Endocrinología y Nutrición.

2011; 58(8): 422-432

Función endocrina en la obesidad

Endocrine function in obesity

Paula Álvarez-Castroa, Susana Sangiao-Alvarellosb, c, Iria Brandón-Sandáb,

Fernando Cordidob, c

a
Servicio de Endocrinología, Hospital Lucus Augusti, Lugo, España
b
Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario A Coruña, A Coruña, España
c
Departamento de Medicina, Universidad de A Coruña, A Coruña, España

Resumen
La obesidad se asocia con importantes anomalías en la función endocrina. La hiper insulinemia y la
resistencia a la insulina son las dos alteraciones mejor conocidas, aunque sus mecanismos y su significado
clínico no están claros. El tejido adiposo se considera un órgano endocrino con secreción hormonal; el
aumento en la secreción de leptina, una señal de saciedad, por el adipocito es una alteración característica. En
la obesidad hay una disminución en la secreción de hormona de crecimiento; esta alteración en la función
somatotropa de la obesidad es funcional y se puede revertir en determinadas circunstancias. El mecanismo
fisiopatológico responsable de la hiposecreción de GH en la obesidad es probablemente multifactorial.
Existen muchos datos que sugieren que un estado crónico de hipersecreción de somatostatina resulta en una
inhibición de la liberación de GH; el aumento de los ácidos grasos libres probablemente contribuye a esta
alteración, así como un déficit en la secreción de ghrelina. En mujeres, la obesidad abdominal se asocia a
hiperandrogenismo y a niveles disminuidos de proteína transportadora de hormonas sexuales. Los hombres
obesos tienen niveles de testosterona y concentraciones de gonadotropinas disminuidos, especialmente en los
casos de obesidad mórbida. La obesidad se asocia con un aumento en la tasa de producción de cortisol, que se
compensa con un aumento del aclaramiento del mismo, lo cual resulta en niveles plasmáticos de cortisol libre
que no se modifican con el aumento del peso corporal. Ghrelina es el único factor orexígeno circulante
conocido y se ha visto que se encuentra disminuido en humanos obesos. En la obesidad hay también una
tendencia a aumentar las concentraciones de TSH y T3 libre.

Abstract
Obesity is associated to significant disturbances in endocrine function. Hyper insulinemia and insulin
resistance are the best known changes in obesity, but their mechanisms and clinical significance are not
clearly established. Adipose tissue is considered to be a hormone-secreting endocrine organ; and increased
leptin secretion from the adipocyte, a satiety signal, is a well-established endocrine change in obesity. In
obesity there is a decreased GH secretion. Impairment of somatotropic function in obesity is functional and
may be reversed in certain circumstances. The pathophysiological mechanism responsible for low GH
secretion in obesity is probably multifactorial. There are many data suggesting that a chronic state of
somatostatin hypersecretion results in inhibition of GH release. Increased FFA levels, as well as a deficient
ghrelin secretion, probably contribute to the impaired GH secretion. In women, abdominal obesity is
associated to hyperandrogenism and low sex hormone-binding globulin levels. Obese men, particularly those
with morbid obesity, have decreased testosterone and gonadotropin levels. Obesity is associated to an
increased cortisol production rate, which is compensated for by a higher cortisol clearance, resulting in
plasma free cortisol levels that do not change when body weight increases. Ghrelin is the only known
circulating orexigenic factor, and has been found to be decreased in obese people. In obesity there is also a
trend to increased TSH and free T3 levels.

Palabras clave
Endocrinologia; Hormonas; Obesidad
Keywords
Endocrinology; Hormones; Obesity

Introducción

La obesidad se define como un exceso de grasa corporal. Su manejo clínico es complejo y

frecuentemente con pobres resultados1. La obesidad abdominal, u obesidad central, refleja la
cantidad de grasa visceral y se relaciona de manera directa con la resistencia a la insulina y los
eventos cardiovasculares.

Hay una epidemia de sobrepeso y obesidad en todo el mundo. La prevalencia de exceso de

peso está creciendo rápidamente a lo largo de EE.UU. y alrededor del 65% de la población adulta
tiene sobrepeso u obesidad2. Si comparamos el periodo 1976-19803 con 1999-20002, la prevalencia
de sobrepeso ha aumentado en un 40% (del 46 al 64,5%) y la prevalencia de obesidad se ha
incrementado en un 110% (del 14,5 al 30,5%). España no es ajena a esta epidemia y la prevalencia
de obesidad y sobrepeso en nuestro medio ha aumentado de forma dramática 4, siendo en algunos
estudios la prevalencia de exceso de peso (obesidad más sobrepeso) de alrededor del 65% y de
obesidad del 25%5.

La obesidad es una enfermedad crónica al igual que la hipertensión o la diabetes. La etiología

de la obesidad es un desequilibrio entre la energía que se obtiene con la ingesta y la que se
consume. El exceso de energía se almacena en forma de grasa corporal en los adipocitos que
crecen y/o aumentan en número. Esta hipertrofia e hiperplasia de los adipocitos es la lesión
patológica característica de la obesidad. El aumento en el tejido adiposo produce los problemas
clínicos asociados con la obesidad, bien por el peso de la masa de la grasa extra o bien por el
aumento de secreción de ácidos grasos libres, numerosos péptidos y otras adipoquinas por los
adipocitos hipertrofiados. La obesidad y el sobrepeso asocian una serie de alteraciones endocrinas
y metabólicas (tabla 1). La mayoría de los cambios se piensa que son secundarios a la obesidad, ya
que se pueden inducir con la sobrealimentación y se eliminan con la pérdida de peso. La obesidad
se acompaña de modificaciones en los niveles plasmáticos de determinadas hormonas y en
cambios en sus patrones de secreción y/o aclaramiento. Algunas de estas alteraciones son
secundarias a la obesidad mientras que otras podrían desempeñar un papel en su patogenia.

Tabla 1. Principales cambios endocrinológicos en la obesidad

GLÁNDULA ENDOCRINA ALTERACIÓN HORMONAL

1) Páncreas endocrino Hiperinsulinemia

2) Tejido adiposo Hiperleptinemia
Descenso de adiponectina
3) Hipófisis Disminución de GH basal y estimulada
Disminución de respuesta a estímulos de prolactina
4) Gónadas Mujer: descenso de SHBG. Aumento de estradiol libre y testosterona libre
Hombre: descenso de SHBG. Descenso de testosterona total y libre
5) Suprarrenales Aumento de cortisol libre urinario y cortisol plasmático normal
6) Hormonas gastrointestinales Descenso de ghrelina
7) Tiroides Aumento de TSH y T3 libre
Páncreas endocrino

La alteración endocrinológica más característica de la obesidad es el incremento en la

secreción de insulina. Las personas obesas tienen concentraciones de insulina aumentadas. La
secreción de insulina basal e integrada de 24 horas es tres o cuatro veces mayor en sujetos obesos
que en controles delgados6. Tanto la obesidad como la diabetes mellitus tipo 2 se asocian a
resistencia a la insulina7, pero la mayoría de los sujetos obesos insulinoresistentes no desarrollan
hiperglucemia. Para que la obesidad y la resistencia a la insulina se asocien con la diabetes tipo 2,
la célula beta pancreática tiene que ser incapaz de compensar la disminución en la sensibilidad a la
insulina7.

El tejido adiposo modula el metabolismo liberando ácidos grasos libres y glicerol, hormonas
como leptina, adiponectina y citoquinas proinflamatorias como TNF alfa, o interleuquina 6. La
liberación de ácidos grasos no esterificados es el factor aislado más importante que modula la
sensibilidad a la insulina. El aumento de los niveles de ácidos grasos no esterificados (NEFA) se
observan en la obesidad y la diabetes tipo 2, y se asocian con la resistencia a la insulina que vemos
en ambas7.

La distribución de la grasa corporal es en sí misma un determinante de la sensibilidad a la

insulina7. Individuos delgados con una distribución de la grasa periférica tienen mayor sensibilidad
a la insulina que individuos delgados con una distribución de la grasa central. La grasa
intraabdominal y subcutánea también son diferentes. La grasa intraabdominal es más lipolítica que
la subcutánea y es menos sensible al efecto antilipolítico de la insulina 8. Esta diferencia en las
características de los adipocitos, junto con la proximidad al hígado de los depósitos de grasa
intraabdominal hace probablemente que este órgano resulte más expuesto a los NEFA que los
tejidos periféricos.

La sensibilidad a la insulina regula a la vez la función de la célula beta, que está casi siempre
disminuida en la obesidad. Los NEFAS son importantes para el normal funcionamiento de la
célula beta y potencian la liberación de insulina en respuesta a glucosa y a otros secretagogos. La
elevación crónica de la glucosa plasmática y de los NEFA es deletérea para la célula beta, y se
denomina glucolipotoxicidad7.

En resumen, en la obesidad es común el hiperinsulinismo, y la resistencia a la insulina es

característica cuando existe una gran ganancia ponderal.

Tejido adiposo

La identificación y caracterización de la leptina en 1994 estableció firmemente al tejido

adiposo como un órgano endocrino9. Se sabe que el tejido adiposo expresa y secreta una variedad
de péptidos bioactivos, conocidos como adipoquinas, que actúan tanto a nivel local
(autocrino/paracrino) como sistémico (endocrino). La importante función endocrina del tejido
adiposo se enfatiza por los efectos adversos que tienen tanto el exceso como la deficiencia de
tejido adiposo. El exceso u obesidad, especialmente en el compartimento visceral, se asocia con
resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipemia, hipertensión arterial y estados protrombóticos
y proinflamatorios. La prevalencia de obesidad y estas morbilidades asociadas, conocido como
síndrome metabólico, ha alcanzado proporciones epidémicas. Es interesante que el déficit de tejido
adiposo, conocido como lipodistrofia, también se asocie con características del síndrome
metabólico tanto en humanos como en roedores. De las proteínas segregadas por el tejido adiposo,
la mejor caracterizada es la leptina10 and 11.

Leptina (cuyo nombre deriva del griego leptos, que significa delgado) es un polipéptido de 16
kDa que contiene 167 aminoácidos con homología estructural a las citoquinas. En 1994 fue
identificado el gen de la leptina9 y su receptor en 199512. Los adipocitos segregan leptina en
proporción directa a la masa adiposa y al estado nutricional, y esta secreción es mayor desde la
masa grasa subcutánea en relación con la de la masa grasa visceral. La secreción de leptina por
gramo de tejido adiposo es dos veces mayor en obesos que en delgados.

Aunque inicialmente se veía como una hormona antiobesidad, el principal papel de la leptina
es servir como señal metabólica de suficiencia energética más que de exceso. Los niveles de
leptina descienden rápidamente con la restricción calórica y la pérdida de peso. Este descenso se
asocia con respuestas fisiológicas de adaptación al hambre, que incluyen aumento del apetito y
descenso del gasto energético. Estas mismas respuestas se observan en ratones y humanos leptin-
deficientes a pesar de obesidad masiva. Además, estas respuestas se corrigen con la administración
de dosis bajas de leptina. Por otro lado, las formas comunes de obesidad se caracterizan por
niveles elevados de leptina circulante. Los mecanismos de resistencia a la leptina son
desconocidos pero pueden resultar de defectos en la señal o el transporte de la leptina a través de la
barrera hematoencefálica10. En humanos, las mutaciones de la leptina o de su receptor son
extremadamente raras13.

Las personas obesas parece que son resistentes o insensibles a la leptina pues a pesar de la
presencia de niveles elevados de leptina, que deberían reducir la ingesta de comida y grasa
corporal, continúan manteniendo niveles elevados de grasa corporal.

Otras hormonas que son segregadas por el tejido adiposo con importantes efectos metabólicos
son la adiponectina, la resistina, el TNFα, la interleuquina-6 (IL-6), proteínas del sistema renina-
angiotensina, la adipsina, la proteína estimulante de la acilación (ASP) y la macrophages and
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1).

La adiponectina se segrega exclusivamente del tejido adiposo y es una proteína abundante en

plasma. Con la excepción de casos de severa desnutrición y en el recién nacido, hay una fuerte
correlación negativa entre las concentraciones plasmáticas de adiponectina en humanos y la masa
grasa13. Los niveles de adiponectina están disminuidos en la obesidad mientras que la pérdida de
peso los aumenta. Se ha visto que la adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina en modelos
de obesidad genética o inducida por la dieta13.

La hormona peptídica resistina (o FIZZ3) se identificó inicialmente como producida

exclusivamente por el adipocito y se ha visto que juega un papel importante en la resistencia a la
insulina inducida por la obesidad14. La resistina se expresa en los adipocitos de los roedores14 y en
los macrófagos de los humanos. Sus niveles aumentan con la ingesta y en la obesidad y
disminuyen con los ligandos PPARγ15.

La proteína enlazante del retinol-4 (RBP4) es una proteína de 21 kDa que fue descrita por
primera vez como una adipoquina por Kahn et al16. RBP4 se ha visto que produce resistencia a la
insulina alterando la señal de la insulina en el músculo16 y los adipocitos17.

Hipófisis

En la obesidad, la alteración más clara en el sistema hipotálamo-hipofisario se relaciona con la

hormona de crecimiento (GH). La secreción de hormona de crecimiento depende
fundamentalmente de la interacción entre GHRH y somatostatina. Ghrelina, el ligando endógeno
del receptor de los secretagogos de GH, probablemente desempeña también un papel 18. Además,
numerosos neurotransmisores, hormonas periféricas y señales metabólicas influyen en la secreción
de GH19.

En la obesidad hay una disminución en la secreción de GH. Tanto en niños como en adultos, a
mayor índice de masa corporal, menor respuesta secretora de GH ante diferentes estímulos
secretores20, incluyendo la respuesta a GHRH21. Se ha visto que por cada unidad que aumente el
IMC a una determinada edad se disminuye la secreción de GH hasta en un 6%. Este déficit relativo
de GH en la obesidad puede contribuir al mantenimiento de la misma. Aparentemente todos los
defectos en el eje GH-IGF1 en la obesidad son reversibles con la pérdida de peso, bien inducida
por la dieta, bien a través de cirugía22. Cuando los sujetos obesos son tratados con GHRH y
GHRP-6 a dosis altas, se produce un pico medio de respuesta de GH de 40 μg/L, una respuesta
masiva para los obesos20. El hecho de que las somatotropas, que han estado en un descanso
funcional durante años o décadas de obesidad, respondan a esos estímulos combinados indica una
función hormonal trófica hipotalámica normal y que las somatotropas no se vuelven atróficas en la
obesidad20. La causa principal de la alteración en la secreción de GH en la obesidad puede ser una
alteración en el hipotálamo, una función hipofisaria anormal o una perturbación en las señales
periféricas que actúan a nivel hipofisario o hipotalámico.

En las personas obesas, la secreción de GH inducida por la administración exógena de ambos

GHRH o GHRP-6 está bloqueada, descartando un déficit secretor de GHRH endógenos o del
ligando natural del receptor de secretagogos de GH como factores causantes.

Los niveles elevados de insulina reducen la liberación de GH y la hiperinsulinemia que se

encuentra con frecuencia en la obesidad se puede relacionar con esta alteración en la secreción de
GH22 and 23.

La administración de una dosis baja de IGF-1 recombinante (rhIGF1) inhibe la respuesta de las
somatotropas a GHRH tanto en obesos como en sujetos normales, indicando que la sensibilidad de
las somatotropas al efecto inhibitorio del rhIGF1 se encuentra intacto en la obesidad, esto hace
menos probable que la hiposecreción de GH de la obesidad sea debida a una inhibición de las
somatotropas mayor de lo normal inducida por IGF-1 circulante.

Hay datos que sugieren que la disminución en la secreción de GH de la obesidad no se

relaciona con los niveles elevados de leptina de la misma 24.

La reducción de los ácidos grasos libres (FFA) con acipimox, un fármaco que disminuye los
lípidos con mínimos efectos secundarios, aumenta de manera notable la secreción de GH inducida
por piridostigmina, GHRH y GHRH + GHRP-6, restaurando el nivel de esta secreción a un 50-
70% del normal25. Éstos y otros resultados nos indican que los niveles elevados de FFA juegan un
papel importante en la disminución de GH en la obesidad y sugieren que el tratamiento con
inhibidores de la lipolisis podría ser útil para restaurar la función somatotropa25. Por otro lado, la
arginina y la piridostigmina, un fármaco que reduce el tono somatostatinérgico, aumentan la
secreción de GH inducida por GHRH en sujetos obesos21. Esto unido a la secreción de GH casi
normal en respuesta a hipoglucemia en obesos, sugiere que un aumento del tono
somatostatinérgico puede parcialmente explicar la alteración en la función de las somatotropas en
la obesidad. Aunque en la obesidad, el mecanismo responsable de la hiposecreción de GH sea
probablemente multifactorial26, hemos visto que en sujetos obesos, la ghrelina es el estímulo
secretorio de GH más potente hasta la fecha y que tras la administración combinada de ghrelina y
GHRH se produce una secreción masiva de GH (fig. 1).

La persistencia de una respuesta más baja que en normales tras la administración de ghrelina
solo o combinado con GHRH sugiere la existencia de otro defecto implicado en la alteración de la
secreción de GH que existe en la obesidad. La secreción masiva de GH tras la administración de
GHRH y ghrelina no se había observado con ningún estímulo previamente indicando claramente
que la alteración en la secreción de GH en la obesidad es un estado funcional y potencialmente
reversible y sugieren que la disminución en la secreción de ghrelina podría ser responsable al
menos en parte de la hiposecreción de GH en la obesidad. Los niveles plasmáticos de ghrelina se
encuentran disminuidos en los humanos obesos si se compara con los normales 27.

Los secretagogos de GH (GHS) sintéticos se pueden considerar análogos de la ghrelina 28

aunque todas las acciones conocidas hasta la fecha de estos compuestos no se pueden transferir de
forma automática a la ghrelina. Nuestros resultados en obesos están de acuerdo con la evidencia de
que los GHS producen una liberación de GH mayor que GHRH29. Nosotros hemos estudiado
anteriormente la secreción de GH en obesos tras estímulo con el GHS sintético, GHRP-6, aunque
existen importantes diferencias metodológicas entre ambos estudios, la respuesta de obesos a
ghrelina fue mayor que la respuesta al secretagogo sintético GHRP6 tanto solo como en
combinación con GHRH. Estos resultados sugieren que la ghrelina es un estímulo liberador de GH
más potente que los GHS sintéticos. Como ya se suponía anteriormente, en base a los resultados de
los GHS sintéticos20, los efectos aditivos entre la ghrelina y GHRH indican que dichos péptidos
actúan, al menos parcialmente, por mecanismos de acción diferentes.

Figura 1. Niveles de GH (μg/L) media±EE tras la administración de

GHRH, ghrelina (GHL) o GHL + GHRH en pacientes obesos.

En resumen, en la obesidad existe una disminución en la secreción de hormona de crecimiento,

la alteración de la función somatotropa en la obesidad es funcional y se puede revertir en
diferentes situaciones. El mecanismo fisiopatológico responsable de esta hiposecreción de GH en
la obesidad es probablemente multifactorial, la hipersecreción crónica de somatostatina, la
elevación de los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres y la disminución de ghrelina juegan un
papel fundamental y, posiblemente, coexista alguna alteración menor en las células somatotropas
(fig. 2).

Figura 2. Mecanismos fisiopatológicos del hiposomatotropismo de la

obesidad.
 Para el diagnóstico del déficit de GH del adulto se necesitan test de estímulo. La hipoglucemia
insulínica (ITT) es el test de elección para el diagnóstico del GHD del adulto. La ITT es una
prueba potencialmente peligrosa, además está contraindicada en muchas situaciones clínicas
comunes en las que se puede sospechar un déficit de GH como puede ser cardiopatía isquémica,
epilepsia y edad avanzada.

La obesidad es probablemente el mayor factor de confusión para el diagnóstico del déficit de

GH del adulto, se sabe que la alteración en la secreción de GH en la obesidad es paralela a las
alteraciones en la composición corporal como aumento de la grasa visceral, disminución de masa
magra y de densidad mineral ósea. Hemos estudiado la respuesta de pacientes obesos normales y
comparados con la respuesta de pacientes obesos con hipopituitarismo, ante diferentes estímulos 30.
La respuesta en ambos pacientes tras la administración de GHRH es similar. Sin embargo, la
respuesta de GH tras la administración de GHRH y acipimox está marcadamente disminuida en
adultos obesos con hipopituitarismo comparado con obesos normales. Con estos resultados se
puede concluir que la secreción de GH tras GHRH y acipimox está disminuida en adultos obesos
con hipopitiutarismo comparado con obesos normales, la prueba de GHRH y acipimox es segura y
no tiene efectos secundarios por lo que se podría utilizar para el diagnóstico del déficit de GH del
adulto21. Tras la administración de GHRH+GHRP-6 la respuesta máxima encontrada en pacientes
con hipopituitarismo fue menor que la respuesta mínima en pacientes normales y en obesos. Sin
embargo, tras ITT, GHRH o GHRH + acipimox la respuesta máxima en hipopituitarismo fue
menor que la mínima respuesta en sujetos normales pero mayor que la mínima respuesta en
obesos. Hemos encontrado también que el diferencial entre sujetos normales u obesos e
hipopituitarios para GHRH + GHRP-6 fue mayor que para ITT, GHRH o GHRH+acipimox30 (fig.
3). Con estos estudios hemos demostrado que la administración de ambos acipimox o GHRP6
revierte el hiposomatotropismo funcional de la obesidad tras GHRH pero no son capaces de
revertir el hiposomatotropismo orgánico del hipopituitarismo. La administración combinada de
GHRH y GHRP6 es la prueba que mejor diferencia ambas situaciones, sin los efectos secundarios
de la hipoglucemia insulínica30.

Figura 3. Niveles de GH (μg/L) (media ±EE) plasmática tras

hipoglucemia insulínica (ITT), GHRH, GHRH+acipimox y
GHRH+GHRP6 en pacientes con hipopituitarismo ( , HIPO),
pacientes obesos (■) y controles normales (□).
Gónadas

Ovario

La obesidad en las mujeres se manifiesta como una serie de condiciones que preceden unas
anomalías metabólicas como prediabetes, diabetes y enfermedad cardiovascular 31. Éstas incluyen
menarquia temprana, infertilidad y síndrome de ovario poliquístico (PCOS). Por otro lado, al final
de la vida reproductiva de la mujer, el cese de la función ovárica, se asocia también con el
desarrollo de obesidad, pues la menopausia precipita la ganancia de peso abdominal y se asocia
con numerosas consecuencias metabólicas adversas.

En las mujeres, la obesidad se asocia con importantes alteraciones en los niveles de esteroides
plasmáticos. La tasa de producción de testosterona, dihidrotestosterona y androstendiona se
encuentra elevada en mujeres obesas mórbidas. La distribución corporal de la masa grasa es otro
factor importante. La producción de hormonas sexuales y el metabolismo es diferente en obesas
mórbidas con diferentes fenotipos. Mujeres con obesidad abdominal tienen una tasa de producción
de andrógenos elevada y niveles mayores de testosterona libre y estradiol libre mientras que las
mujeres con distribución glúteo-femoral de la grasa producen gran cantidad de estrona debido a la
aromatización periférica de los estrógenos. Otros estudios han encontrado que en mujeres obesas
premenopáusicas, un aumento de la grasa visceral se asociaba de manera significativa con niveles
disminuidos de proteína enlazante de hormonas sexuales (SHBG) y el ratio 17 beta
estradiol/testosterona libre y con niveles elevados de testosterona libre, después de ajustarlo por
edad y por masa grasa total. En mujeres, la pérdida de grasa visceral se asocia con aumento en los
niveles de SHBG y del ratio 17 beta estradiol/testosterona libre independientemente de la cantidad
total de grasa perdida32. PCOS es la alteración ovárica más frecuente en mujeres premenopausicas
y la obesidad es un hecho común en esta endocrinopatía. Dependiendo de la población estudiada,
un 20-69% de las mujeres con PCOS son obesas (IMC>30) e independientemente de la obesidad,
la mujeres con PCOS tienen un aumento de la acumulación de grasa a nivel intraabdominal.

Tras la menopausia, la dramática caída en los niveles de estrógenos junto con el relativo
hiperandrogenismo contribuye a la ganancia de peso y al cambio en la distribución del tejido
adiposo.

Testículo

La obesidad en los hombres se asocia con una reducción en la testosterona total y en los niveles
de SHBG33 and 34. En el Massachusetts Male Ageing Study, los hombres que eran obesos al inicio y
durante el seguimiento, bien medidos por IMC o bien por obesidad central (circunferencia de la
cintura o índice cintura-cadera), tenían un mayor descenso en la testosterona total, libre y en la
SHBG comparado con los hombres que nunca se habían clasificado como obesos 35. Los factores
patogénicos que se relacionan con esta reducción en los niveles de testosterona en la obesidad son
la disminución de la capacidad de unión de la SHBG, la reducción en la amplitud de los pulsos de
LH y la hiperestrogenemia.

La evaluación del perfil de hormonas sexuales en sujetos obesos muestra como los niveles de
testosterona plasmática están disminuidos de manera moderada o masiva en hombres obesos a
pesar de la reducción en las concentraciones de SHBG 36. Se ha encontrado que el descenso de los
andrógenos en los hombres obesos representa un continuo observable a cualquier grado de
obesidad. Hay una relación inversamente proporcional entre la testosterona total plasmática, la
testosterona libre y la SHBG con la masa grasa visceral. Isidori et al37 examinaron la relación entre
las concentraciones de leptina y los niveles de hormonas sexuales en hombres adultos y
encontraron que la leptina circulante se correlaciona con la testosterona total y libre incluso tras
ajustarla con la SHBG, LH y estradiol y que la leptina era el mejor predictor hormonal de niveles
de andrógenos disminuidos en hombres obesos.
 La prevalencia del síndrome metabólico aumenta con la edad y está independientemente
asociado a niveles menores de andrógenos y niveles mayores de estrógenos 38. En modelos
multivariable, la edad, la circunferencia de la cintura y el estado de salud se asocian con niveles de
andrógenos bajos y con deficiencia de andrógenos sintomática, y de todas las variables, la
circunferencia de la cintura es el factor asociado más importante 39.

Glándula suprarrenal

Dada la relación entre obesidad, distribución de grasa central e hipercortisolemia (síndrome de

Cushing), muchos estudios ha intentado determinar si el cortisol juega un papel en el desarrollo de
obesidad en la población general, en la distribución central de la grasa en hombres y mujeres, y en
los cambios en la composición corporal que se producen con la edad. En mujeres obesas con
distribución abdominal de la grasa los niveles del cortisol libre urinario (por gramo de creatinina)
se encuentran significativamente aumentados en comparación con las mujeres con una distribución
periférica de la grasa o en controles normales. Los niveles basales de cortisol y ACTH aumentan
significativamente tras la administración de CRF en todos los grupos pero este aumento es
significativamente mayor en mujeres con obesidad abdominal que en mujeres con distribución
periférica de la grasa o controles normales. Estos resultados, por tanto, sugieren que las mujeres
obesas con distribución abdominal de la grasa tienen una hiperactividad del eje hipotálamo-
hipófiso-adrenal (HHA)40.

Aunque de manera general se asume que los niveles plasmáticos de cortisol son normales en el
síndrome metabólico y en la obesidad, existen respuestas dinámicas de cortisol exageradas 41. En
particular, la obesidad abdominal se asocia con un aumento en la excreción de cortisol libre
urinario y aumento en las tasas de producción de cortisol total 42. Estos datos sugieren que en la
obesidad se producen pequeñas alteraciones en el mecanismo de retroalimentación, en el feedback
inhibitorio del eje HHA y una alteración en el aclaramiento periférico a nivel hepático, con
mínimas diferencias entre las manifestaciones del síndrome metabólico. Indicándonos que una
producción excesiva de cortisol podría contribuir al desarrollo de la obesidad, sin embargo, no hay
evidencia suficiente para afirmar de forma concluyente que un aumento en la secreción de cortisol
es la causa del depósito excesivo de tejido adiposo en humanos. La secreción de cortisol en la
obesidad se ha cuantificado por diferentes métodos, incluyendo dilución isotópica, medidas del
cortisol libre en orina y los metabolitos C21. Estos estudios han demostrado de manera invariable
aumento en la producción de cortisol en la obesidad 43. Estudios recientes han encontrado aumentos
similares en la producción de cortisol en obesas con síndrome de ovario poliquístico y obesas
normales controles44.
La conversión local de cortisona a cortisol por la 11 beta hidroesteroide deshidrogenasa tipo 1
(11ß-HSD1) se ha relacionado de manera importante con la activación local del receptor de
glucocorticoides, lo cual ofrece una explicación al paralelismo entre la obesidad idiopática y
cushingoide. En humanos, la actividad del RNAm11ß-HSD1 está aumentada en el tejido adiposo
subcutáneo abdominal de los sujetos obesos tanto in vivo como in vitro, en la mayoría de los
estudios45. Hay estudios que sugieren que en algunos casos los niveles de 11ß-HSD1mRNA están
también aumentados en el tejido adiposo omental visceral de mujeres obesas y es un fuerte
predictor del tamaño de la célula adiposa en este depósito de grasa visceral46. En obesos con
síndrome metabólico se ha descrito un aumento en la producción hepática de cortisol no
acompañado de hipercortisolismo sistémico pues se compensa con un aumento del catabolismo
hepático del cortisol y una menor actividad del eje corticosuprarrenal 47.

Hormonas gastrointestinales

La ghrelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos, producida predominantemente en el

estómago y su estructura tiene una cadena de ácido graso en el tercer aminoácido del extremo N-
terminal que es esencial para algunas de sus acciones biológicas, entre ellas su potente actividad
estimuladora sobre la célula somatotropa. Estimula la secreción de hormona de crecimiento
actuando directamente a nivel hipofisario a través del receptor de los secretagogos de GH20 and 29.
Además de estimular la secreción de GH, ghrelina tienen otras acciones endocrinas y no
endocrinas como estimular la secreción lactotropa y corticotropa, inhibe el eje gonadal, estimula el
apetito y el balance energético positivo, controla la motilidad gástrica y la secreción ácida, actúa
en la función pancreática tanto endocrina como exocrina, tiene acciones cardiovasculares, influye
en el comportamiento y el sueño y modula la proliferación celular y del sistema inmune. Las
células X/A de las glándulas oxínticas del estómago son la fuente principal de la ghrelina
circulante. En el intestino delgado también se sintetiza ghrelina aunque en menor medida, siendo
la cantidad de ghrelina producida menor a medida que aumenta la distancia del píloro.

La forma activa de ghrelina parece que necesita el ácido graso en el tercer aminoácido del
extremo N terminal para sus acciones endocrinológicas, la forma no acilada no posee actividad
endocrina28, sin embargo, no es biológicamente inactiva pues comparte con la forma acilada
efectos antiproliferativos en líneas celulares cancerígenas de próstata, tiene efecto inotrópico
negativo en el músculo papilar cardiaco y estimula la adipogénesis en la médula ósea, aunque los
mecanismos de transducción de estos efectos precisan ser estudiados. Ghrelina parece tener un
papel en la respuesta metabólica y neuroendocrina a la ingesta de comida. Sus niveles circulantes
se encuentran elevados en la anorexia y la caquexia y disminuidos en la obesidad 48 and 49 y los
niveles plasmáticos de ghrelina se relacionan inversamente con el índice de masa corporal, la masa
grasa corporal, los niveles de leptina plasmáticos y con los niveles de glucosa e insulina 50.

Hay diferentes estudios que sugieren la importancia de ghrelina en la alimentación y el control

del peso. El receptor de los secretagogos de GH (GHS-R1a) en el núcleo arcuato está implicado en
la regulación de la secreción de GH, la ingesta de comida y la adiposidad 51. Los niveles circulantes
de ghrelina aumentan con el ayuno y descienden tras la ingesta de nutrientes tanto en ratones como
en humanos52 and 53. Cummings et al53 demostraron picos preprandriales con supresión posprandial
de los niveles de ghrelina en humanos al inicio de la ingesta voluntaria de alimentos. Estos datos
sugieren que ghrelina juega un papel en el inicio de la ingesta53. Diversas evidencias sugieren un
papel de ghrelina en la regulación a largo plazo del peso corporal y de la homeostasis energética.
En humanos los niveles circulantes de ghrelina se correlacionan de manera inversa con el grado de
adiposidad, con niveles menores en sujetos obesos y niveles elevados en condiciones como la
anorexia nerviosa, enfermedades malignas o la caquexia asociada al fallo cardiaco crónico 48 and 49.
Los niveles de ghrelina aumentan tras la pérdida ponderal conseguida tanto con dieta solo como
con una combinación de dieta y ejercicio y están suprimidos con la sobrealimentación y en el
tratamiento de la anorexia nerviosa54. La ghrelina circulante en ayunas y tras la ingesta se
encuentra alterada en la insuficiencia hepática y se recupera después del trasplante 55 and 56. La
neutralización de los niveles circulantes de ghrelina altera la recuperación del peso en el modelo
animal57.

Los niveles plasmáticos circulantes de ghrelina aumentan antes de una comida y descienden
tras la ingesta de nutrientes (fig. 4). La distensión gástrica que se produce con la infusión de agua
en el estómago no produce reducción en los niveles de ghrelina, sin embargo, la ingesta de fibra no
nutritiva sí que disminuye los niveles de ghrelina. Se ha demostrado que los sujetos obesos no
presentan el descenso en los niveles plasmáticos de ghrelina que se observan tras la ingesta de
comida en los delgados58. Aunque los obesos con síndrome de Prader-Willi, que se caracteriza por
hiperfagia y obesidad, presentan niveles elevados de ghrelina, la concentración de ghrelina en
ayuno en la mayoría de los sujetos obesos es menor que en los voluntarios con peso normal 59,
60 and 61
. La resistencia a la insulina se ha postulado como implicada en estos niveles menores de
ghrelina en los obesos. El aumento en los niveles plasmáticos de ghrelina con la pérdida de peso
inducida por la dieta es consistente con la hipótesis de que ghrelina juega un papel en la regulación
del peso corporal a largo plazo en humanos. El bypass gástrico está asociado con niveles de
ghrelina marcadamente suprimidos, lo cual probablemente contribuye al efecto reductor de peso de
dicho procedimiento62. En resumen en la obesidad la ghrelina, la única hormona circulante
orexigénica, está disminuida.
Figura 4. Niveles plasmáticos circulantes de ghrelina acilada y total tras la ingesta de comida o placebo en sujetos
normales.

El péptido YY (PYY) es un péptido de 36 aminoácidos. PYY se sintetiza y se libera a la

circulación por células enteroendocrinas especializadas denominadas células L que se localizan
predominantemente en el tracto gastrointestinal distal. Se han descrito dos formas principales de
PYY, PYY1-36 y PYY3-36. Los niveles circulantes de PYY aumentan en respuesta a la ingesta de
nutrientes, con la carga calórica, la consistencia de la comida y la composición de los nutrientes
afectando a sus niveles circulantes. El aumento inicial posprandial en los niveles circulantes de
PYY se observa a los 15 minutos de la ingesta de comida, antes de que los nutrientes alcancen las
células L del tracto gastrointestinal distal, por lo que hay mecanismos hormonales y neuronales
implicados en esta liberación inicial. Los niveles de PYY típicamente alcanzan un pico 1-2 horas
tras la ingesta, seguido por una fase de niveles estables de varias horas 63. En 2002, Batterham et al
describieron que la administración periférica de PYY3-36 reducía la ingesta de alimentos en
roedores y en humanos con peso normal64. Estudios posteriores confirmaron que este efecto
anoréctico del PYY3-36 estaba preservado en sujetos obesos. Además de contribuir a la saciedad
posprandial, existen varias líneas de evidencia actuales que sugieren que PYY3-36 tiene un papel
en la regulación del peso corporal a largo plazo 65. PYY3-36 es selectivo para el receptor Y2
(Y2R). Un papel crucial de este receptor como mediador del efecto anoréxico del PYY3-36
durante la alimentación fue identificado inicialmente por Batterham et al quien encontró que los
ratones sin el receptor Y2 eran resistentes a los efectos anorexígenos del PYY3-3664.

PP es un péptido de 36 aminoácidos producido predominantemente por las células F,

localizadas en la periferia de los islotes de Langerhans del páncreas y en menor medida en el
colon. Las concentraciones de PP circulante aumentan tras la ingesta de nutrientes de una manera
bifásica y de manera proporcional a la carga calórica y sus concentraciones permanecen elevadas
unas 6 horas tras la ingesta. Hay evidencias que sugieren que PP juega un papel en la regulación
del peso corporal en roedores, pero el papel del PP en la patogénesis de la obesidad no sindrómica
no está clara64.

El GLP1 (péptido similar al glucagón tipo 1) se produce en las células L del intestino delgado y
se segrega como respuesta a los nutrientes, se conoce como una hormona incretina. Se libera a la
circulación aproximadamente 30 minutos tras la ingesta de nutrientes. Su principal efecto es
estimular la liberación de insulina dependiente de glucosa por los islotes pancreáticos. Reestablece
la primera y segunda fase de secreción de insulina en respuesta a la glucosa66. Otras acciones que
realiza son inhibir la liberación de glucagón tras la ingesta, enlentece el vaciamiento gástrico y
reduce la ingesta de comida. El tratamiento con GLP-1 y sus análogos se asocia con pérdida de
peso en parte debido a sus efectos en el vaciamiento gástrico y sus efectos secundarios
gastrointestinales en forma de náuseas y vómitos.
 Oxinomodulina (OXM) es una hormona peptídica de 37 aminoácidos aislada inicialmente de
las células yeyuno-ileales porcinas. OXM se libera de las células L en respuesta a la ingesta de
alimentos y proporcionalmente a la carga calórica. La administración central crónica de OXM,
durante un periodo de siete días, reduce la ingesta de comida, la ganancia de peso y la adiposidad
en ratas, sin evidencia de taquifilaxia. En humanos con peso corporal normal, OXM reduce la
ingesta calórica inmediata en un 19%, la duración de este efecto inhibitorio tras la ingesta dura
unas 12 horas.

Amilina es una hormona peptídica neuroendocrina de 37 aminoácidos. Se cosegrega con la

insulina por las cèlulas beta pancreáticas en respuesta a la ingesta de nutrientes, a las hormonas
incretinas y al impulso neural. Amilina posee acciones glucoregulatorias que complementan las
acciones de la insulina, suprimen la secreción de glucagón posprandial y retrasa el vaciado
gástrico.

Tiroides

El hipotiroidismo se asocial normalmente con una ganancia ponderal modesta, disminución de

la termogénesis y del metabolismo, mientras que el hipertiroidismo se relaciona con pérdida de
peso a pesar de aumento de apetito y aumento del metabolismo.

Aunque los obesos tienen habitualmente función tiroidea normal, se sabe que la TSH y el IMC
se correlacionan de manera positiva. En efecto, en muchos estudios en niños, adolescentes y
adultos han demostrado niveles de TSH discretamente aumentados en obesos comparados con
sujetos normales delgados67. El aumento en los niveles de TSH no se relaciona con el déficit de
yodo o con tiroiditis autoinmune en diversos estudios67. Mientras se ha encontrado que la obesidad
aumenta la susceptibilidad a la enfermedad tiroidea autoinmune con un papel emergente de la
leptina como determinante periférico68. Se ha sugerido una disfunción neuroendocrina que produce
una secreción anormal de TSH como la causa de la elevación de las concentraciones de TSH en la
obesidad, especialmente la leptina se ha visto que altera el eje hipotálamo-hipofisario69. Sin
embargo, con el test de TRH se ha descartado una alteración en la respuesta de la hipófisis en
niños obesos con niveles de TSH aumentados70. Por otro lado, el aumento en los niveles de TSH
apunta hacia una resistencia a hormonas. El aumento de TSH y de hormonas tiroideas periféricas
puede ser un proceso de adaptación al aumento del metabolismo energético basal y, por tanto, al
gasto energético. En línea con esta teoría, los niveles elevados de TSH en la obesidad se
normalizan tras una pérdida de peso sustancial67. El aumento moderado en los niveles de TSH de
la obesidad se asocia con T4 normal, T4 libre normal y T3 libre y total aumentadas
moderadamente, así como aumento en el volumen tiroideo 67. Los niveles de T3 libre se encuentran
aumentados en la obesidad debido a cambios en las vías de monodesyodinación. Posiblemente la
elevación en las concentraciones de hormonas tiroideas en la obesidad aumenta el gasto energético
y evita la acumulación de energía en forma de grasa. Como el ayuno y la pérdida de peso se
asocian con una disminución en los niveles de hormonas tiroideas y por tanto un descenso en el
gasto energético basal, este hecho probablemente contribuye a la dificultad que existe para
mantener la pérdida de peso. Las vías fisiológicas que conectan la obesidad con el aumento de las
hormonas tiroideas no están claras, la leptina puede ser uno de los vínculos entre el peso corporal y
las hormonas tiroideas67. Se necesitan más estudios para determinar si una deficiencia leve de
hormonas tiroideas y en consecuencia elevación de TSH por ejemplo al límite superior de la
normalidad se relacionan con el desarrollo de la obesidad 71. Por otro lado, aunque las hormonas
tiroideas se ha usado de manera frecuente e inapropiada para conseguir perder peso en obesos
eutiroideos, no hay indicación para su administración para controlar el peso corporal excepto en
obesos hipotiroideos71.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos
Los estudios referidos en este artículo han sido financiados por: FIS del Instituto de Salud Carlos III
PI070413 y PI10/00088 y Xunta de Galicia PS07/12, INCITE08ENA916110ES, INCITE09E1R91634ES,
IN845B-2010/187.
Agradecemos a Ramón Pensado su asistencia técnica.

Bibliografía

1. D.H. Bessesen. Update on obesity. J Clin Endocrinol Metab, 93 (2008), pp. 2027–2034.
2. K.M. Flegal, M.D. Carroll, C.L. Ogden, C.L. Johnson. Prevalence and trends in obesity among US adults,
1999-2000. JAMA, 288 (2002), pp. 1723–1727.
3. K.M. Flegal, M.D. Carroll, R.J. Kuczmarski, C.L. Johnson. Overweight and obesity in the United States:
prevalence and trends, 1960-1994. Int J Obes Relat Metab Disord, 22 (1998), pp. 39–47.
4. V. Salcedo, J.L. Gutierrez-Fisac, P. Guallar-Castillon, F. Rodriguez-Artalejo. Trends in overweight and
misperceived overweight in Spain from 1987 to 2007. Int J Obes (Lond), 34 (2010), pp. 1759–1765.
5. A. Hernandez-Mijares, E. Sola-Izquierdo, F. Ballester-Mecho, M.T. Mari-Herrero, J.V. Gilabert-Moles, N.
Gimeno-Clemente, et al. Obesity and overweight prevalences in rural and urban populations in East Spain
and its association with undiagnosed hypertension and Diabetes Mellitus: a cross-sectional population-
based survey. BMC Res Notes, 2 (2009), p. 151.
6. K.S. Polonsky, J. Sturis, G.I. Bell. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Non-insulin-
dependent diabetes mellitus - a genetically programmed failure of the beta cell to compensate for insulin
resistance. N Engl J Med, 334 (1996), pp. 777–783.
7. S.E. Kahn, R.L. Hull, K.M. Utzschneider. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2
diabetes. Nature, 444 (2006), pp. 840–846.
8. C.T. Montague, S. O’Rahilly. The perils of portliness: causes and consequences of visceral adiposity.
Diabetes, 49 (2000), pp. 883–888.
9. Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei, M. Barone, L. Leopold, J.M. Friedman. Positional cloning of the mouse
obese gene and its human homologue. Nature, 372 (1994), pp. 425–432.
10. E.E. Kershaw, J.S. Flier. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab, 89 (2004), pp.
2548–2556.
11. R. Peino, J. Fernandez Alvarez, A. Penalva, R.V. Considine, S. Rodriguez-Segade, J. Rodriguez-Garcia,
et al. Acute changes in free-fatty acids (FFA) do not alter serum leptin levels. J Endocrinol Invest, 21
(1998), pp. 526–530.
12. L.A. Tartaglia, M. Dembski, X. Weng, N. Deng, J. Culpepper, R. Devos, et al. Identification and
expression cloning of a leptin receptor. OB-R Cell, 83 (1995), pp. 1263–1271.
13. S. Galic, J.S. Oakhill, G.R. Steinberg. Adipose tissue as an endocrine organ. Mol Cell Endocrinol, 316
(2010), pp. 129–139.
14. C.M. Steppan, S.T. Bailey, S. Bhat, E.J. Brown, R.R. Banerjee, C.M. Wright, et al. The hormone resistin
links obesity to diabetes. Nature, 409 (2001), pp. 307–312.
15. M.W. Rajala, Y. Qi, H.R. Patel, N. Takahashi, R. Banerjee, U.B. Pajvani, et al. Regulation of resistin
expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting. Diabetes, 53 (2004), pp. 1671–1679.
16. Q. Yang, T.E. Graham, N. Mody, F. Preitner, O.D. Peroni, J.M. Zabolotny, et al.. Serum retinol binding
protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature, 436 (2005), pp. 356–362.
17. A. Ost, A. Danielsson, M. Liden, U. Eriksson, F.H. Nystrom, P. Stralfors. Retinol-binding protein-4
attenuates insulin-induced phosphorylation of IRS1 and ERK1/2 in primary human adipocytes. FASEB J,
21 (2007), pp. 3696–3704.
18. A.J. van der Lely, M. Tschop, M.L. Heiman, E. Ghigo. Biological, physiological, pathophysiological, and
pharmacological aspects of ghrelin. Endocr Rev, 25 (2004), pp. 426–457.
19. P. Alvarez, L. Isidro, R. Peino, A. Leal-Cerro, F.F. Casanueva, C. Dieguez, et al. Effect of acute reduction
of free fatty acids by acipimox on growth hormone-releasing hormone-induced GH secretion in type 1
diabetic patients. Clin Endocrinol (Oxf), 59 (2003), pp. 431–436.
20. F. Cordido, A. Penalva, C. Dieguez, F.F. Casanueva. Massive growth hormone (GH) discharge in obese
subjects after the combined administration of GH-releasing hormone and GHRP-6: evidence for a marked
somatotroph secretory capability in obesity. J Clin Endocrinol Metab, 76 (1993), pp. 819–823.
21. F. Cordido, F.F. Casanueva, C. Dieguez. Cholinergic receptor activation by pyridostigmine restores
growth hormone (GH) responsiveness to GH-releasing hormone administration in obese subjects:
evidence for hypothalamic somatostatinergic participation in the blunted GH release of obesity. J Clin
Endocrinol Metab, 68 (1989), pp. 290–293.
22. J.L. Clasey, A. Weltman, J. Patrie, J.Y. Weltman, S. Pezzoli, C. Bouchard, et al. Abdominal visceral fat
and fasting insulin are important predictors of 24-hour GH release independent of age, gender, and other
physiological factors. J Clin Endocrinol Metab, 86 (2001), pp. 3845–3852.
23. F. Cordido, J. Garcia-Buela, S. Sangiao-Alvarellos, T. Martinez, O. Vidal. The decreased growth
hormone response to growth hormone releasing hormone in obesity is associated to cardiometabolic risk
factors. Mediators Inflamm, 2010 (2010), pp. 4345–4362.
24. M. Ozata, C. Dieguez, F.F. Casanueva. The inhibition of growth hormone secretion presented in obesity
is not mediated by the high leptin levels: a study in human leptin deficiency patients. J Clin Endocrinol
Metab, 88 (2003), pp. 312–316.
25. F. Cordido, T. Fernandez, T. Martinez, A. Penalva, R. Peino, F.F. Casanueva, et al. Effect of acute
pharmacological reduction of plasma free fatty acids on growth hormone (GH) releasing hormone-
induced GH secretion in obese adults with and without hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab, 83
(1998), pp. 4350–4354.
26. P. Alvarez, L. Isidro, A. Leal-Cerro, F.F. Casanueva, C. Dieguez, F. Cordido. Effect of withdrawal of
somatostatin plus GH-releasing hormone as a stimulus of GH secretion in obesity. Clin Endocrinol (Oxf),
56 (2002), pp. 487–492.
27. A.M. Haqq, I.S. Farooqi, S. O’Rahilly, D.D. Stadler, R.G. Rosenfeld, K.L. Pratt, et al. Serum ghrelin
levels are inversely correlated with body mass index, age, and insulin concentrations in normal children
and are markedly increased in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 88 (2003), pp. 174–178.
28. M. Kojima, H. Hosoda, H. Matsuo, K. Kangawa. Ghrelin: discovery of the natural endogenous ligand for
the growth hormone secretagogue receptor. Trends Endocrinol Metab, 12 (2001), pp. 118–122.
29. P. Alvarez-Castro, M.L. Isidro, J. Garcia-Buela, A. Leal-Cerro, F. Broglio, F. Tassone, et al. Marked GH
secretion after ghrelin alone or combined with GH-releasing hormone (GHRH) in obese patients. Clin
Endocrinol (Oxf), 61 (2004), pp. 250–255.
30. F. Cordido, P. Alvarez-Castro, M.L. Isidro, F.F. Casanueva, C. Dieguez. Comparison between insulin
tolerance test, growth hormone (GH)-releasing hormone (GHRH), GHRH plus acipimox and GHRH plus
GH-releasing peptide-6 for the diagnosis of adult GH deficiency in normal subjects, obese and
hypopituitary patients. Eur J Endocrinol, 149 (2003), pp. 117–122.
31. D. Rachon, H. Teede. Ovarian function and obesity--interrelationship, impact on women's reproductive
lifespan and treatment options. Mol Cell Endocrinol, 316 (2010), pp. 172–179.
32. R. Leenen, K. van der Kooy, J.C. Seidell, P. Deurenberg, H.P. Koppeschaar. Visceral fat accumulation in
relation to sex hormones in obese men and women undergoing weight loss therapy. J Clin Endocrinol
Metab, 78 (1994), pp. 1515–1520.
33. J.M. Kaufman, A. Vermeulen. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and
therapeutic implications. Endocr Rev, 26 (2005), pp. 833–876.
34. P.M. Mah, G.A. Wittert. Obesity and testicular function. Mol Cell Endocrinol, 316 (2010), pp. 180–186.
35. C.A. Derby, S. Zilber, D. Brambilla, K.H. Morales, J.B. McKinlay. Body mass index, waist
circumference and waist to hip ratio and change in sex steroid hormones: the Massachusetts Male Ageing
Study. Clin Endocrinol (Oxf), 65 (2006), pp. 125–131.
36. M.L. Isidro, P. Alvarez, T. Martinez, F. Cordido. [Neuroendocrine disturbances in obesity]. Rev Med
Univ Navarra, 48 (2004), pp. 24–29.
37. A.M. Isidori, M. Caprio, F. Strollo, C. Moretti, G. Frajese, A. Isidori, et al. Leptin and androgens in male
obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J Clin Endocrinol Metab, 84 (1999),
pp. 3673–3680.
38. M. Maggio, F. Lauretani, G.P. Ceda, S. Bandinelli, S. Basaria, G. Paolisso, et al.. Estradiol and metabolic
syndrome in older italian men: The InCHIANTI Study. J Androl, 31 (2010), pp. 155–162.
39. S.A. Hall, G.R. Esche, A.B. Araujo, T.G. Travison, R.V. Clark, R.E. Williams, et al. Correlates of low
testosterone and symptomatic androgen deficiency in a population-based sample. J Clin Endocrinol
Metab, 93 (2008), pp. 3870–3877.
40. R. Pasquali, S. Cantobelli, F. Casimirri, M. Capelli, L. Bortoluzzi, R. Flamia, et al. The hypothalamic-
pituitary-adrenal axis in obese women with different patterns of body fat distribution. J Clin Endocrinol
Metab, 77 (1993), pp. 341–346.
41. R. Pasquali, L. Gagliardi, V. Vicennati, A. Gambineri, D. Colitta, L. Ceroni, et al. ACTH and cortisol
response to combined corticotropin releasing hormone-arginine vasopressin stimulation in obese males
and its relationship to body weight, fat distribution and parameters of the metabolic syndrome. Int J Obes
Relat Metab Disord, 23 (1999), pp. 419–424.
42. P.M. Stewart, A. Boulton, S. Kumar, P.M. Clark, C.H. Shackleton. Cortisol metabolism in human obesity:
impaired cortisone-->cortisol conversion in subjects with central adiposity. J Clin Endocrinol Metab, 84
(1999), pp. 1022–1027.
43. J.Q. Purnell, S.E. Kahn, M.H. Samuels, D. Brandon, D.L. Loriaux, J.D. Brunzell. Enhanced cortisol
production rates, free cortisol, and 11beta-HSD-1 expression correlate with visceral fat and insulin
resistance in men: effect of weight loss. Am J Physiol Endocrinol Metab, 296 (2009), pp. E351–E357.
44. F. Roelfsema, P. Kok, A.M. Pereira, H. Pijl. Cortisol production rate is similarly elevated in obese women
with or without the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 95 (2010), pp. 3318–3324.
45. N.M. Morton. Obesity and corticosteroids: 11beta-hydroxysteroid type 1 as a cause and therapeutic target
in metabolic disease. Mol Cell Endocrinol, 316 (2010), pp. 154–164.
46. S.K. Paulsen, S.B. Pedersen, S. Fisker, B. Richelsen. 11Beta-HSD type 1 expression in human adipose
tissue: impact of gender, obesity, and fat localization. Obesity (Silver Spring), 15 (2007), pp. 1954–1960.
47. G. Fernández-Vázquez, M.A. Torrecilla García, M.A. Rubio Herrera. El síndrome metabólico como
síndrome de Cushing intrahepatocitario. Endocrinol Nutr, 58 (2011), pp. 153–156.
48. M. Tschop, C. Weyer, P.A. Tataranni, V. Devanarayan, E. Ravussin, M.L. Heiman. Circulating ghrelin
levels are decreased in human obesity. Diabetes, 50 (2001), pp. 707–709.
49. B. Otto, U. Cuntz, E. Fruehauf, R. Wawarta, C. Folwaczny, R.L. Riepl, et al. Weight gain decreases
elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa. Eur J Endocrinol, 145 (2001),
pp. 669–673.
50. O. Ukkola. Ghrelin and insulin metabolism. Eur J Clin Invest, 33 (2003), pp. 183–185.
51. Y. Shuto, T. Shibasaki, A. Otagiri, H. Kuriyama, H. Ohata, H. Tamura, et al. Hypothalamic growth
hormone secretagogue receptor regulates growth hormone secretion, feeding, and adiposity. J Clin Invest,
109 (2002), pp. 1429–1436.
52. D.E. Cummings, J.Q. Purnell, R.S. Frayo, K. Schmidova, B.E. Wisse, D.S. Weigle. A preprandial rise in
plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes, 50 (2001), pp. 1714–1719.
53. D.E. Cummings, R.S. Frayo, C. Marmonier, R. Aubert, D. Chapelot. Plasma ghrelin levels and hunger
scores in humans initiating meals voluntarily without time- and food-related cues. Am J Physiol
Endocrinol Metab, 287 (2004), pp. E297–E304.
54. T.K. Hansen, R. Dall, H. Hosoda, M. Kojima, K. Kangawa, J.S. Christiansen, et al. Weight loss increases
circulating levels of ghrelin in human obesity. Clin Endocrinol (Oxf), 56 (2002), pp. 203–206.
55. M.T. Diz-Lois, J. Garcia-Buela, F. Suarez, S. Sangiao-Alvarellos, O. Vidal, F. Cordido. Fasting and
postprandial plasma ghrelin levels are decreased in patients with liver failure previous to liver
transplantation. Endocrine, 35 (2009), pp. 467–476.
56. M.T. Diz-Lois, J. Garcia-Buela, F. Suarez, S. Sangiao-Alvarellos, O. Vidal, F. Cordido. Altered fasting
and postprandial plasma ghrelin levels in patients with liver failure are normalized after liver
transplantation. Eur J Endocrinol, 163 (2010), pp. 609–616.
57. S. Sangiao-Alvarellos, S. Helmling, M.J. Vazquez, S. Klussmann, F. Cordido. Ghrelin neutralization
during fasting-refeeding cycle impairs the recuperation of body weight and alters hepatic energy
metabolism. Mol Cell Endocrinol, 335 (2011), pp. 177–188.
58. P.J. English, M.A. Ghatei, I.A. Malik, S.R. Bloom, J.P. Wilding. Food fails to suppress ghrelin levels in
obese humans. J Clin Endocrinol Metab, 87 (2002), p. 2984.
59. D.E. Cummings, K. Clement, J.Q. Purnell, C. Vaisse, K.E. Foster, R.S. Frayo, et al. Elevated plasma
ghrelin levels in Prader Willi syndrome. Nat Med, 8 (2002), pp. 643–644.
60. O. Gimenez-Palop, G. Gimenez-Perez, D. Mauricio, J.M. Gonzalez-Clemente, N. Potau, E. Berlanga, et
al. A lesser postprandial suppression of plasma ghrelin in Prader-Willi syndrome is associated with low
fasting and a blunted postprandial PYY response. Clin Endocrinol (Oxf), 66 (2007), pp. 198–204.
61. M. Perez-Fontan, F. Cordido, A. Rodriguez-Carmona, J. Peteiro, R. Garcia-Naveiro, J. Garcia-Buela.
Plasma ghrelin levels in patients undergoing haemodialysis and peritoneal dialysis. Nephrol Dial
Transplant, 19 (2004), pp. 2095–2100.
62. D.E. Cummings, D.S. Weigle, R.S. Frayo, P.A. Breen, M.K. Ma, E.P. Dellinger, et al. Plasma ghrelin
levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N Engl J Med, 346 (2002), pp. 1623–1630.
63. T.E. Adrian, G.L. Ferri, A.J. Bacarese-Hamilton, H.S. Fuessl, J.M. Polak, S.R. Bloom. Human
distribution and release of a putative new gut hormone, peptide YY. Gastroenterology, 89 (1985), pp.
1070–1077.
64. R.L. Batterham, M.A. Cowley, C.J. Small, H. Herzog, M.A. Cohen, C.L. Dakin, et al. Gut hormone
PYY(3-36) physiologically inhibits food intake. Nature, 418 (2002), pp. 650–654.
65. E. Karra, R.L. Batterham. The role of gut hormones in the regulation of body weight and energy
homeostasis. Mol Cell Endocrinol, 316 (2010), pp. 120–128.
66. F. Fehse, M. Trautmann, J.J. Holst, A.E. Halseth, N. Nanayakkara, L.L. Nielsen, et al. Exenatide
augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with
type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 90 (2005), pp. 5991–5997.
67. T. Reinehr. Obesity and thyroid function. Mol Cell Endocrinol, 316 (2010), pp. 165–171.
68. P. Marzullo, A. Minocci, M.A. Tagliaferri, G. Guzzaloni, A. Di Blasio, C. De Medici, et al. Investigations
of thyroid hormones and antibodies in obesity: leptin levels are associated with thyroid autoimmunity
independent of bioanthropometric, hormonal, and weight-related determinants. J Clin Endocrinol Metab,
95 (2010), pp. 3965–3972.
69. C.S. Mantzoros, M. Ozata, A.B. Negrao, M.A. Suchard, M. Ziotopoulou, S. Caglayan, et al.
Synchronicity of frequently sampled thyrotropin (TSH) and leptin concentrations in healthy adults and
leptin-deficient subjects: evidence for possible partial TSH regulation by leptin in humans. J Clin
Endocrinol Metab, 86 (2001), pp. 3284–3291.
70. T. Reinehr, G. de Sousa, W. Andler. Hyperthyrotropinemia in obese children is reversible after weight
loss and is not related to lipids. J Clin Endocrinol Metab, 91 (2006), pp. 3088–3091.
71. B. Biondi. Thyroid and obesity: an intriguing relationship. J Clin Endocrinol Metab, 95 (2010), pp. 3614–
3617.