GENÉTICA MÉDICA

MEDICINA. SEGUNDO AÑO.

TEMA 3. TRANSMISIÓN DE SIMPLES MUTACIONES
CONFERENCIA 1.
PATRONES DE SEGREGACIÓN MENDELIANA.
SUMARIO
 Árbol genealógico.
 Herencias dominantes: autosómica y ligada al X.
 Herencias recesivas: autosómica y ligada al X.
 Factores que afectan la interpretación de los patrones de herencia.

La trasmisión de simples mutaciones aparece en la historia de la Genética Médica desde los primeros años del siglo
XIX. En esa etapa no se conocían las leyes de Mendel y sin embargo, ya habían observaciones relacionadas con el
sexo de personas afectadas y la herencia del defecto del abuelo al nieto a través de su hija, o también de la
trasmisión vertical de un padre a un hijo afectado y de este a los nietos, o de la existencia del mismo síndrome en
dos hermanos hijos de padres no afectados A la luz de los conocimientos actuales, estas regularidades se han
agrupado y se han podido establecer criterios que permiten identificar las leyes de Mendel en la segregación de
simples mutaciones.

RECORDANDO
 Clasificación de las enfermedades Genéticas
 Conceptos que derivan de Leyes de Mendel.
Homocigótico: Dos alelos iguales en un locus determinado en 2 cromosomas homólogos. (AA; aa)
Heterocigótico: Dos alelos diferentes en un locus determinado en 2 cromosomas homólogos. (Aa)
Dominante: Si se expresa fenotípimente en portadores o heterocigóticos
Recesivo: Rasgo que se expresa sólo en homocigóticos

Cromosomas autosómicos y sexuales

De los 23 pares de cromosomas contenidos en el núcleo celular, hay 22 a los que se les denomina autosómicos y un
par que se relacionan con el sexo, a los que se les denomina sexuales. Los cromosomas sexuales se conocen a su vez
como X y Y. Desde el punto de vista del contenido de ADN y de la forma y tamaño de estos cromosomas, hay
notables diferencias entre el sexo masculino y femenino. En el sexo masculino la pareja de cromosomas sexuales
está formada por un cromosoma X y uno Y, siendo el genotipo cromosómico XY, mientras que en el sexo femenino
ambos cromosomas son X, siendo el genotipo cromosómico XX. ¿Qué importancia tiene este conocimiento para el
análisis de la transmisión de los genes y caracteres en el Humano? · El cromosoma Y está involucrado con la
determinación del sexo, este cromosoma contiene genes específicos para la diferenciación de la gónada primitiva
hacia la formación de un testículo y también genes relacionados con la espermatogénesis.
Solamente una pequeña porción de genes del cromosoma Y son homólogos con el cromosoma X. Estas porciones
homólogas están localizadas en el extremo terminal de los brazos cortos de ambos cromosomas, esta homología les
permiten mantenerse unidos durante la meiosis
Herencias mendelianas
Localización del gen mutado.
Autosómico
Ligado al X
Características de la expresión fenotípica del gen en estudio.
Dominante
Recesivas
 Autosómica dominante
 Autosómica Recesiva
 Ligada al X dominante
 Ligada al X recesiva

Autosómica dominante

• Más de la mitad de los trastornos mendelianos con este tipo de herencia.

• Afectados generalmente heterocigóticos.
• Se afectan individuos en todas las generaciones.
• Patrón de herencia vertical.
• Cada individuo afectado tiene un progenitor afectado. (excepto mut de novo.)
• Los afectados transmiten el carácter al 50% de su descendencia.
• Los no afectados no transmiten el carácter.
• Afecta por igual hembras y varones.
 Acondroplasia
Síndrome de Marfán
Neurofibromatosis
Esclerosis tuberosa
Hipercolesterolemia familiar

Dominante ligada al x

• Pueden existir afectados en todas las generaciones.

• Afecta mayor número de mujeres que hombres.
• Cada individuo afectado tiene un progenitor afectado.
• Los hombres enfermos nunca transmiten el carácter a sus hijos varones y si al 100% de sus hijas hembras.
• Las mujeres afectadas (heterocigóticas) transmiten el carácter al 50% de sus hijos hembras o varones.
• Los individuos sanos nunca transmiten el carácter.
Raquitismo resistente a la Vit E.
Síndrome de Rett.
Incontinencia Pigmenti.

Autosómica Recesiva

• Una mut para un rasgo recesivo se segrega durante varias generaciones sin expresarse.
• Si aparece un fenotipo autosómico recesivo en más de un miembro de la familia será en un hermano y no en
progenitores u otros miembros.
• Herencia horizontal.
• Los padres de un afectado son portadores o heterocigóticos.
• La pareja de portadores tiene una probabilidad de un 25% de tener otro hijo enfermo independientemente
del sexo.
• Los hijos sanos de una pareja de portadores tienen un 50% de probabilidad de ser heterocigóticos.
• Alta frecuencia de matrimonios consanguíneos.
Sicklemia.
Errores congénitos del metabolismo.
Fibrosis quística
RECESIVA ligada al x

• Los padres de los afectados son fenotípicamente sanos.

• La condición de hemicigótico para el varón determina la expresión del carácter aún en simple dosis, por lo
que lo varones expresan la enfermedad y las hembras al ser heterocigóticas son portadoras asintomáticas.
• Los hombres enfermos se relacionan a través de mujeres portadoras.
• Un varón enfermo transmite el carácter al 100 % de sus hijas hembras y nunca a sus hijos varones.
• Las mujeres portadoras tienen un 50% de probabilidad de tener hijos varones enfermos y un 50% de tener
hijas portadoras.
Hemofilia
Daltonismo
Distrofia muscular de Duchenne

HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y

El cromosoma Y tiene un segmento en el extremo de los brazos cortos que recibe el nombre de región
pseudoautosómica ( por medio de esta región los cromosomas X y Y permanecen unidos durante las divisiones
celulares). La segregación de los genes loca- lizados en este segmento, no se diferencian de una herencia
autosómica, pero los genes localizados en el resto del cromosoma Y segregan solamente a través de los varones que
presenten la mutación. Se han reportado al menos 27 genes mutados en el cromosoma Y. Ejemplos de ellos son la
Retinosis Pigmentaria Ligada al Y, el Factor Azoospermia 1, el gonadoblastoma, Antígeno de histocompatibilidad Y
(HY), el Receptor de la Interleuquina- 3, el Factor Determinante Testicular (TDF), la región Y determinante del sexo
(SRY).

FENÓMENOS QUE DIFICULTAN EL ANÁLISIS DE LAS HERENCIAS MENDELIANAS

• Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo.
• Penetrancia de un gen o una mutación específica.
• Expresividad de un gen o mutación específica.
• Efecto pleiotrópico de un gen o mutación específica.
• Heterogeneidad genética.
• Inactivación del cromosoma x.
• Nuevas mutaciones con expresión dominante.
• Efecto de letalidad en un genotipo específico.

Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo

Una mutación puede estar influida por el sexo, esto se debe al efecto del metabolismo endocrino que diferencia al
hombre y a la mujer. Por ejemplo la calvicie se debe al efecto de un gen que se expresa como autosómico
dominante, sin embargo en una familia con la segregación de este gen solo los hombres padecen de calvicie y las
mujeres tendrán su cabello más escaso después de la menopausia. Otro ejemplo puede ser la deficiencia de la
enzima 21 hidroxilasa que interviene en el metabolismo de los glucocorticoides. Cuan- do esta enzima está ausente
la síntesis de glucocorticoides se desplaza hacia la formación de testosterona y esta hormona está comprometida en
la embriogénesis de los genitales externos del varón, por lo que su presencia anormal en el desarrollo de un feto
femenino produce la virilización de los genitales femeninos, mientras que en el caso de un feto varón, solo
incrementa el desarrollo de los masculinos. Una anormalidad de este tipo, permitirá sospechar un diagnóstico clínico
más rápidamente en una niña, basado en el examen de los genitales del recién nacido, que en un niño. Las herencias
limitadas al sexo, como su nombre indica, pueden estar comprometidas mutaciones de genes con loci en
cromosomas autosómicos cuya expresión solamente tiene lugar en órganos del aparato reproductor masculino o
femenino. Un ejemplo es el defecto congénito septum vaginal transverso, de herencia autosómica recesiva, o la
deficiencia de 5 a reductasa que convierte a la testosterona en dihidrotestosterona y que actúa en la diferenciación
de los genitales externos masculinos, por lo que su ausencia simula genitales femeninos cuando el niño nace.

Penetrancia de un gen o de una mutación específica

Penetrancia es el término que se emplea para referirse a la expresión de caracteres dominantes en términos de todo
o nada. Si la mutación se expresa en menos del 100 % de los individuos o heterocigóticos se dice que la mutación
tiene una penetrancia reducida y que ese individuo aparentemente "sano" para el carácter o enfermedad que se
estudia en la familia puede trasmitir la mutación a su descendencia y éstos expresar el defecto. La penetrancia
reducida parece ser el efecto de la relación de la mutación en cuestión y otros genes del genoma, con los cuales se
encuentra interactuando.

Expresividad de un gen o mutación específica

Expresividad se usa para referirse al grado de severidad que se manifiesta en el fenotipo. en términos clínicos, es
sinónimo de gravedad. La expresión de un gen depende de la relación de éste con el resto del genoma, pero
también de la relación genoma- ambiente. Para referirse a estas gradaciones fenotípicas se utiliza el término
expresividad variable del gen o de la mutación.

Efecto pleitrópico de un gen o mutación específica

Con el término pleiotropía o efecto pleiotrópico de un gen se hace referencia a todas las manifestaciones fenotípicas
en diferentes órganos o sistemas que son explicables por una simple mutación. Un ejemplo clásico para explicar este
término lo constituye el síndrome Marfan, cuyo mutación afecta al gen FBN1 que codifica a la proteína fibrilina, esta
proteína se encuentra en el tejido conectivo y explica las manifestaciones esqueléticas, oculares y cardiovasculares
que caracterizan al síndrome.
Heterogeneidad genética
Atención especial merece este término que se aplica tanto a mutaciones en genes localizados en diferentes
cromosomas que producen expresión similar en el fenotipo (he- terogeneidad no alélica) como a mutaciones que
afectan a diferentes sitios del mismo gen (heterogeneidad alélica). Esta categoría complica extraordinariamente el
estudio etiológico de variantes del desarrollo de origen genético y constituye una amplia y fundamental fuente de
diversidad genética del desarrollo.

Inactivación del cromosoma X

Se ha observado que en las células somáticas del sexo femenino (46,XX), solo uno de los dos cromosomas X es
activo. El otro permanece inactivo y aparece en células en interfase como un cuerpo denso fuertemente coloreado
en la periferia del núcleo que recibe el nombre de cuerpo de Barr. La inactivación del cromosoma X tiene lugar en
el estado de mórula, alrededor del tercer día después de la fertilización y se completa, en la masa de células internas
que darán origen al embrión, al final de la primera semana de desarrollo embrionario. La selección del cromosoma X
que se inactivará, es un fenómeno generalmente aleatorio teniendo en cuenta que al ocurrir la fecundación cada
cromosoma X tiene origen materno y paterno, en unas células se inactivará el X materno (Xm) y en otras el X paterno
(Xp). Una vez que se inactiva uno de los dos cromosomas X las células descendientes mantendrán el mismo
cromosoma X inactivo originándose un clon celular (Xm) o (Xp) activos. Es decir al inicio de la inactivación, ésta es
al azar, pero una vez ocurrida se mantiene el mismo cromosoma X que se inactivó en la primera célula del clon. Este
fenómeno descrito por primera vez por Mary Lyon, en 1961, por lo que se le conoce como hipótesis de Lyon. La
inactivación (desactivación) del cromosoma X está determinada por el gen XIST (Figura 9.2). Este gen está
involucrado en la transcripción específica de inactivación que funciona por un mecanismo de metilación
preferencial, esto significa que si no hay ninguna alteración de estructura en los dos cromosomas X del genoma
femenino, la inactivación debe ocurrir de forma aleatoria pero si existiera alguna alteración con gran compromiso en
la función de uno de los dos cromosomas X habría una activación no completamente aleatoria. El locus del gen XIST
se encuentra localizado en Xq13.3. La inactivación del X determina consecuencias genéticas y clínicas:
· Compensación de dosis: iguala la dosis de productos de genes del genotipo feme- nino con el hemicigótico
masculino para genes localizados en el cromososa X., determinando concentraciones proteicas similares en ambos
sexos, para genes ligados al X. · Variaciones en la expresión de mutaciones en mujeres heterocigóticas: por
ejemplo, presencia de síntomas más o menos severos en mujeres portadoras para hemofilias A o B, distrofia
muscular Duchenne, distrofias retinianas recesivas ligadas al X. · Los órganos femeninos se comportan como
mosaicismos. Este fenómeno se observa en el albinismo ocular recesivo ligado al X o en el test inmunohistoquímico
para la detección de la distrofina en mujeres heterocigóticas para la distrofia muscular Duchenne en los que se
observan mosaicos en los tejidos involucrados de zonas afectadas y no afectadas.

Nuevas mutaciones con expresión dominante

Cuando tiene lugar una mutación de novo que se expresa como dominante, o sea en un genotipo heterocigótico,
ocurre que padres que no presentan el efecto de la mutación pueden tener un hijo o hija afectados. La ausencia de
antecedentes familiares, una vez que se excluyen fenómenos como la penetrancia reducida del gen y variaciones
mínimas de la expresividad dificulta llegar al planteamiento de una mutación de novo cuando en la literatura el
defecto o enfermedad no ha sido reportada con anterioridad, con un tipo específico de herencia.

Efecto de letalidad en un genotipo específico

Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad en un genotipo específico. Un ejemplo
pudiera ser el efecto de una doble dosis de una mutación que se expresa como dominante o el efecto en un
genotipo hemicigótico, como ocurre en la Incontinencia pigmenti, enfermedad dominante ligada al cromosoma X.