparicin de trastorno bipolar con sntomas psicticos29 y en estudios de roedores con mutacin para este gen, se evidencia una reduccin de la migracin de interneuronas a la corteza cerebral28 .

Migracin de interneuronas GABArgicas y trastorno bipolar

La migracin de interneuronas GABArgicas es un complejo proceso mediado por la expresin de cientos de genes de forma sinrgica, ejecutando un no control que no solo garantiza la correcta migracin, sino la completa maduracin en la procura de alcanzar una apropiada inclusin en un circuito inhibitorio especco (g. 1 A). El BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) juega un rol cardinal en la

Apoptosis neuronal e integracin anormal a circuitos sinpticos

Luego del proceso migratorio, las interneuronas GABArgicas deben incorporarse a circuitos neuronales para llevar a cado un rol determinado. Debido a que los procesos moleculares que median la migracin promueven tambin la maduracin de las interneuronas, y que algunas de estas molculas se encuentran en dcit en el cerebro del sujeto bipolar, al incorporarse a dicho circuito no dispondr de la diferenciacin necesaria para establecer conexiones sinpticas funcionales. Cualquiera sea el caso, que la interneurona

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GLU

GLU

Reelina

Reelina

BDNF

BDNF

Reelina

Reelina

Reelina

Nrgs

Nrgs

Nrgs

GA
BDNF Reelina BDNF Reelina

BA

GABA
Nrgs

Nrgs

BDNF

BDNF

BDNF

Figura 1 Migracin de interneuronas en el trastorno bipolar: (A) Muestra la inuencia del BDNF, la reelina y la Nrg1 sobre la migracin de interneuronas GABArgicas, de tal manera que su correcta expresin determinar la correcta inclusin a un circuito inhibitorio, compuesto en su mayora por neuronas piramidales glutamargicas15,20,28 . (B) La reduccin en la expresin de dichas molculas no solo procuran alteraciones en la direccin de la migracin de las interneuronas GABArgicas, sino una maduracin insuciente de las mismas, que traducir una inclusin aberrante al circuito inhibitorio y consecuentemente la muerte por apoptosis12 .

llegue a un lugar incorrecto o que llegue al lugar correcto y establezca conexiones sinpticas aberrantes, dichas neuronas deben ser eliminadas del cerebro en desarrollo, como parte de un proceso normal de renamiento sinptico (g. 1 B). Debido a que la corteza prefrontal del paciente bipolar presenta una expresin alta de molculas proapoptticas como BAD, Bax, caspasa 3 y 9, y de una reduccin

de la expresin de molculas antiapoptticas como Bcl28 , proponemos a la apoptosis como el modelo de muerte celular durante el neurodesarrollo del sujeto bipolar, justicando as el dcit de interneuronas existente en estos pacientes. La apoptosis es desencadenada a travs de dos vas, la va extrnseca, que es activada por ligandos de la familia del factor de necrosis tumoral, que al unirse a su

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Glut Glut Glut Glut Glut BDNF Glut Glut Glut Glut Glut Glut Glut Glut Glut Nrgs Glut Glut Glut Glut Glut Glut Glut

E. Uribe, R. Wix

Glut

Glut Glut

Glut

Glut Reelina Reelina

Glut

Trk B

NMDA

APOER2 Cadherin (R) VLDLR

Tyr Tyr Tyr

PI3K

caMK IV

PDKs IAPS AKT

BAD
P

BCL-2

GSK3B

Citocromo C + Apaf-1 +dATP Apoptosis Caspasa 9 Caspasa 3

Figura 2 Vas antiapoptticas decientes en el trastorno bipolar: los receptores para el BDNF, Nrg1 y Reelina son molculas transmembrana asociadas a un residuo de tirosina. La activacin del TrkB induce la fosforilacin de GSK-B y su consecuente salida del complejo de destruccin, as como la fosforilacin e inactivacin de BAD, una molcula que promueve la va intrnseca de la apoptosis. Tanto el TrkB como el receptor de la Nrg1 promueven la activacin del PI3 K, que culmina en la inactivacin de BAD48,49 . Por su parte, la actividad del receptor de la reelina promueve la activacin de BCL-2, quien evita la salida del Citocromo C de la mitocondria42 .

receptor en la supercie neuronal promueve la activacin de la caspasa 8, que activar sucesivamente a las caspasas 3, 6 o 7, induciendo nalmente la apoptosis. La va intrnseca o mitocondrial es activada por la salida de varias molculas del espacio intermembranoso mitocondrial al citoplasma neuronal. La principal de estas molculas es el Citocromo C, quien forma un complejo con Apaf-1 y el nucleosoma

dATP denominado apoptosoma. Una vez formado, este complejo activa a la caspasa 9, quien nalmente activar a la caspasa 3 para desencadenar apoptosis (g. 2). El trastorno bipolar tiene relacin con la va intrnseca de la apoptosis luego de haber identicado anormalidades en la estructura mitocondrial en pacientes portadores de la enfermedad30 , adems de una alteracin en la cadena de

Migracin neuronal, apoptosis y trastorno bipolar transporte electrnico31 . El BDNF, Nrg1 y Reelin, no solo toman partida en la migracin de interneuronas GABArgicas a la corteza cerebral, sino que inducen la maduracin de dichas neuronas para promover su inclusin a circuitos neuronales especcos. Una vez ah, estas molculas ejecutan funciones diversas en la mediacin de conexiones sinpticas y su sealizacin intracelular culmina en la promocin de n la supervivencia neuronal a travs de vas antiapoptticas. Adems, la sealizacin intracelular de estas tres molcun las depende de la correcta actividad sinptica en la neurona en que se encuentran. El BDNF no solo promueve el trosmo dendrtico y axonal32 , sino que el grado de actividad sinptica mediada por receptores NMDA favorece el desarrollo dendrtico mediado por BDNF a travs de un efecto sinrgico33 , promoviendo nalmente la conectividad entre neuronas34 . El BDNF promueve la actividad de calmodulindependent protein kinase ii (CaMKII)35 , una protena que induce plasticidad sinptica, favoreciendo la supervivencia celular a travs de mecanismos antiapoptticos36 . La CaMKII promueve la fosforilacin e inhibicin de la Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), as como la inactivacin de BAD, ambos mediadores de la apoptosis, reaccin dependiente de la despolarizacin neuronal37,38 . Adems, recientemente se determin que el cerebro del paciente bipolar presenta una alta expresin de BAD y una baja expresin de BDNF8 , as como una disminucin de mRNA CaMKII en la corteza prefrontal39 . La Reelina, a pesar de ser una protena de la matriz extracelular, posee un rol determinante en la maduracin sinptica durante el neurodesarrollo40,41 . Adems, su activacin promueve la supervivencia neuronal al desencadenar la va intracelular AKT/PI3-K, fosforilando e inactivando nalmente a BAD, una molcula inductora de apoptosis42 . Recientemente fue demostrado que la inhibicin de AKT/PI3-K produce apoptosis dependiente de caspasas43 , una va comn para las tres molculas en estudio que presentan una expresin anormal en el cerebro del sujeto bipolar (ver arriba). Finalmente, la Nrg 1 y su receptor ErbB-4 interactan directamente con estructuras sinpticas como PSD-95 y algunas subunidades del receptor NMDA favoreciendo su activacin44,45 , y el grado de actividad neuronal determina su expresin predominantemente durante el neurodesarrollo46 , requiriendo de la despolarizacin elctrica para el clivaje proteoltico de su precursor localizado en la membrana neuronal47 . Al agonizar su receptor, la Nrg1 promueve la sealizacin intracelular n de segundos mensajeros que culminan en la activacin de factores de trascripcin que mediarn la supervivencia celular a travs de PI3 K/AKT y Bcl-248,49 (g. 2), siendo esta ltima una molcula antiapopttica por naturaleza, cuya expresin se encuentra reducida en cerebros de pacientes bipolares50 .

131 depresivo mayor, el trastorno bipolar y la esquizofrenia. En el caso particular del trastorno bipolar, existe una reduccin acentuada de dichas interneuronas en la corteza prefrontal e hipocampo, un dcit que no se acompaa de n hallazgos anatomopatolgicos de muerte neuronal en el cerebro adulto, lo que sugiere que dichas neuronas murieron durante el neurodesarrollo, tratndose de la exacerbacin anormal de un proceso normal de muerte neuronal masiva. El trastorno bipolar cursa con un debut tpico al inicio de la adultez, momento en el que el cerebro est siendo sometido a cambios estructurales y funcionales determinados en su mayora por la actividad hormonal. El dcit de interneuronas GABArgicas en la corteza cerebral del sujeto bipolar representara entonces un elemento que se origin en el estado fetal con una traduccin clnicamente relevante al inicio de la adultez, pasando inadvertida durante la infancia y parte de la adolescencia. Es sabido que el trastorno bipolar genera deterioro cognitivo, el cual persiste incluso en estado de eutimia51,52 y quien parece tener una vinculacin directamente proporcional al tiempo de duracin del episodio maniaco53 y al curso crnico de la enfermedad54 . Si bien es cierto, estos hallazgos sugieren que el trastorno bipolar es una enfermedad neurodegenerativa, sus bases neurosiolgicas pudieran originarse en alteraciones del neurodesarrollo, generando un dcit de interneuronas GABArgicas que desencadenar un estado deshinibitorio a largo plazo, con la consiguiente exitotoxicidad neuronal55 .

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

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Conclusiones
Aproximadamente un 75% del total de las neuronas existentes durante el neurodesarrollo mueren como parte de un proceso normal de renamiento sinptico. La evidencia cientca apunta a la apoptosis como la forma de muerte neuronal ms atractiva para sustentar dicho fenmeno. Las interneuronas GABArgicas han sido objeto de estudio en diversas patologas psiquitricas como el trastorno

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