MAGISTRALES

TEMA 3
NEOPLASIA: Bases moleculares e historia
natural del cáncer

ANATOMIA PATOLOGICA
2º GRADO EN ODONTOLOGIA
 BASES MOLECULARES DEL CANCER

• El cáncer es una enfermedad

genética.
• La lesión genética puede ser
adquirida por las células somáticas
debido a la acción de agentes
ambientales, o bien puede tener un
origen hereditario a través de las
células germinales (Cáncer familar:
Retinoblastoma, síndrome de Lynch,
síndrome Li-Fraumeni)
• Los tumores se desarrollan como la
progenie clonal de una única célula
progenitora epi/geneticamente
dañada.
 ALTERACIONES ESENCIALES DE LAS CELULAS
NEOPLASICAS

• Independencia de señales inductoras de

proliferacíón
• Resistencia a señales inhibidoras
de proliferación
• Evasión de la apoptosis
• Potencial replicativo ilimitado
• Capacidad angiogénica
• Capacidad invasiva y metastásica

Todas estas alteraciones se adquieren por

mutación o alteración génica
 BASES MOLECULARES DEL CANCER

• Existen cuatro clases de genes

que son el objetivo de la lesión
genética:
– los proto-oncogenes y los
oncogenes celulares.
– los genes supresores
tumorales o antioncogenes.
– los genes de reparación del
ADN
– los genes que regulan la
apoptosis
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES

• Los PROTO-ONCOGENES son genes celulares normales que

influyen en el crecimiento y la diferenciación celular.

• Ante determinados estímulos (agresiones) se alteran (mutan o

desregulan), convirtiéndose en ONCOGENES

• Alteracion de los genes se puede generar por la acción de

carcinógenos ((radiaciones ionizantes, tabaco, agentes alquilantes,
virus...)

• Acción de los oncogenes:

– Favorecen la proliferación celular
– Inhiben la apoptosis
– Potencian la angiogénesis
– Favorecen la invasividad y la capacidad metastásica
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
PROTO-ONCOGENES Y ONCOGENES

• La estimulación de la
proliferación celular normal suele
iniciarse por factores de
crecimiento que se unen a
receptores de la membrana
celular.
• La señal que se recibe en la
membrana se transduce hacia el
citoplasma y, en último término,
hasta el núcleo a través de los
llamados segundos mensajeros,
como el calcio.
• Estas señales activan factores
de transcripción del núcleo que
inician la transcripción del ADN.
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
PROTO-ONCOGENES Y ONCOGENES
• Los proto-oncogenes influyen en
la proliferación celular mediante
los productos proteicos que
codifican, como son:
– Factores de crecimiento.
– Receptores de factores de
crecimiento,
– Proteínas de membrana
(transductoras de señal):
oncogenes ras
– Proteínas de regulación
nucleares
• Factores de transcripción
• Factores del ciclo celular
(ciclinas y quinasas
dependientes de ciclinas)
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
PROTO-ONCOGENES Y ONCOGENES

La activación de los
ONCOGENES ocurre por
varios mecanismos

– Mutaciones puntuales

– Amplificación de genes
que provoca una
producción excesiva de
proteína oncogénica.

– Recombinaciones
cromosómicas
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
GENES SUPRESORES DEL CANCER

• Son genes que suprimen

normalmente la proliferación
celular

• Sus productos son proteínas que

pueden actuar como represores de
la síntesis de DNA.

• Cuando se producen mutaciones

en los genes se altera esta
regulación, perdiéndose el freno de
la proliferación celular

• Genes supresores son

– Rb ( gen del retinoblastoma)

– p53.(gen más frecuentemente

mutado en tumores humanos)
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
GENES DE REPARACION DEL ADN
• Son genes cuya función es detectar errores
en el ADN y corregirlos

• La mutaciones en estos genes provoca una

pérdida en la reparación del ADN.

• Como consecuencia aumenta la frecuencia

de mutaciones en otros genes (oncogenes,
genes supresores).

• Se produce el llamado FENOTIPO

MUTADOR
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS

• El gen prototipo de este grupo, bcl-2,

impide la muerte celular programada o
apoptosis
• La expresión excesiva de este gen
extiende la supervivencia celular
• En el caso de existir células
genéticamente dañadas, éstas
continuarían sufriendo mutaciones
adicionales en los oncogenes y
antioncogenes.
 BASES MOLECULARES DEL CANCER
Heterogeneidad y progresión tumoral
• Ninguna alteración genética aislada es suficiente para inducir la aparición de cáncer
"in vivo".
• Los tumores con el tiempo se hacen mas agresivos y menos diferenciados. Esta
propiedad llamada progresión, se debe a que surgen subpoblaciones celulares con
nuevas anomalías genéticas que desarrollan un crecimiento mas anormal y facilitan
la metastatización.
• Por tanto cualquier tumor esta constituido por varios clones genéticos
(HETEROGENEIDAD TUMORAL) formados por mutaciones adquiridas. Este es un
concepto importante ya que explica porque un tumor primario puede responder a un
tratamiento y sin embargo no lo hacen sus metástasis.
BIOLOGIA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

• La historia natural de la mayoría de los

tumores malignos se puede dividir en
cuatro fases:
1.- La transformación o carcinogénesis.
2.- El crecimiento de las células
transformadas
3.- La infiltración local
4.- La metástasis a distancia
 1.-CARCINOGENESIS
• Estudia las causas y el proceso de transformación de
una célula normal en neoplásica.
• Llamamos carcinógeno a todo elemento asociado a un
riesgo aumentado de desarrollo de cáncer.
• La mayoría de las neoplasias se producen por
carcinogénesis multifactorial, es decir por varios
carcinógenos que actúan simultáneamente o
secuencialmente
• Cuatro categorías fundamentales:
– carcinógenos químicos,
– hormonas,
– energía radiante
– virus oncogénicos
 Carcinógenos químicos
• Son numerosos
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos
( en alquitran-tabaco)-ca pulmón
• Aminas aromáticas (caucho y
colorantes)- carcinoma urotelial
• Nitrosaminas.- ca estómago y tracto
gastrointestinal
• Agentes alquilantes (son mutágenos
directos)
• Se clasifican en:
– Iniciadores: transforman la célula
– Promotores: causa la
proliferación de la célula
transformada por el agente
inciador.
 Carcinógenos químicos
• Es dosis-dependiente.
• Necesario un periodo de latencia antes
de que se desarrolle el tumor.
• Muchos carcinógenos pueden actuar
sinérgicamente, facilitando
mutuamente su acción, o aumentando
la susceptibilidad a agentes
promotores.
• Todos los carcinógenos provocan
alteraciones en la replicación,
transcripción, traducción y regulación
de los ácidos nucleicos. DIANA: ADN
• Múltiples factores genéticos o
ambientales como la edad, el sexo,
raza, estado nutricional u hormonal, o
la acción de fármacos pueden
modificar la acción de un agente
carcinógeno al alterar su metabolismo
 Hormonas
• Existen indicios de que las hormonas juegan un
papel en la carcinogénesis, sobre todo actuando
como promotores.
• Relación entre los estrógenos y las hiperplasias
y el cáncer de endometrio. También se han
relacionado con la progresión del cáncer de
mama.
• El carcinoma de próstata se puede tratar con
hormonoterapia.
• Los carcinomas de mama que expresan
receptores de estrógenos o de progesterona se
pueden tratar con fármacos antiestrógenos
 Energía radiante
• LOS RAYOS ULTRAVIOLETAS :
– procedentes del sol
– Cánceres cutáneos, sobretodo carcinomas epidermoides, carcinomas
basocelulares y melanomas cutáneos.
– El grado de riesgo depende de la intensidad de la exposición y de la
cantidad de capa protectora absorbente de luz formada por la melanina
cutánea.
– Los rayos UV ejercen distintos efectos sobre las células, como:
inhibición de la división, inactivación de enzimas y muerte celular.

• LAS RADIACIONES IONIZANTES

– Las electromagnéticas (rayos X, gamma) y las partículas (alfa, beta,
protones, neutrones)
– El mecanismo no es bien conocido aunque se sabe que puede causar:
rotura de cromosomas, translocaciones, mutaciones puntuales,
alteración de proteínas, inactivación de enzimas y lesión de las
membranas celulares.
– Cánceres más frecuentes: leucemias, cáncer de tiroides (sólo en los
jóvenes) y del cáncer de mama, de pulmón y de glándulas salivales.
– La piel, los huesos y el aparato digestivo son relativamente resistentes
a la radiación.
 Virus oncogénicos
• Virus oncogénicos: cada vez existen más pruebas de que algunas
formas de cáncer humano tienen un origen viral. Los virus
oncogénicos pueden ser tanto DNA como RNA.

• VIRUS DNA ONCOGENICOS: existen tres tipo de interés especial

por su implicación en el cáncer humano:
– VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO=HPV, que guarda relación con la
aparición de tumores epiteliales benignos, papilomas cutáneos y cancer
de cuello uterino y orofaringe
– VIRUS DE EPSTEIN-BARR=EBV, de la familia herpes, que está
implicado en la patogenia del Linfoma de Burkitt y los carcinomas
nasofaríngeos indiferenciados.
– VIRUS DE LA HEPATITIS B y C: relacionado con el carcinoma
hepatocelular.

• VIRUS RNA ONCOGENICOS, son todos retrovirus y según su

capacidad transformadora se agrupan en tres clases: virus
transformadores agudos, virus transformadores lentos y virus de la
leucemia humana de células T.
 3.-EL CRECIMIENTO DE LAS CELULAS TUMORALES

Existen tres variables que pueden influir en dicho crecimiento:

• Duración del ciclo celular.

– Se supone que la mayor parte de los tumores tienen un ciclo celular de menor
duración que el normal.

• Fracción de crecimiento.
– Se refiere a la proporción de células de
la población tumoral que están inmersas
en fases replicativas.

• Pérdida de células.
– factor decisivo
– Tres mecanismos:
• desarrollo de metástasis,
• necrosis ( generalmente por falta de vascularización)
• apoptosis. ( mecanismo mas activo y mas eficaz de perdida celular)
– Si predomina la producción de células sobre la pérdida de las mismas, se producirá
crecimiento del tumor

La velocidad de crecimiento vendrá determinada por el tiempo de duplicación de las

células tumorales, la fracción de células que se está dividiendo y la velocidad con
la que se eliminan las células
 4,5.-MECANISMOS DE INFILTRACION LOCAL Y
METASTASIS A DISTANCIA
• La infiltración y las metástasis son hechos fundamentales que definen a los tumores malignos,
siendo la causa principal de la morbilidad y mortalidad por cáncer.
• La separación de células tumorales de la masa primaria penetrando en los vasos sanguíneos o
linfáticos y dando lugar a un crecimiento secundario en un lugar alejado debe seguir una serie de
pasos que se conocen como CASCADA METASTASICA y que podemos resumir en los
siguientes:
1.- Célula transformada
2.- Expansión clonal, crecimiento y diversificación.
3.- Subclon metastásico
4.- Adherencia e invasión de la membrana basal
5.- Paso a través de la matriz extracelular
6.- Intravasación = Penetración en los vasos sanguíneos
o linfáticos
7.- Interacción con las células linfoides del huésped dentro del vaso
8.- Formación de un émbolo de células tumorales
9.- Adherencia a la membrana basal de vasos sanguíneos
en otras zonas distantes
10.- Extravasación a los tejidos
11.- Depósito metastásico.
 4,5.-MECANISMOS DE INFILTRACION LOCAL Y
METASTASIS A DISTANCIA

• La infiltración y las metástasis son hechos fundamentales que definen a los

tumores malignos, siendo la causa principal de la morbilidad y mortalidad
por cáncer.
• La separación de células tumorales de la masa primaria penetrando en los
vasos sanguíneos o linfáticos y dando lugar a un crecimiento secundario en
un lugar alejado debe seguir una serie de pasos que se conocen como
CASCADA METASTASICA y que podemos resumir en los siguientes:
1.- Célula transformada
2.- Expansión clonal, crecimiento y diversificación.
3.- Subclon metastásico
4.- Adherencia e invasión de la membrana basal
5.- Paso a través de la matriz extracelular
6.- Intravasación = Penetración en los vasos sanguíneos o linfáticos
7.- Interacción con las células linfoides del huésped dentro del vaso
8.- Formación de un émbolo de células tumorales
9.- Adherencia a la membrana basal de vasos sanguíneos en otras zonas
distantes
10.- Extravasación a los tejidos
11.- Depósito metastásico.