DISTRIBUCION PROCESO LADME

El fármaco se disuelve en el plasma de forma homogenea, en un minuto todo el volumen

sanguíneo hace circuito completo

Sigue el paso de la zona vascular al intersticio, depende del tamaño o peso molecular.

A través del endotelio el fármaco puede pasar al intersticio y luego a las células.

La presión hidrostatica es la principal que mueve los medicamentos y es contrarestado por la

presión coloidosmótica de las proteínas.
Aplica para medicamentos que pasan al endotelio a través de los poros (uniones intercelulares)
impulsados por esa presión hidrostatica

Las proteínas atraviesan endotelio por endocitosis (moléculas grandes).

Continuos: son la mayoría, son menos permeables. No permite el paso de moléculas grandes.

Fenestrado: mas permeables

Sinusoidal: permite el paso de células completas

A mayor flujo sanguíneo, mayor paso de medicamento.

A mayor gradiente, mayor paso de sustancia.

Las glándulas suprarrenales es el organo mas perfundido del organismo.

Cuando se administra un medicamento IV llega al organo según su flujo.
Distribución de fármacos en tejido adiposo se da principalmente en medicamentos liposolubles, al
PH fisiológico.

Tetraciclinas tienen alta afinidad por el calcio, tienden a quelarse, se acumulan en el hueso y
pueden estar en concentraciones muy altas

Aminoglicosidos se pueden acumular en riñón y oído interno, son medicamentos altamente

polares e hidrosolubles, no se acumulan en la célula, pero en estos lugares hay proteínas
transportadoras que captan los medicamentos.

La glicoproteina P es una proteína de expulsión o flujo activo que saca muchas sustancias de la
célula.
En barrera hemato encefálica no hay poros, solo pueden atravesar sustancias liposolubles y se
expresa la glicoproteina P (gasta ATP) presente también en el intestino.
Tiene que ser una molécula pequeña, liposoluble, que no sea sustrato de la glicoproteina P.

En caso de inflamación en SNC se aumenta la permeabilidad del endotelio, hace que esas células
se separen, fármacos que no pasan, en estas condiciones si pasan y hacen un efecto. Ejemplo la
Penicilina G. se usa IV en casos de meningitis bacteriana.

Cuando se requieren altas dosis de medicamento para el SNC se debe hacer a través de la via
intratecal.

Unión a las proteínas plasmáticas: el fármaco en el plasma (rico en proteínas) se une a estas
proteínas, son proteínas grandes como la albumina, el medicamento no atraviesa el endotelio,
solo el medicamento libre atraviesa el endotelio.
Solamente el fármaco que no esta unido se difunde a través de membranas. Interactúa con su
blanco molecular y es filtrado por el riñón.

SE PUEDEN UNIR A: la albumina

Se produce en el hígado

Se unen principalmente medicamentos ácidos débiles.

El porcentaje unido a la albumina va a ser muy variable.

ALTA UNION: el 90% del fármaco o más.

Esta unión es reversible y competitiva. En la bilirrubbina la no conjugada es la que mas se une a los
medicamentos, puede alojarse en los ganglios basales y causar un daño (Kernicterus) la
ceftriaxona puede desplazar a la bilirrubina (no usar en neonatos)

Glicoproteina acida alfa 1

Es acida, liga medicamentos que sean bases débiles.

Union muy alta, causa reservorio del medicamento, alarga su vida media. Lo protege de la
depuración
En el riñón solo se filtran moléculas que están libres.

Fármacos que tienen alta unión de proteínas tiene vida media largas.

Concepto de volumen de distribución.

Es un volumen aparente no fisiológico. Nos sirve para saber donde se localiza el fármaco, si esta
principalmente en el riñón, en organismo o en tejidos periféricos.

Es dosis/concentración plasmática instantánea.

Cuando el volumen de distribución es igual al agua corporal total es por que el medicamento esta
distribuido por todo el organismo.

Si es mucho mas alto nos indica que el medicamento esta principalmente en tejidos periféricos.
En la figura 1 el medicamento esta en la circulación, la concentración del medicamento es alta.

En la 4, el fármaco esta en las células, la concentración plasmática es muy baja y el volumen de

distribución va a ser mas grande.

Warfarina, tiene unión a la albumina del 99%, el volumen de distribución es cercano al volumen
sanguíneo.

Teofilina, volumen de distribución cercano al agua corporal total.

Cloroquina, se usa para la malaria y enfermedades autoinmunes, tiene un volumen de distribución

muy alto, la concentración plasmática del fármaco es muy baja.
Los órganos de eliminación solo eliminan lo que llega por circulación, lo que esta en la sangre.

Entre más volúmenes de distribución se demora mas en ser eliminado.

Tetraciclina tiene efectos en el hueso pero en formación ( niños). Al igual que en los dientes. No se
deben usar en menores de 8 años.

METABOLISMO.

Función general del metabolismo: hacer que sustancias liposolubles se vuelvan hidrosolubles para
facilitar su excreción.

En otros casos el fármaco puede activarse por el metabolismo. (Enalapril).

El metabolismo convierte un medicamento seguro o inocuo en una sustancia toxica.

FASE 1: se forma un metabolito mas polar e hidrosoluble, mediante la exposición o incorporación
de grupos funcionales en la molécula.

FASE 2: conjugación con un sustrato endógeno altamente polar e hidrosoluble para formar un
compuesto.

Hay medicamentos que no se metabolizan.

Enzimas metabólicas principalmente se localizn en el hígado

Hemoproteínas: tienen grupo M.

450 maxima absorbacia a 45º nanómetros.

No funcionan solas, están asociadas a otras enzimas oxido reductasas, se localizan en el retículo
endoplásmico liso.
CYP: citocromo p 450 sigue la familia, la subfamilia, el subtipo

El citocormo que mas fármacos metaboliza es CYP3A4,, metaboliza el 50% de los fármacos

Le sigue el CYP2D6 metaboliza el 20% - SIGUE CYP2C8/9 metaboliza el 10%-15%

Hay sustancias o fármacos que inducen el CYP450, aumentan la expresión de estas enzimas en el
hepatocito y se aumenta el sustrato de estos citocromos.
Hepatocito se expone al fenobarbital, aumenta la densidad del musculo liso, toma varios días.

Personas que ingieren alcohol son más propensas a intoxicación por acetaminofén. Requiere una
exposición crónica. Una exposición ocasional no alcanza a tener un impacto

Inductor principal es la Rifampicina.

También hay inhibidores que bloquean sustratos del citocromo:

Macrolidos, antifúngicos, jugo de toronja, cobicistat (inhibidor del citocromo 3ª4)

FASE 2: conjugación

Principales reacciones:

GLUCURONIDACION: ALTAMENTE HIDROSOLUBLES

Vuelve las sustancias mas hidrosolubles y permiten su excreción, se ubican principalmente en

citosol y mitocondriales.

Otros 25%

Mas frecuente la glucurinacion seguido por sulfatación

Estas enzimas son mucho mas ubicuas y expresadas en mayor cantidad que fase 1 y en general no
se fectan por inducción ni por inhibición.

Forma una sustancia muchoa mas hidrosoluble que es mas fácil excretada.
FORMACION DE METABOLITOS TOXICOS.

-Isoniazisa

- Acetaminofen

Isoniazisa

Primero sufre una reacción de fase 2 que es una acetilación convirtiendo en N acetil Isoniazida,
pero luego llegan unas moléculas del citrocromo y la convierten en acetil hidracina, es muy
reactiva, causa hepatotoxicidad. Se da en pacientes del 1-3% con el tratamiento, pero puede ser
grave

ACETAMINOFEN

Se metaboliza un 90-95% por glucuronisacion pero el otro 10% por citocromo 2C1 y 3ª4 que
forman un metabolito llamado NAD CUI que es reactivo y hepatotóxico
 +

Las glutatión transferasas inactivan este metabolito reactivo. EN DOSIS TERAPEUTICAS

Cuando el paciente se toma mas de 10 mil miligramos se satura la glucurinacion y aumenta

metabolización por citocromo, no se alcanza a neutralizar. Puede llegar a una falla hepática
fulminante.

Suplemento de glutatión se usa como antídoto por intoxicación con acetaminofen. Llamado la N-
acetil cisteina. Previene el daño en el hígado. Fue un farmaco que se desarrolló como mucolitico.