6 Dermotoxicidad
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www.elsevier.es/farmhosp
ORIGINAL
a
Servicio de Farmacia, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, España
b
Servicio de Farmacia, Hospital Doctor Peset, Valencia, España
c
Servicio de Oncología Médica, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, España
夽 Este trabajo ha sido comunicado en formato de póster electrónico previamente en el 55 Congreso de la SEFH que se celebró en Madrid
1130-6343/$ – see front matter © 2010 SEFH. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.farma.2010.10.004
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116 E. Rodríguez-Murphy et al
MEDIDAS GENERALES DE SOPORTE. Tomar baños de agua fría, evitando las duchas.
Utilizar sustitutos del jabón como geles basados en aceites o preparados de avena.
Protección solar. No utilizar productos que con alcohol o perfumes. Evitar el uso de
lociones, usar cremas hidratantes corporales dos a tres veces al día (se pueden refrigerar)
Erupción leve
mutacional del gen KRAS en el propio centro empleando a sobreinfección que ha de ser tratada con antibióticos i.v.
un método validado. Cetuximab se administró mediante y con consecuencias incluso mortales.
perfusión intravenosa una vez por semana. La primera dosis Las variables cuantitativas estudiadas se expresaron con
fue de 400 mg por m2 y las dosis semanales posteriores fue- la mediana (mínimo-máximo) y las categóricas con la fre-
ron de 250 mg de cetuximab por m2 de superficie corporal. cuencia y el porcentaje.
Se obtuvo la información mediante consulta en una base La realización de este estudio fue aprobada por el Comité
de datos Microsoft Office Access 2003 del servicio de farma- Ético de Investigaciones Clínicas del hospital, no conside-
cia donde se registran las dispensaciones de medicamentos rando necesaria la firma de consentimiento informado por
antineoplásicos; una base de datos Microsoft Access 2003 parte de los pacientes por tratarse de un estudio retrospec-
(Pigeo) del servicio de oncología donde se registran los tivo.
tratamientos administrados y el régimen de visitas de los
pacientes a hospital de día y consultas externas de oncología
y la revisión de historias clínicas. Se registraron en una hoja Resultados
de cálculo Excel: datos demográficos, grado, tipo y locali-
zación de las reacciones cutáneas y tratamiento recibido, En el período de enero a diciembre 2009, recibieron tra-
otros efectos adversos cutáneos y si se dieron reacciones tamiento con cetuximab 43 pacientes (34 hombres y 9
infusionales y días desde la administración de cetuximab mujeres) con una mediana de edad de 66,2 años (34-82). Pre-
hasta la aparición de los primeros síntomas/signos del efecto sentaron erupción acneiforme 30 (69,8%), principalmente
adverso. en cara, nariz, zona perilabial, cuello, espalda y tronco.
La gravedad de las reacciones cutáneas se graduó según La mediana de días hasta la aparición de los primeros sig-
la clasificación NCI-CTCAE17 como grado 1: erupción macu- nos/síntomas fue de siete (4-28), siempre dentro de las
losa o papulosa o eritema que afecta menos del 10% de la cuatro primeras semanas. De estos 30 pacientes que presen-
superficie corporal (SC) sin síntomas asociados, no preci- taron erupción, 14 presentaron erupción de grado 1 (48,3%),
san intervención terapéutica; grado 2: erupción maculosa, 13 erupción de grado 2 (44,8%) y 3 pacientes presentaron
papulosa o eritema con prurito u otros síntomas asociados erupción de grado 3 (10,3%).
que afecta del 10 al 30% de la SC, implica un impacto psico- Todos los pacientes recibieron el mismo tratamiento
social importante y precisa intervención terapéutica; grado según protocolo del centro (fig. 1). En caso de exantema
3: pápulas o pústulas que afectan a más del 30% de la SC que suave se pautó un tratamiento tópico que consta principal-
puede o no ir asociado a síntomas como prurito y asociado mente de hidratación abundante y, en caso de aparición
a sobreinfección local (estando indicado el uso de antibióti- de prurito, un antihistamínico. Si aparece acné se acon-
cos orales) con formación de lesiones o incluso ulceraciones, seja el uso de fosfato de clindamicina al 2% y crema de
afectando a la vida diaria del paciente de forma muy impor- prednicarbato o solución de hidrocortisona al 1% en caso
tante; y grado 4: dermatitis exfoliativa o ulcerativa: pápulas de inflamación. Si se dan casos de erupciones de grados 2 y
o pústulas que afectan a cualquier porcentaje de la SC que 3 es necesario tratar con ciclos cortos de antibioticoterapia
puede o no ir asociado a síntomas como prurito y asociado oral. Sólo los casos graves (grados 3 o 4) que no conseguían
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80,0
70,0
60,0
Erupción acneiforme
% pacientes
50,0
Xerosis
40,0
Fisuras
30,0
Paroniquia
20,0
10,0
0,0
<7 7-14 15-30 31-60 > 60
Días hasta aparición
Figura 2 Patrón de aparición de los efectos adversos de tipo cutáneo, tras inicio de tratamiento con cetuximab.
control de los síntomas con el tratamiento estándar, eran IgG2 completamente humano, que se une con gran afinidad
derivados a las consultas del servicio de dermatología. y especificidad al dominio de fijación al ligando del receptor
Con menor frecuencia se presentó: xerosis en 10 pacien- del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
tes (23,3%) con una mediana de días de aparición de 40 En cuanto al número de interrupciones de tratamiento
(20-56); fisuras en manos y pies en tres pacientes (7%), que debidas a reacciones adversas cutáneas o de tipo infusional,
aparecieron tras una mediana de 28 (21-35) días; trastornos se interrumpió cetuximab de forma provisional o perma-
ungueales en dos pacientes tras una media de 42 (35-49) días nente en un total de nueve pacientes (20,9%). En siete casos
(fig. 2). Los tratamientos aplicados aliviaron considerable- (16,3%) se interrumpió el tratamiento reanudándose la tera-
mente la sintomatología (fig. 3). pia en dosis reducidas tras resolución del cuadro: debido a
Se observaron otras manifestaciones como alteraciones toxicidad cutánea importante (cinco casos), toxicidad con-
en el crecimiento del pelo: dos pacientes presentaron hiper- juntival (dos casos) y reacción infusional moderada/grave
tricosis y un paciente experimentó un gran sobrecrecimiento (un caso). En dos casos (4,6%) se interrumpió de forma per-
de las pestañas. Cinco pacientes presentaron conjuntivitis manente debido a reacción infusional grave.
de importancia, llegando incluso a aplazarse el tratamiento
en dos de los casos. Discusión
Tuvieron lugar tres reacciones infusionales (6,9%) que en
dos de los casos fue grave y supuso un cambio de trata- La familia anti-EGFR continúa actualmente ampliando su
miento a panitumumab. Éste es un anticuerpo monoclonal número de aplicaciones clínicas y, por tanto, cada vez toman
Figura 3 Tratamientos aplicados para aliviar la sintomatología de efectos adversos cutáneos menos frecuentes: xerosis, fisuras y
paroniquia.
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más importancia sus efectos tóxicos. El tratamiento con los tratamientos se vieron interrumpidos en algún momento
cetuximab supone la aparición de efectos adversos cutáneos de la terapia y en un 4,6% se interrumpió de forma perma-
en más del 80% de los pacientes. La mayor parte de las reac- nente.
ciones cutáneas aparecen durante las primeras 3 semanas Es interesante resaltar el bajo porcentaje de reaccio-
de tratamiento y generalmente suelen resolverse sin secue- nes infusionales comunicadas en nuestro estudio. Lee et
las con el tiempo tras la interrupción del tratamiento, si al16 analizan el impacto de estas reacciones infusionales en
se respetan los ajustes de la posología recomendados. Pero tiempo y costes de personal cuidador debido a su frecuen-
estas reacciones cutáneas, aunque no sean de alto riesgo cia de aparición y objetivan este tipo de reacciones en un
para el paciente y sean reversibles, pueden suponer un gran 32% de los pacientes. Según nuestros datos, sólo 3 (6,9%)
impacto en su salud física y psicosocial, debido al aspecto presentaron reacciones infusionales durante el tratamiento,
estético de las lesiones que causan malestar cosmético. Esto pero esto es debido a que sólo se registraron las reacciones
puede afectar negativamente la adherencia a su tratamiento infusionales graves y no las de grado leve/moderado.
y, por supuesto, su calidad de vida. El manejo adecuado El protocolo de tratamiento que se utiliza en nuestro cen-
de la toxicidad, por tanto, ayudará a maximizar el bene- tro es similar a lo encontrado en la literatura médica5—10 .
ficio y minimizar los efectos negativos sobre el curso del No hay un tratamiento estandarizado fundamentado en
tratamiento y, por tanto, mejorar de calidad de vida del estudios clínicos aleatorizados, sino que hasta ahora las
paciente5,9 . actuaciones se han basado en la práctica clínica. Segaert
Desde que Busam et al18 describieran por primera vez et al en 2005 presentan un manuscrito en el que se des-
la toxicidad cutánea secundaria al tratamiento con anti- arrolla un algoritmo de tratamiento de la toxicidad cutánea
EGFR, se publican numerosos trabajos19—23 que describen y en 2007 lo hacen Lacouture et al8 . En 2008 se publi-
la aparición de casos anecdóticos. Walon et al20 ya propo- can los resultados de la reunión de un panel de expertos,
nían en el año 2003 la inclusión del cetuximab en la lista de los que se desprenden recomendaciones para el trata-
de medicamentos susceptibles de inducir erupción acnei- miento de la erupción cutánea en los pacientes que reciben
forme a propósito de 2 casos. Posteriores revisiones5—9 erlonitib23 y en 2009 se publican las guías canadienses de
evaluaban la incidencia y el tipo de reacciones que se práctica clínica para el manejo del exantema cutáneo secun-
presentan en los pacientes que reciben tratamiento, rela- dario a tratamiento con anti-EGFR5 . Para el tratamiento de
cionándolas con una línea de tiempo y con la eficacia del la erupción leve las opciones incluyen tratamiento tópico
tratamiento. Si revisamos la literatura médica, este exan- con corticoides de baja o media potencia, geles de clinda-
tema cutáneo ha recibido muy diferentes denominaciones: micina al 2% o solución de hidrocortisona al 1%5,8 . Algunos
exantema acneiforme, exantema maculopapuloso, exan- autores desaconsejan el uso de corticoides9,24 debido a que
tema acné-like, foliculitis, etc. Lacouture et al7 consideran son causa conocida de erupción acneiforme. El pimecro-
que el término erupción papulopustulosa es el que da una limus se ha empleado con éxito en casos aislados pero
descripción más precisa, pero quizá sea más común el tér- un reciente estudio prospectivo no controlado no demos-
mino erupción o reacción acneiforme6 que es el que hemos tró beneficio clínico25 . Otras opciones tópicas que se han
empleado para describir la reacción adversa tipo exantema utilizado son el peróxido de benzoilo, ácido fusídico, eri-
en nuestro estudio y que se debe a la distribución que pre- tromicina, metronidazol6,7 con escasas mejorías. Se utilizan
senta la reacción en la superficie corporal. también los retinoides7 , aunque hay que valorar la posi-
Dentro de nuestro grupo de pacientes en estudio, el ble exacerbación de una xerosis, por lo que otros grupos
69,8% presentaron erupción acneiforme principalmente en no apoyan su utilización al no considerar estas erupciones
cara, nariz, zona perilabial, cuello, espalda y tronco. La un acné9,26 . Por último, las tetraciclinas orales suponen una
primera semana aparecen trastornos de la sensibilidad, eri- buena opción terapéutica19 .
tema y edema, la segunda semana aparece una erupción Otra posibilidad que se ha estudiado es el buscar estra-
papulopustulosa y la tercera semana se forman costras. Este tegias preventivas: el estudio controlado STEPP27 compara
porcentaje de reacciones registradas evidencia la elevada la aplicación de tratamiento en el momento de comenzar
incidencia de toxicidad cutánea que se corresponde con lo la terapia o una vez aparezca toxicidad. Fue observada una
encontrado en la literatura médica5—7,10 . No ocurre lo mismo reducción en un 50% de la incidencia de reacciones modera-
con la aparición de fisuras que se dio en un 7% de nuestros das/graves (grado ≥ 2) en la rama que recibía tratamiento
pacientes comparado con el 100% de la serie de Busam et preventivo5 .
al18 o el 60% observado por Roé et al10 y sólo el 5% de nues- Hay diversas estrategias de tratamiento que se están
tros pacientes presentó lesiones en las uñas, frente al 40% estudiando actualmente en estudios clínicos. Scope et al,
objetivado por Busam et al18 o el 30% de la serie de casos tras realización de un ensayo aleatorizado, doble ciego,
de Roé et al10 . Esto puede deberse a la infranotificación de controlado con placebo, proponen que el tratamiento pro-
eventos cutáneos no exantemáticos en las historias clínicas. filáctico con minociclina oral una vez al día, disminuye la
El tiempo hasta la aparición de la sintomatología, se ali- aparición de casos moderados/graves, mientras que la apli-
nea con los tiempos reportados por otros grupos10 . En la cación de tazaroteno tópico no supone beneficio clínico
mayor parte de los casos la intensidad de las reacciones alguno en estos pacientes28 . Posteriormente se publica un
cutáneas se suavizaban tras dosis repetidas del fármaco y ensayo aleatorizado controlado con placebo y doble ciego,
los efectos son reversibles tras interrupción del tratamiento. en el que se concluye que el tratamiento con tetraciclina
Pero en algunos casos se ha de reducir las dosis, posponer oral dos veces al día no previene el desarrollo de la erupción,
el tratamiento o incluso suspenderlo precozmente debido a pero reduce la aparición de casos graves29 . Están en estu-
toxicidades intolerables. Li et al9 habla de hasta un 10% de dio otras opciones de tratamiento, basadas en el mecanismo
interrupciones de tratamiento. En nuestra serie, un 16,3% de de aparición de la toxicidad cutánea, como la aplicación de
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menadiona vía tópica dos veces al día, en prevención o como 7. Segaert S, Tabernero J, Chosidow O, Dirshka T, Elsner J, Mancini
tratamiento9 . L, et al. The management of skin reactions in cancer patients
Son necesarios estudios aleatorizados que avalen el tra- receiving epidermal growth factor receptor targeted therapies.
tamiento profiláctico en estos pacientes y que establezcan JDDG. 2005;3:599—606.
8. Lacouture ME, Melosky BL. Cutaneous reactions to antican-
un tratamiento estandarizado basado en la evidencia.
cer agents targeting the epidermal growth factor recep-
La principal limitación de este estudio es su carácter
tor:a dermatology-oncology perspective. Skin Therapy Letter.
retrospectivo, lo que en nuestro caso introduce sesgos de 2007;12:1—5.
información por la cumplimentación incompleta de las his- 9. Li T, Perez-Soler R. Skin toxicities associated with epider-
torias clínicas, sobre todo para acontecimientos adversos mal growth factor receptor inhibitors. Targ Oncol. 2009;4:
considerados menos graves o conocidos. Pero proporciona 107—19.
información sobre la toxicidad cutánea de cetuximab en la 10. Roé E, García MP, Marcuello E, Capdevila J, Pallarés C, Alo-
práctica clínica. mar A. Description and management of cutaneous side effects
En conclusión, este estudio sobre el perfil de seguridad during cetuximab or erlotinib treatments: a prospective study
de cetuximab demuestra que los efectos adversos de tipo of 30 patients. JAAD. 2006;55:429—37.
11. Wolf FI, Trapani V, Cittadini A, Maier JAM. Hypomagnesae-
cutáneo son muy frecuentes y que presentan un patrón de
mia in oncologic patients:to treat or not to treat? Magnesium
aparición predecible, en concordancia con lo descrito en
Research. 2009;22:5—9.
otros estudios publicados. Conocer la gran frecuencia de 12. Wolf FI, Cittadini ARM, Maier JAM. Magnesium and tumors: ally
toxicidad cutánea secundaria al tratamiento con cetuximab or foe? Cancer Treat Rev. 2009;35:378—82.
y el perfil de aparición de la sintomatología nos ayuda a 13. Chua W, Peters M, Loneragan R, Clarke S. Cetuximab-associated
predecir estas manifestaciones cutáneas, monitorizarlas y pulmonary toxicity. Clin Colorectal Cancer. 2009;8:118—20.
tratarlas de forma precoz. 14. Chung CH. Managing premedications and the risk of reactions
En los diferentes consensos se puede leer la importancia to infusional monoclonal antibody therapy. The Oncologist.
de una atención activa por parte de un equipo multidisci- 2008;13:725—32.
plinario hacia estos efectos adversos al tratamiento, por 15. Melichar B, Cerman J, Malířová E. Successful management of
infusion reaction accompanying the start of cetuximab therapy.
sus importantes consecuencias relacionadas con el cumpli-
Support Care Cancer. 2007;15:445—9.
miento terapéutico y, por tanto, la efectividad de la terapia.
16. Schwartzberg LS, Stepanski EJ, Walker MS, Mathias S, Houts
Es muy importante el seguimiento de estos pacientes, con AC, Fortner BV. Implications of IV monoclonal antibody infu-
el objetivo de prevenir los episodios de reducción de dosis sion reaction for the patient, caregiver, and practice:results
o interrupciones del tratamiento. Se debe establecer un of a multicenter study. Support Care Cancer. 2009;17:
algoritmo terapéutico adecuado basado en la gradación del 91—8.
exantema, que limite la incidencia de efectos adversos gra- 17. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, Ver-
ves y mejore la tolerancia al tratamiento. Se ha de conseguir sion 4.0; May 2009 [consultado 13/3/2010]. Disponible en:
un paciente bien informado mediante una buena atención http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.htlm.
farmacéutica, un rápido reconocimiento de la sintomatolo- 18. Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern
AC. Cutaneous side-effects in patients treated with the antie-
gía y el tratamiento de las lesiones con la mayor prontitud
pidermal growth factor receptor antibody C225. Br J Dermatol.
lo que favorecerá un mayor cumplimiento terapéutico y, en
2001;144:1169—76.
definitiva, una mejora de la calidad de vida del paciente. 19. Herrera-Acosta E, Martín-Ezquerra G, Iglesias M, Umbert P.
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