TSAC: Segundo año

Profesora: Yarzábal, Soledad

Espacio curricular: MICROBIOLOGÍA GENERAL

Cuarto eje: Inmunidad

INMUNIDAD

El ser humano se encuentra rodeado de una variedad de agentes microbianos infecciosos,

capaces de provocar diversas patologías que pueden en ciertas condiciones, llevar a la muerte
del huésped que han invadido.

La razón de que nuestro organismo sobreviva a dichas infecciones se debe a que hemos
desarrollado un sistema de defensa capaz, en la mayoría de los casos, de enfrentar dicha
invasión en forma exitosa.

El organismo ha desarrollado dos formas de enfrentar a los microorganismos:

 Innata e inespecífica: contribuye la primera barrera de defensa.

 Especifica o adaptativa: que actúa posteriormente y está constituida por células con
receptores de alta especificidad (linfocitos T y B).

Esta respuesta puede culminar con:

 La producción de anticuerpos: generando lo que se denomina inmunidad humoral
 Si la erradicación del agente extraño esta mediado por células efectoras: inmunidad
celular.

Una característica fundamental de la respuesta adaptativa es que tiene memoria, esto es,
capacidad de recordar cualquier encuentro previo con el antígeno y volver a reaccionar
nuevamente con una respuesta más rápida y de mayor magnitud.

Características de la respuesta adaptativa:

 Tiene memoria
 Capacidad de diferenciar lo propio respecto de lo no propio.
 Especificidad: conferida por el universo de receptores expresados por la totalidad de
los linfocitos de un individuo (repertorio linfocitario).

INMUNIDAD INNATA O INESPECÍFICA

La inmunidad innata comprende, en primer lugar, barreras físicas y anatómicas, tales como la
piel y los epitelios de los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario, que actúan
impidiendo la penetración de la mayoría de los microorganismos. Por otra parte, involucra
factores fisicoquímicos, sustancias diversas y microorganismos pertenecientes a la flora
normal, los que actúan inhibiendo la adhesión/colonización de las superficies epiteliales y/o
ejerciendo efectos microbiostaticos o microbicidas. Estos componentes de la inmunidad innata
definen lo que denominaremos como fase I de la inmunidad innata.
Una vez que los agentes patógenos han accedido al organismo del huésped, la inmunidad
innata pone en juego un conjunto adicional de componentes celulares y humorales a efectos
de erradicar o controlar el proceso infeccioso. Entre los primeros se destacan los neutrófilos,
macrófagos y células naturales killer (también mastocitos y células endoteliales). Entre los
componentes humorales se destaca el sistema complemento, proteínas de fase aguda y los
interferones alfa y beta. Los componentes celulares y humorales mencionados definen lo que
denominaremos fase II de la inmunidad innata.

La fase II de la inmunidad innata suele resolver el proceso infeccioso naciente o al menos

controlarlo hasta el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa.

Barreras naturales
 Están constituidas por:
 Piel
 Conjuntiva de los ojos
 Membranas mucosas que tapizan los tractos respiratorios, digestivo y genito- urinario
(flora normal).

Para que se produzca una infección, los microorganismos deben atravesar estas barreras.

1- Piel: esta lubricada y humidificada por la secreción de las glándulas sudoríparas y

sebáceas, su secreción contiene ácidos grasos que inhiben el crecimiento bacteriano y
también la descamación de las capas superficiales. Esta barrera se ve rota en caso de
quemaduras, cortes o heridas.
2- Membranas mucosas: a modo de protección presentan una capa protectora de moco.
El moco atrapa a las partículas extrañas y las elimina.
3- Lisozima: presente en casi todas las secreciones y en la sangre. Actúa descomponiendo
la mureina de la pared bacteriana y la quitina de los hongos.

INMUNIDAD INNATA EN LOS TEJIDOS PROFUNDOS: RESPUESTA INFLAMATORIA TEMPRANA

Cuando un patógeno cruza la barrera epitelial y establece un foco local de infección, el

huésped responde generando una respuesta inflamatoria temprana o aguda.

La inflamación es un conjunto de cambios que ocurren en el tejido vivo vascularizado como

respuesta a una injuria. Al principio es un evento exclusivamente local que se manifiesta por
dolor, hinchazón o ambos y que se acompaña de una sensación de calor y rubor.

Si la respuesta inflamatoria aguda no erradica rápidamente el agente infeccioso, la inflamación

puede cambiar de carácter y convertirse en una inflamación crónica.

La respuesta inflamatoria se caracteriza por:

a- Aumento en el diámetro de los vasos sanguíneos con incremento del flujo local (se ve
como calor y rubor).
b- Aumento de la permeabilidad capilar con acumulación local de fluidos(edema). El
pasaje de fluidos y células producirán la hinchazón (tumor). Como consecuencia de
esta respuesta se produce una disminución de pH en el sitio. Esta disminución suele
mediar per sé efectos antimicrobianos.
La reacción inflamatoria tiende a poner en marcha un conjunto de componentes humorales y
celulares a efectos de erradicar o controlar el proceso infeccioso.

Entre los componentes humorales se destacan:

 Sistema complemento
 Proteínas de fase aguda
 Interferón alfa y beta

Entre los componentes celulares se destacan:

 Neutrófilos
 Macrófagos
 Mastocitos
 Eosinófilos
 Células naturales killer.

COMPONENTES HUMORALES

Sistema complemento

Cuando un microorganismo penetra a un tejido, el complemento se activa.

Comprende un amplio grupo de proteínas plasmáticas y son sintetizadas en su mayor parte por
el hígado.

El sistema complemento puede ser activado por dos vías:

 Vía clásica
 Vía alternativa
La vía alternativa: es activada en forma directa por ciertas estructuras presentes en la
superficie de los microorganismos (opera en etapas tempranas del proceso infeccioso en el
cual es huésped no ha logrado producir aun un tenor adecuado de anticuerpos específicos).

Vía clásica: activado por anticuerpos IgM, IgG, presentes bajo las formas de complejos
inmunes. Actúa en etapas más tardías del proceso infeccioso, ya que requiere la presencia de
tenores relativamente altos de anticuerpos.

Las cuatro funciones básicas del sistema complemento son:

 Inflamación: media el reclutamiento y/o activación de leucocitos y facilita el acceso

de proteínas séricas al foco infeccioso a fin de erradicar su agente causal.
 Opsonización: facilita la fagocitosis.
 Citotoxicidad: media la lisis de la célula blanco.
 Potenciación de la respuesta B: incrementa la producción de anticuerpos
específicos.

Proteínas de fase aguda

Comprenden un conjunto de proteínas sintetizadas fundamentalmente por el hígado, cuya

producción se incrementa en respuesta a la injuria tisular. Ej.: fibrinógeno, proteína c reactiva,
ceruloplasmina. Son generalmente capaces de mediar, en forma directa o indirecta, un efecto
microbiostático y/o microbicida. A fin de entender su fisiología nos detendremos brevemente
en la proteína c reactiva.

La proteína c reactiva(PCR): la PCR es capaz de reconocer grupos fosforilcolina expuestos en la

superficie de numerosos microorganismos. Esta unión permite a su dominio tipo colágeno unir
y activar C1q, conduciendo a la activación de la vía clásica del sistema complemento

Interferón alfa y beta

Son producidos por diversos tipos celulares en respuesta a la infección viral.

La mayoría de las células del organismo expresan receptores para estos interferones y son
susceptibles a su actividad. Los interferones alfa y beta emplearían un receptor común,
diferente respecto del empleado por el interferón gamma.

La actividad central de los interferones alfa y beta reside en su capacidad de mediar un estado
de resistencia celular a la replicación viral. Ellos inducen la síntesis de la enzima oligo-adenilato
sintetasa, enzima que polimerisa el ATP en una serie de oligomeros inusuales, los cuales
activan una endorribonucleasa que degrada el RNA monocatenario. Una segunda enzima
inducida por los interferones alfa y beta es una serina/treonina quinasa llamada P1 quinasa, la
cual fosforila el factor IF2 (factor de iniciación de la síntesis proteica en células eucariotas),
suprimiendo la síntesis proteica.

Además, potencian la actividad de las células natural Killer.

Por último, inducen ciertas actividades pro inflamatorias en el macrófago, aunque en menor
magnitud que el interferón gamma.
COMPONENTES CELULARES

Neutrófilos

Vida media en circulación 6 a 8 horas. Median la fagocitosis de diversos microorganismos. Los

microorganismos fagocitados pueden ser destruidos por dos diferentes mecanismos,
dependientes o no de la generación de intermediarios reactivos del oxígeno(IRO).

La vía de destrucción dependiente del oxígeno es mediada a través de la generación de IRO:

anión superoxidos, peróxido de hidrogeno, anión hipoclorito, etc.

Vía de destrucción no oxidativas: tiene enzimas hidrolíticas y agentes antimicrobianos

presentes en los gránulos: proteasas, lipasas, glicosidasas, defensinas, etc.

Monocitos y macrófagos

Comparten las actividades microbianas descriptas para los neutrófilos.

Eosinófilos

Residen predominantemente en los tejidos submucosos. Capacidad de fagocitar y destruir

microorganismos.

Mastocitos y basófilos

Producen una amplia variedad de mediadores: histamina (induce vasodilatación y aumento de

la permeabilidad vascular), proteasas, citoquinas, productos derivados del ácido araquidónico
como leucotrienos y prostaglandinas. son leucocitos localizados en mucosas, epitelios (tracto
respiratorio y gastrointestinal) y en la región subendotelial de vasos pequeños y vénulas.

Plaquetas

Produce la liberación de sustancias que aumentan la permeabilidad capilar y activan

componentes del complemento.

Células Naturales Killer:

Destruyen células que han sido infectadas por virus o algunas bacterias intracelulares.

Los patógenos que se multiplican en el citoplasma de las células, no pueden ser monitoreados
directamente por el sistema inmune. Para impedir su propagación es necesario reconocer a la
célula infectada y eliminarla de la manera más selectiva posible, es decir sin causar daño a las
células normales. Esta tarea es llevada a cabo por células especializadas a través del
mecanismo de citotoxicidad. Por tanto, el papel primario de estas células es complementar la
función de los anticuerpos y del complemento, que son más eficientes para combatir a los
patógenos libres.

Existen dos tipos principales de células citotóxicas que difieren fundamentalmente en la

manera de reconocer a la célula a la que van a destruir o célula blanco. Los linfocitos T
citotóxicos reconocen péptidos antigénicos junto con moléculas de histocompatibilidad(MHC)
de clase I a través de sus receptores para el antígeno (TCR). Las células natural Killer (NK), por
el contrario, no poseen receptores antigénicos e interactúan con la célula infectada a través de
distintos receptores de activación. Es decir que las NK no reconocen péptidos antigénicos del
patógeno a la manera de los linfocitos T.

En ambos casos, la interacción efectiva de la célula citotóxica con la célula blanco da como
resultado la inducción de la apoptosis de la célula infectada.

La apoptosis de la célula blanco es mediada a través de la liberación de proteínas contenidas

en sus gránulos especializados presentes en el citoplasma citoplasma de las células NK. Los
gránulos son lisosomas modificados que contienen dos clases distintas de proteínas
denominadas perforina y granzinas. Las moléculas de perforina se integran a la membrana de
la célula blanco, formando poros por donde ingresan las granzimas que inducen la apoptosis
de la célula blanco, a través de la activación de una cascada enzimática que conduce a la
fragmentación del ADN.

MIGRACIÓN DE LOS LEUCOCITOS DE LA SANGRE A LOS TEJIDOS

Las propiedades migratorias de los leucocitos juegan un papel crítico en la fisiología de la

respuesta inmune. La mayor parte de los linfocitos maduros patrullan en forma constante el
organismo a través de mecanismos de recirculación. Que involucran su tránsito por sangre,
sistema linfático y su retorno al torrente circulatorio.

Los granulocitos y monocitos no presentan la capacidad de recircular. Ellos emigran desde el

lecho vascular en respuesta a un proceso inflamatorio vecino. No obstante, su arribo al foco
inflamatorio es normalmente posterior al de los neutrófilos, los cuales constituyen el tipo
celular predominante en las respuestas inflamatorias agudas.

Los pasos que conducen a la extravasación de las células fagociticas son comunes para todos
los leucocitos:

1- Primera etapa: se produce la unión reversible al endotelio, la unión que se establece

permite a los leucocitos rodar lentamente sobre el endotelio(Rolling)
2- Segunda etapa: se produce una unión firme al endotelio. En esta etapa participan otras
moléculas de adhesión(integrinas).
3- Tercera etapa: los leucocitos cruzan la barrera endotelial, escurriéndose entre las
uniones intercelulares, movimiento llamado transmigración, involucra diferentes
moléculas de adhesión.
Fagocitosis y destrucción de los microorganismos por los neutrófilos
Al arribar a un foco inflamatorio, los neutrófilos reconocen al microorganismo invasor, se
adhieren a él y lo internalizan. La eficiencia de este proceso, denominado fagocitosis, depende
de la presencia, sobre la superficie del microorganismo, de moléculas que puedan ser
reconocidas por receptores expresados por los fagocitos. Estas moléculas pueden clasificarse
en dos grupos diferentes, según sean propias al microorganismo o se depositen sobre su
superficie a consecuencia de la interacción del agente infeccioso con el sistema inmune del
huésped. Este segundo grupo de moléculas incluyen a la IgG y a los factores C3b y C3bi y
reciben, colectivamente, el nombre de opsoninas. Ellas facilitan el reconocimiento de los
microorganismos por los fagocitos.

La unión del microorganismo promueve en el fagocito la polimerización de actina en la zona

adyacente al sitio de contacto, lo que conduce a la extensión de seudópodos que envuelven a
la partícula dando origen a una vacuola fagocitica o fagosoma. En forma simultánea a estos
eventos, los lisosomas primarios se unen al fagosoma naciente dando origen a un
fagolisosoma. Dentro del mismo, el patógeno es sometido a la acción de dos sistemas
citotóxicos de distinta naturaleza, uno dependiente de la producción de especies oxidantes del
oxígeno(IRO) y el segundo, oxígeno independiente, mediado a través de la acción de diversas
enzimas y sustancias.

Los IRO comprenden al anión superoxído, peróxido de hidrogeno, anión hipoclorito, radical
hidroxilo, etc. Todos los IRO producidos por los fagocitos derivan del anión superoxído. La
enzima responsable de su generación es la NADPH oxidasa, que cataliza la reducción
univalente del oxígeno molecular utilizando NADPH como dador de electrones.

Los fagocitos contienen, además de su sistema generador de IRO, gránulos citoplasmáticos

cargados de agentes antimicrobianos. Los mismos son liberados al fagolisosoma durante la
fagocitosis, o al medio extracelular. Estos agentes incluyen enzimas hidrolíticas tales como
fosfolipasas, glucosilasas, lisozima, proteasas y péptidos/proteínas capaces de alterar la
fisiología de los microorganismos.

La activación de células fagociticas conduce también a la liberación de mediadores lipídicos de

inflamación, tales como los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y el
factor de activación plaquetario cuya acción contribuye al desarrollo de la respuesta
inflamatoria. Afectan dramáticamente la fisiología de la microvasculatura, favoreciendo el
reclutamiento, en el sitio inflamatorio, de componentes humorales y celulares partícipes de la
respuesta inmunológica.

INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECIFICA

La inmunidad especifica está estructurada sobre tres tipos de células: células presentadoras de
antígenos(CPA), LINFOCITOS T y LINFOCITOS B.

Los antígenos son atrapados por las células presentadoras de antígeno y procesadas para ser
presentadas a los linfocitos recirculantes. Ya en la superficie de la CPA, el antígeno(epitope)
espera el encuentro con un linfocito T portador de un receptor específico para él. Esta forma
de presentación que tiene lugar ante el primer contacto con un antígeno se denomina
respuesta primaria.

Célula presentadora de antígeno

Células dendríticas: no tiene función fagocitica, pero endocitan el antígeno, lo procesan y
luego lo presentan al linfocito T. se distribuyen por todo el organismo recibiendo diferentes
denominaciones de acuerdo a su localización en los distintos tejidos.

a- Epidermis: células de Langerhans

b- Dermis: célula indeterminada(dendrocito)
 c- Tejido conectivo: célula dendrítica intersticial (estroma hepático, riñón, tiroides,
pulmonar, etc.)

Linfocitos T y linfocitos B: aunque morfológicamente indistinguibles, corresponden a dos

linajes deferentes. Ambos se originan en un precursor común en la médula ósea. Los linfocitos
B completan su maduración en la misma para luego ser exportados a los órganos linfáticos
secundarios como linfocitos B vírgenes (no han reconocido al antígeno). Los linfocitos T en
cambio, migran de la médula ósea al timo, donde completan su maduración. Los linfocitos t
maduros sin exportados luego a los órganos linfáticos secundarios, ocupando en los mismos
las denominadas áreas timo dependientes. Poseen receptores que reconocen a los antígenos
(TCR).

Órganos linfáticos

El timo y la médula ósea constituyen los órganos linfáticos centrales, donde se originan y
maduran los linfocitos T (por ser derivados del timo) y B (derivados de la médula ósea o bone
marrow, en inglés), respectivamente.

Los órganos linfáticos periféricos son los sitios donde convergen las células presentadoras de
antígenos (CPA) y los linfocitos T y B. Las CPA transportan hasta estos órganos la carga de
antígenos capturada en la periferia. Allí residen, además, células dendríticas especializadas:
células foliculares dendríticas. Ellas tienen la capacidad de atrapar y exponer antígenos en su
superficie por periodos muy prolongados.

Los linfocitos T y B una vez que maduran en los órganos linfáticos centrales pasan a la sangre
donde recirculan pasando a través de los órganos linfáticos periféricos. Ellos constituyen el
sitio donde se activan los linfocitos T y B para convertirse en células efectoras o células de
memoria.

Los órganos linfáticos periféricos incluyen a los ganglios linfáticos, el bazo, las amígdalas,
adenoides, placas de Peyer (intestino delgado), el apéndice y las estructuras linfoides de las
mucosas que recubren los tractos respiratorio, digestivo y genitourinario.

Etapa de procesamiento y presentación antigénica

Dependiendo de cuál fue la vía de entrada al organismo, los antígenos son atrapados por
diferentes órganos linfáticos secundarios. Antígenos que ingresan al espacio intercelular de
cualquier tejido, son barridos por los vasos linfáticos hacia el ganglio linfático regional. Este es
el caso, por ej. de las vacunas que se inyectan por vía subcutánea o intramuscular. Antígenos
que entran al organismo por los tractos respiratorios o digestivos son atrapados por los
ganglios regionales, amígdalas, adenoides, placas de Peyer y apéndice. Los que hacen su
ingreso por vía sanguínea son recogidos por macrófagos del bazo, hígado o pulmón. Sin
embargo, solo el bazo, es capaz de generar una respuesta inmune contra antígenos que se
encuentran en circulación.
Etapa de activación, proliferación y diferenciación en células efectoras

Cada receptor T o B reconoce dentro de la estructura de antígeno una pequeña secuencia del
mismo, se lo denomina epitope o determinante antigénico. Existe una diferencia fundamental
entre el tipo de reconocimiento T o B. EL TCR (receptor T), solo puede reconocer a epitopes de
macromoléculas que fueron procesadas y luego presentadas al TCR en la superficie de la célula
presentadora de antígeno (CPA). En cambio, el BCR (receptor B) reconoce el epitope en la
conformación nativa del antígeno (no requiere procesamiento).

En las zonas T de los órganos linfáticos periféricos, las células T reconocen al antígeno
presentado por la célula Inter digitada (CPA). Esta presentación induce la activación de los
linfocitos T, que luego de 4-5 días de división celular para expandir el clon (expansión clonal) se
diferencian en células efectoras.

Una vez eliminado el antígeno inician el proceso de muerte programada (apoptosis). Las
características de la respuesta efectora dependerán del tipo de patógeno que debe eliminar.

Si debe enfrentarse a patógenos extracelulares se genera una respuesta tendiente a la

producción de anticuerpos.
Estos anticuerpos eliminaran a los patógenos por algunos de los siguientes mecanismos:

1- Opsonización: el anticuerpo recubre al patógeno y facilita que este sea ingerido y

destruido por una célula fagocítica. Las células fagocíticas cuentan con receptores que
se unen al fragmento Fc de los anticuerpos.
2- Neutralización: el anticuerpo se une al patógeno, bloqueando sus adhesinas o las
toxinas producidas por él, neutralizando su sitio activo.
3- Activación del sistema complemento: a través del fragmento Fc de los anticuerpos IgG
o IgM.

Las células T son requeridas para activar la mayoría de las respuestas conducentes a la
producción de anticuerpos. (células T inductoras o helper).

El linfocito T inductor o TH2: que fue activado por el antígeno interactúa y manda señales
al linfocito B. estas señales inducen el cambio y la diferenciación hacia células formadoras
de anticuerpos (plasmocitos) y células B de memoria.

La inmunidad mediada por células genera tres tipos de células T efectoras:

 Células T CD4 o TH1: activan macrófagos y juegan papel importante en la destrucción

de patógenos intracelulares.
 Células T CD4 o TH2: colaboran con los linfocitos B a fin de producir una adecuada
respuesta humoral.
 Células T CD8 citotóxicas: median la destrucción de células infectadas por virus.