Q1A (R2) Guideline

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CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE INFORMACIÓN TÉCNICA

REQUISITOS PARA EL REGISTRO DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS DE USO HUMANO
USAR
DIRECTRIZ TRIPARTITA ARMONIZADA DE LA ICH
PRUEBA DE ESTABILIDAD DE
NUEVAS SUSTANCIAS Y PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
Q1A(R2)
Versión actual del Paso 4
de fecha 6 de febrero de 2003
Estas Directrices han sido elaboradas por el Grupo de Trabajo de Expertos de la ICH correspondiente y han sido
objeto de consultas por parte de las partes reguladoras, de conformidad con el Proceso de la ICH. En el Paso 4 del
Proceso, se recomienda la adopción del borrador final por parte de los organismos reguladores de la Unión
Europea, Japón y los Estados Unidos.
Q1A(R2)
Historial del documento
Primero Historia Fecha Nuevo

Codificación Codificación
Noviembre de
2005
Q1 Aprobación por parte del Comité Directivo en el Paso 2 16 Q1

y liberación para consulta pública. Septiembre de
1992
Pregunta 1A Aprobación por parte del Comité Directivo en el Paso 4 y recomendación de 27 de octubre Pregunta 1A
adopción a los tres organismos reguladores del ICH. de 1993
El primer trimestre pasó a llamarse Q1A.
Pregunta 1A(R) Aprobación por parte del Comité Directivo de la primera revisión en 7 de octubre Q1A(R1)
el marco del Paso 2 y publicación para consulta pública. de 1999
Pregunta 1A(R) Aprobación por parte del Comité Directivo de la primera revisión en el marco 8 Q1A(R1)
del Paso 4 y recomendación para su adopción a los tres organismos Noviembre de
reguladores del ICH. 2000
Versión actual del Paso 4
Q1A(R2) Aprobación por parte del Comité Directivo de la segunda revisión directamente 6 de febrero de Q1A(R2)
en el Paso 4 sin consulta pública adicional, para incluir las consecuencias de la 2003
adopción de Q1F (Paquete de datos de estabilidad para solicitudes de registro

en las zonas climáticas III y IV), y recomendación para su adopción a los tres
organismos reguladores del ICH.
NOTA DE PORTADA PARA LA REVISIÓN DEL Q1A(R)

El propósito de esta nota es describir los cambios realizados en Q1A(R) que resultan de la adopción
de ICH Q1F “Paquete de datos de estabilidad para solicitudes de registro en las zonas
climáticas III y IV”. Estos cambios son:
1. La condición de almacenamiento intermedio se ha cambiado de 30 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 %

HR a 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR en las siguientes secciones:
• 2.1.7.1 Sustancia farmacológica Condiciones de almacenamiento Caso general
• 2.2.7.1 Producto Medicamento Condiciones de Almacenamiento Caso General
• 2.2.7.3 Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables
• 3 Glosario “Pruebas intermedias”
2. 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR puede ser una condición de almacenamiento a largo plazo

alternativa adecuada a 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % en las siguientes secciones:
• 2.1.7.1 Sustancia farmacológica Condiciones de almacenamiento Caso general
• 2.2.7.1 Producto Medicamento Condiciones de Almacenamiento Caso General
3. Se ha añadido 30 °C ± 2 °C/35 % HR ± 5 % HR como condición de almacenamiento a largo plazo

alternativa adecuada a 25 °C ± 2 °C/40 % HR ± 5 % y el ejemplo correspondiente para la relación de las
tasas de pérdida de agua se ha incluido en la siguiente sección:
• 2.2.7.3 Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables
El cambio a mitad de la corriente de la condición de almacenamiento intermedio de 30 °C ± 2 °C/60 %

HR ± 5 % HR a 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR puede ser apropiado siempre que las respectivas
condiciones de almacenamiento y la fecha del cambio estén claramente documentadas y establecidas
en la solicitud de registro.
Se recomienda que las solicitudes de registro contengan datos de estudios completos en condiciones
de almacenamiento intermedio de 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR, si corresponde, dentro de los tres
años siguientes a la fecha de publicación de esta directriz revisada en la respectiva región tripartita de
la ICH.
Directriz tripartita armonizada de la ICH

Recomendado por primera vez para su adopción en el paso 4 del proceso ICH el 27 de octubre de 1993.
Revisado en el Paso 2 del Proceso ICH el 7 de octubre de 1999 y recomendado para su adopción en el
Paso 4 del Proceso ICH el 8 de noviembre de 2000.
Esta directriz ha sido revisada por segunda vez y ha llegado al Paso 4 del Proceso ICH en la reunión
del Comité Directivo de ICH del 6 de febrero de 2003. Se recomienda su adopción por las
tres partes reguladoras de ICH.
TABLA DE CONTENIDO
1. INTRODUCCIÓN.................................................................................................. 1
1.1. Objetivos de la Guía .................................................................................................... 1
1.2. Ámbito de aplicación de la directriz............................................................................................. 1
1.3. Principios generales.................................................................................................... 1

2. DIRECTRICES .................................................................................................... 1
2.1 Sustancia farmacológica .................................................................................................... 1
2.1.1. Generalidades .................................................................................................... 1
2.1.2. Pruebas de estrés .............................................................................................. 2

2.1.3 Selección de Lotes .................................................................................... 2
2.1.4. Sistema de cierre de contenedores............................................................................ 2
2.1.5. Especificación ................................................................................................. 2
2.1.6. Frecuencia de las pruebas............................................................................. 3
2.1.7. Condiciones de almacenamiento............................................................................ 3
2.1.8. Compromiso de estabilidad .................................................................................. 5

2.1.9. Evaluación............................................................................................................ 5
2.1.10. Declaraciones/Etiquetado........................................................................................... 6
i
Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos
2.2. Producto Farmacéutico ................................................. ................................................. .6

2.2.1. Generalidades .....................................................................................................6
2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad ....................................................................................6

2.2.3. Selección de Lotes.............................................................................................6
2.2.4. Sistema de cierre de contenedores............................................................................7

2.2.5. Especificación.................................................................................................7
2.2.6. Frecuencia de las pruebas ..............................................................................7
2.2.7. Condiciones de almacenamiento ....................................................................................8
2.2.8. Compromiso de estabilidad.............................................................................12
2.2.9. Evaluación ....................................................................................................12
2.2.10. Declaraciones/Etiquetado ....................................................................................13

3. GLOSARIO ....................................................................................................13
4. REFERENCIAS ....................................................................................................17
ii
PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE NUEVAS SUSTANCIAS Y PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
1. INTRODUCCIÓN
1.1. Objetivos de la Guía

La siguiente directriz es una versión revisada de la directriz ICH Q1A y define el paquete de datos de estabilidad
para una nueva sustancia o producto farmacéutico que es suficiente para una solicitud de registro dentro de las
tres regiones de la CE, Japón y los Estados Unidos. No pretende necesariamente cubrir las pruebas para el
registro o la exportación a otras áreas del mundo.
La directriz pretende ejemplificar el conjunto básico de datos de estabilidad para nuevos fármacos y productos,
pero deja suficiente flexibilidad para abarcar la variedad de situaciones prácticas diferentes que pueden surgir
debido a consideraciones científicas específicas y características de los materiales que se evalúan. Se pueden
utilizar enfoques alternativos cuando existan razones científicamente justificables.
1.2 Ámbito de aplicación de la directriz

La guía aborda la información que debe presentarse en las solicitudes de registro de nuevas entidades
moleculares y productos farmacéuticos asociados. Actualmente, esta guía no pretende cubrir la información que
debe presentarse para solicitudes abreviadas o abreviadas, variaciones, solicitudes de ensayos clínicos, etc.
En esta directriz no se cubren detalles específicos del muestreo y las pruebas para formas de dosificación
particulares en los cierres de envases propuestos.
Se puede encontrar más orientación sobre nuevas formas de dosificación y sobre productos
biotecnológicos/biológicos en las directrices ICH Q1C y Q5C, respectivamente.
1.3 Principios generales

El propósito de las pruebas de estabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo la calidad de una sustancia o
producto farmacéutico varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores ambientales como la
temperatura, la humedad y la luz, y establecer un período de nueva prueba para la sustancia farmacéutica o una
vida útil para el producto farmacéutico y las condiciones de almacenamiento recomendadas.
La elección de las condiciones de ensayo definidas en esta directriz se basa en un análisis de los efectos de las
condiciones climáticas en las tres regiones de la CE, Japón y los Estados Unidos. La temperatura cinética media
en cualquier parte del mundo se puede derivar de los datos climáticos, y el mundo se puede dividir en cuatro
zonas climáticas, IIV. Esta directriz se refiere a las zonas climáticas I y II. Se ha establecido el principio de que
la información sobre estabilidad generada en cualquiera de las tres regiones de la CE, Japón y los Estados
Unidos sería mutuamente aceptable para las otras dos regiones, siempre que la información sea coherente con
esta directriz y el etiquetado esté de acuerdo con los requisitos nacionales/regionales.
2. PAUTAS
2.1 Sustancia farmacológica
2.1.1. General
La información sobre la estabilidad de la sustancia activa es una parte integral del enfoque sistemático para la
evaluación de la estabilidad.
1
2.1.2. Pruebas de estrés

Las pruebas de estrés de la sustancia activa pueden ayudar a identificar los productos de degradación
probables, lo que a su vez puede ayudar a establecer las vías de degradación y la estabilidad intrínseca de
la molécula y validar el poder indicador de estabilidad de los procedimientos analíticos utilizados. La
naturaleza de las pruebas de estrés dependerá de la sustancia activa individual y del tipo de producto
farmacéutico en cuestión.
Es probable que las pruebas de estrés se realicen en un solo lote de la sustancia activa. Deben incluir el
efecto de las temperaturas (en incrementos de 10 °C [p. ej., 50 °C, 60 °C, etc.] por encima de la temperatura
para las pruebas aceleradas), la humedad (p. ej., 75 % de humedad relativa o mayor) cuando corresponda,
la oxidación y la fotólisis en la sustancia activa. Las pruebas también deben evaluar la susceptibilidad de la
sustancia activa a la hidrólisis en un amplio rango de valores de pH cuando está en solución o suspensión.
Las pruebas de fotoestabilidad deben ser una parte integral de las pruebas de estrés. Las condiciones
estándar para las pruebas de fotoestabilidad se describen en ICH Q1B.
El examen de los productos de degradación en condiciones de estrés es útil para establecer vías de
degradación y desarrollar y validar procedimientos analíticos adecuados.
Sin embargo, puede que no sea necesario examinar específicamente ciertos productos de degradación si
se ha demostrado que no se forman en condiciones de almacenamiento acelerado o de largo plazo.
Los resultados de estos estudios formarán parte integral de la información proporcionada a las autoridades
reguladoras.
2.1.3 Selección de Lotes

Se deben proporcionar datos de estudios formales de estabilidad sobre al menos tres lotes primarios del fármaco.
Los lotes deben fabricarse como mínimo a escala piloto mediante la misma ruta de síntesis y utilizando un método
de fabricación y un procedimiento que simulen el proceso final que se utilizará para los lotes de producción. La
calidad general de los lotes del fármaco incluidos en los estudios formales de estabilidad debe ser representativa
de la calidad del material que se fabricará a escala de producción.
Se pueden proporcionar otros datos de apoyo.
2.1.4. Sistema de cierre de contenedores

Los estudios de estabilidad deben realizarse sobre el principio activo envasado en un sistema de envase y
cierre que sea igual o simule el envase propuesto para su almacenamiento y distribución.
2.1.5. Especificación
La especificación, que es una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios de
aceptación propuestos, se aborda en las preguntas ICH Q6A y Q6B. Además, la especificación de los
productos de degradación en una sustancia farmacológica se analiza en la pregunta Q3A.
Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de aquellos atributos del fármaco que son susceptibles
de cambiar durante el almacenamiento y que probablemente influyan en la calidad, la seguridad y/o la
eficacia. Las pruebas deben abarcar, según corresponda, los atributos físicos, químicos, biológicos y
microbiológicos. Se deben aplicar procedimientos analíticos validados que indiquen la estabilidad. La
posibilidad de realizar una réplica y en qué medida dependerá de los resultados de los estudios de
validación.
2
2.1.6. Frecuencia de las pruebas

En el caso de los estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para establecer el perfil
de estabilidad de la sustancia activa. En el caso de las sustancias activas con un período de repetición de
pruebas propuesto de al menos 12 meses, la frecuencia de las pruebas en condiciones de almacenamiento a
largo plazo normalmente debe ser cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año
y, a partir de entonces, anualmente durante el período de repetición de pruebas propuesto.
En condiciones de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos temporales, incluidos

los puntos temporales inicial y final (por ejemplo, 0, 3 y 6 meses), de un estudio de 6 meses. Cuando exista una
expectativa (basada en la experiencia de desarrollo) de que los resultados de los estudios acelerados
probablemente se acerquen a los criterios de cambio significativo, se deben realizar más pruebas ya sea
agregando muestras en el punto temporal final o incluyendo un cuarto punto temporal en el diseño del estudio.
Cuando se requiere realizar pruebas en la condición de almacenamiento intermedio como resultado de un cambio significativo
en la condición de almacenamiento acelerado, se deben tener en cuenta un mínimo de cuatro puntos de tiempo, incluidos los
puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 6, 9, 12 meses), desde un período de 12 meses hasta un período de 12 meses.
Se recomienda estudiar un mes.
2.1.7. Condiciones de almacenamiento

En general, una sustancia farmacológica debe evaluarse en condiciones de almacenamiento (con tolerancias
adecuadas) que pongan a prueba su estabilidad térmica y, si corresponde, su sensibilidad a la humedad. Las
condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios elegidos deben ser suficientes para cubrir el
almacenamiento, el envío y el uso posterior.
Las pruebas a largo plazo deben abarcar un mínimo de 12 meses de duración en al menos tres lotes primarios
en el momento de la presentación y deben continuar durante un período de tiempo suficiente para cubrir el
período de nueva prueba propuesto. Los datos adicionales acumulados durante el período de evaluación de la
solicitud de registro deben presentarse a las autoridades si así se lo solicitan. Los datos de la condición de
almacenamiento acelerado y, si corresponde, de la condición de almacenamiento intermedio pueden utilizarse
para evaluar el efecto de las desviaciones a corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento indicadas
en la etiqueta (como las que podrían ocurrir durante el envío).
En las secciones siguientes se detallan las condiciones de almacenamiento a largo plazo, acelerado y, cuando
corresponda, intermedio para los principios activos. Se aplica el caso general si el principio activo no está
específicamente contemplado en una sección posterior. Se pueden utilizar condiciones de almacenamiento
alternativas si está justificado.
2.1.7.1 Caso general
Estudiar Condición de almacenamiento Período de tiempo mínimo cubierto por los datos en
el momento de la presentación
25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR 12 meses
A largo plazo* o
30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR
Intermedio** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 meses
Acelerado 40 °C ± 2 °C/75 % HR ± 5 % HR 6 meses
*Depende del solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 2 °C/60 % HR
5 % HR o a 30 °C 2 °C/65 % HR 5 % HR.
3
**Si 30 °C 2 °C/65 % HR 5 % HR es la condición a largo plazo, no existe ninguna condición intermedia.
Si se realizan estudios a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR y se produce un “cambio significativo” en cualquier

momento durante los 6 meses de pruebas en la condición de almacenamiento acelerado, se deben realizar pruebas adicionales
en la condición de almacenamiento intermedio y evaluarlas en función de los criterios de cambio significativo. Las pruebas en la
condición de almacenamiento intermedio deben incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario.
La solicitud inicial debe incluir un mínimo de 6 meses de datos de un estudio de 12 meses en condiciones de almacenamiento
intermedio.
Un “cambio significativo” en una sustancia farmacológica se define como el incumplimiento de sus especificaciones.
2.1.7.2. Sustancias medicamentosas destinadas a ser conservadas en frigorífico
A largo plazo 5 °C ± 3 °C 12 meses
Los datos del almacenamiento refrigerado deben evaluarse de acuerdo con la sección de evaluación de esta directriz, excepto
cuando se indique explícitamente a continuación.
Si se produce un cambio significativo entre 3 y 6 meses de pruebas en la condición de almacenamiento acelerado, el período de
nueva prueba propuesto debe basarse en los datos en tiempo real disponibles en la condición de almacenamiento a largo plazo.
Si se produce un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en condiciones de almacenamiento acelerado, se
debe brindar un análisis para abordar el efecto de las desviaciones a corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento
indicadas en la etiqueta, por ejemplo, durante el envío o la manipulación. Este análisis puede respaldarse, si corresponde, con
más pruebas en un solo lote de la sustancia activa durante un período menor a 3 meses, pero con pruebas más frecuentes de lo
habitual. Se considera innecesario continuar probando una sustancia activa durante 6 meses cuando se ha producido un cambio
significativo dentro de los primeros 3 meses.
2.1.7.3. Sustancias medicamentosas destinadas a ser almacenadas en un congelador
En el caso de las sustancias farmacológicas destinadas a almacenarse en un congelador, el período de repetición de la prueba
debe basarse en los datos en tiempo real obtenidos en las condiciones de almacenamiento a largo plazo. En ausencia de una
condición de almacenamiento acelerado para las sustancias farmacológicas destinadas a almacenarse en un congelador, se
deben realizar pruebas en un solo lote a una temperatura elevada (por ejemplo, 5 °C ± 3 °C o 25 °C ± 2 °C) durante un período de
tiempo adecuado para abordar el efecto de las desviaciones a corto plazo fuera de la condición de almacenamiento propuesta en
la etiqueta, por ejemplo, durante el envío o la manipulación.
4
2.1.7.4. Sustancias medicamentosas destinadas a ser almacenadas a temperaturas inferiores a 20 °C
Los medicamentos destinados a almacenarse a temperaturas inferiores a 20 °C deben tratarse caso por caso.
2.1.8. Compromiso de estabilidad

Cuando los datos disponibles sobre la estabilidad a largo plazo de los lotes primarios no cubran el período de
nueva prueba propuesto en el momento de la aprobación, se debe asumir el compromiso de continuar los estudios
de estabilidad después de la aprobación para establecer firmemente el período de nueva prueba.
Cuando la presentación incluye datos de estabilidad a largo plazo sobre tres lotes de producción que cubren el
período de reanálisis propuesto, no se considera necesario ningún compromiso posterior a la aprobación. De lo
contrario, se debe asumir uno de los siguientes compromisos:
1. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad sobre al menos tres lotes de producción, se deberá
asumir el compromiso de continuar dichos estudios durante el período de nueva prueba propuesto.
2. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad sobre menos de tres lotes de producción, se debe
asumir el compromiso de continuar estos estudios durante el período de nueva prueba propuesto y de
colocar lotes de producción adicionales, hasta un total de al menos tres, en estudios de estabilidad a largo
plazo durante el período de nueva prueba propuesto.
3. Si la presentación no incluye datos de estabilidad sobre los lotes de producción, se debe asumir el compromiso
de someter los primeros tres lotes de producción a estudios de estabilidad a largo plazo durante el período
de nueva prueba propuesto.
El protocolo de estabilidad utilizado para estudios a largo plazo para el compromiso de estabilidad debe ser el
mismo que el de los lotes primarios, a menos que esté científicamente justificado lo contrario.
2.1.9. Evaluación
El objetivo del estudio de estabilidad es establecer, basándose en la prueba de un mínimo de tres lotes de la
sustancia activa y la evaluación de la información de estabilidad (incluidos, según corresponda, los resultados de
las pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas), un período de reevaluación aplicable a todos los lotes
futuros de la sustancia activa fabricados en circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes
individuales afecta la confianza de que un lote de producción futuro se mantendrá dentro de las especificaciones
durante el período de reevaluación asignado.
Los datos pueden mostrar tan poca degradación y variabilidad que, al examinarlos, resulte evidente que se
concederá el período de repetición de la prueba solicitado. En estas circunstancias, normalmente no es necesario
realizar un análisis estadístico formal; basta con justificar la omisión.
Un método para analizar los datos sobre un atributo cuantitativo que se espera que cambie con el tiempo es
determinar el momento en el que el límite de confianza unilateral del 95 % para la curva media interseca el criterio
de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad entre lotes es pequeña, es ventajoso combinar los datos
en una estimación general. Esto se puede hacer aplicando primero pruebas estadísticas apropiadas (por ejemplo,
valores p para el nivel de significancia del rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y
las intersecciones de tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar datos de varios lotes, el
período general de nueva prueba debe basarse en el tiempo mínimo que se puede esperar que un lote permanezca
dentro de los criterios de aceptación.
5
La naturaleza de cualquier relación de degradación determinará si los datos deben transformarse para el análisis
de regresión lineal. Por lo general, la relación puede representarse mediante una función lineal, cuadrática o
cúbica en una escala aritmética o logarítmica. Se deben emplear métodos estadísticos para comprobar la bondad
del ajuste de los datos de todos los lotes y de los lotes combinados (cuando corresponda) a la línea o curva de
degradación supuesta.
En el momento de la aprobación, se puede realizar una extrapolación limitada de los datos en tiempo
real de las condiciones de almacenamiento a largo plazo más allá del rango observado para ampliar
el período de nueva prueba, si está justificado. Esta justificación debe basarse en lo que se sabe
sobre el mecanismo de degradación, los resultados de las pruebas en condiciones aceleradas, la
bondad del ajuste de cualquier modelo matemático, el tamaño del lote, la existencia de datos de
estabilidad de respaldo, etc. Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación de
degradación seguirá aplicándose más allá de los datos observados.
Cualquier evaluación debe cubrir no sólo el ensayo, sino también los niveles de productos de
degradación y otros atributos apropiados.
2.1.10. Declaraciones/Etiquetado
Se debe establecer una declaración de almacenamiento para el etiquetado de acuerdo con los
requisitos nacionales o regionales pertinentes. La declaración debe basarse en la evaluación de la
estabilidad del fármaco. Cuando corresponda, se deben proporcionar instrucciones específicas, en
particular para los fármacos que no toleran la congelación.
Se deben evitar términos como “condiciones ambientales” o “temperatura ambiente”.
El período de nueva prueba debe derivarse de la información de estabilidad y, si corresponde, debe
mostrarse una fecha de nueva prueba en la etiqueta del envase.
2.2. Producto Farmacéutico
2.2.1. General
El diseño de los estudios formales de estabilidad del producto farmacéutico debe basarse en el
conocimiento del comportamiento y las propiedades de la sustancia farmacéutica, en estudios de
estabilidad de la sustancia farmacéutica y en la experiencia adquirida en estudios de formulación
clínica. Deben indicarse los cambios probables durante el almacenamiento y la justificación de la
selección de los atributos que se van a probar en los estudios formales de estabilidad.
2.2.2. Prueba de fotoestabilidad

Si corresponde, se deben realizar pruebas de fotoestabilidad en al menos un lote primario del
medicamento. Las condiciones estándar para las pruebas de fotoestabilidad se describen en ICH
Q1B.
2.2.3 Selección de lotes

Se deben proporcionar datos de estudios de estabilidad sobre al menos tres lotes primarios del
producto farmacéutico. Los lotes primarios deben tener la misma formulación y envasarse en el
mismo sistema de cierre de envase que el propuesto para la comercialización. El proceso de
fabricación utilizado para los lotes primarios debe simular el que se aplicará a los lotes de producción
y debe proporcionar un producto de la misma calidad y que cumpla las mismas especificaciones que
el que se pretende comercializar. Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes a escala piloto y el
tercero puede ser más pequeño, si está justificado. Siempre que sea posible, los lotes del producto
farmacéutico deben fabricarse utilizando lotes diferentes del principio activo.
6
Se deben realizar estudios de estabilidad para cada concentración individual y tamaño de envase del producto
farmacéutico, a menos que se apliquen horquillados o matrices.
Se pueden proporcionar otros datos de apoyo.
2.2.4. Sistema de cierre del envase Se deben

realizar pruebas de estabilidad en la forma farmacéutica envasada en el sistema de cierre del envase propuesto
para su comercialización (incluidos, según corresponda, cualquier envase secundario y etiqueta del envase).
Todos los estudios disponibles realizados en el producto farmacéutico fuera de su envase inmediato o en otros
materiales de envasado pueden formar parte útil de las pruebas de resistencia de la forma farmacéutica o pueden
considerarse como información complementaria, respectivamente.
2.2.5. Especificación La
especificación, que es una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios de aceptación
propuestos, incluido el concepto de diferentes criterios de aceptación para las especificaciones de liberación y
vida útil, se aborda en las preguntas ICH Q6A y Q6B. Además, la especificación de los productos de degradación
en un producto farmacéutico se aborda en la pregunta Q3B.
Los estudios de estabilidad deben incluir pruebas de aquellos atributos del medicamento que son susceptibles
de cambiar durante el almacenamiento y que probablemente influyan en la calidad, seguridad y/o eficacia. Las
pruebas deben abarcar, según corresponda, los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos, el
contenido de conservantes (por ejemplo, antioxidantes, conservantes antimicrobianos) y las pruebas de
funcionalidad (por ejemplo, para un sistema de administración de dosis).
Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados y ser indicativos de estabilidad. La posibilidad
de realizar una replicación y en qué medida dependerá de los resultados de los estudios de validación.
Los criterios de aceptación de la vida útil deben derivarse de la consideración de toda la información de estabilidad
disponible. Puede ser apropiado tener diferencias justificables entre los criterios de aceptación de la vida útil y la
liberación en función de la evaluación de la estabilidad y los cambios observados durante el almacenamiento.
Cualquier diferencia entre los criterios de aceptación de la liberación y la vida útil para el contenido de
conservantes antimicrobianos debe estar respaldada por una correlación validada del contenido químico y la
eficacia del conservante demostrada durante el desarrollo del fármaco en el producto en su formulación final
(excepto la concentración de conservantes) destinada a la comercialización. Se debe probar un solo lote de
estabilidad primaria del producto farmacéutico para determinar la eficacia del conservante antimicrobiano (además
del contenido de conservantes) en la vida útil propuesta para fines de verificación, independientemente de si
existe una diferencia entre los criterios de aceptación de la liberación y la vida útil para el contenido de
conservantes.
2.2.6. Frecuencia de las pruebas

En el caso de estudios a largo plazo, la frecuencia de las pruebas debe ser suficiente para establecer el perfil de
estabilidad del medicamento. En el caso de productos con una vida útil propuesta de al menos 12 meses, la
frecuencia de las pruebas en condiciones de almacenamiento a largo plazo normalmente debe ser cada 3 meses
durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo año y, a partir de entonces, anualmente durante la vida
útil propuesta.
En condiciones de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos de tiempo, incluidos los
puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 3 y 6 meses), de un estudio de 6 meses. Cuando exista una
expectativa (basada en la experiencia de desarrollo) de que los resultados de las pruebas aceleradas
probablemente se acerquen a los criterios de cambio significativo,
7
Se deben realizar más pruebas agregando muestras en el punto temporal final o incluyendo un cuarto punto
temporal en el diseño del estudio.
Cuando se requiere realizar pruebas en la condición de almacenamiento intermedio como resultado de un cambio significativo
en la condición de almacenamiento acelerado, se deben tener en cuenta un mínimo de cuatro puntos de tiempo, incluidos los
puntos de tiempo inicial y final (por ejemplo, 0, 6, 9, 12 meses), desde un período de 12 meses hasta un período de 12 meses.
Se recomienda estudiar un mes.
Se pueden aplicar diseños reducidos, es decir, diseños matriciales o de horquillado, donde se reduce la
frecuencia de las pruebas o no se prueban en absoluto ciertas combinaciones de factores, si está justificado.
2.2.7. Condiciones de almacenamiento

En general, un medicamento debe evaluarse en condiciones de almacenamiento (con tolerancias adecuadas)
que pongan a prueba su estabilidad térmica y, si corresponde, su sensibilidad a la humedad o la posibilidad de
pérdida de solvente. Las condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios elegidos deben ser
suficientes para cubrir el almacenamiento, el envío y el uso posterior.
Se deben realizar pruebas de estabilidad del producto farmacéutico después de la constitución o dilución, si
corresponde, para proporcionar información para el etiquetado sobre la preparación, las condiciones de
almacenamiento y el período de uso del producto reconstituido o diluido. Estas pruebas se deben realizar en el
producto reconstituido o diluido durante el período de uso propuesto en lotes primarios como parte de los
estudios formales de estabilidad en los puntos temporales inicial y final y, si no se dispone de datos completos
de la vida útil a largo plazo antes de la presentación, a los 12 meses o en el último punto temporal para el que
se disponga de datos. En general, no es necesario repetir estas pruebas en lotes de compromiso.
Las pruebas a largo plazo deben abarcar un mínimo de 12 meses de duración en al menos tres lotes primarios
en el momento de la presentación y deben continuar durante un período de tiempo suficiente para cubrir la vida
útil propuesta. Los datos adicionales acumulados durante el período de evaluación de la solicitud de registro
deben presentarse a las autoridades si así se lo solicitan. Los datos de la condición de almacenamiento acelerado
y, si corresponde, de la condición de almacenamiento intermedio pueden utilizarse para evaluar el efecto de las
desviaciones a corto plazo de las condiciones de almacenamiento que no se ajustan a las de la etiqueta (como
las que podrían ocurrir durante el envío).
En las secciones siguientes se detallan las condiciones de almacenamiento a largo plazo, acelerado y, cuando
corresponda, intermedio para los medicamentos. El caso general se aplica si el medicamento no está
específicamente cubierto por una sección posterior. Se pueden utilizar condiciones de almacenamiento
alternativas, si está justificado.
2.2.7.1 Caso general
Estudiar Condición de almacenamiento Período de tiempo mínimo cubierto

por los datos en el momento
de la presentación
25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR 12 meses
A largo plazo*
o
30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR
Intermedio** 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR 6 meses
*Depende del solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 2 °C/60 % HR
5 % HR o a 30 °C 2 °C/65 % HR 5 % HR.
8
**Si 30 °C 2 °C/65 % HR 5 % HR es la condición a largo plazo, no existe ninguna condición intermedia.
Si se realizan estudios a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR y se produce un “cambio significativo”

en cualquier momento durante los 6 meses de prueba en la condición de almacenamiento acelerado, se deben
realizar pruebas adicionales en la condición de almacenamiento intermedio y evaluarlas en función de los
criterios de cambio significativo. La solicitud inicial debe incluir un mínimo de 6 meses de datos de un estudio
de 12 meses en la condición de almacenamiento intermedio.
En general, un “cambio significativo” en un producto farmacéutico se define como:
1. Un cambio del 5% en el valor inicial del ensayo; o el incumplimiento de los criterios de aceptación de
potencia cuando se utilizan procedimientos biológicos o inmunológicos;
2. Cualquier producto de degradación que exceda su criterio de aceptación;
3. No cumplir con los criterios de aceptación de apariencia, atributos físicos y pruebas de funcionalidad (por
ejemplo, color, separación de fases, resuspendibilidad, apelmazamiento, dureza, administración de dosis
por pulsación); sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los atributos físicos (por ejemplo,
ablandamiento de supositorios, fusión de cremas) en condiciones aceleradas;
y, según corresponda a la forma farmacéutica:
4. No cumplir con el criterio de aceptación para el pH; o
5. No cumplir con los criterios de aceptación para la disolución de 12 unidades de dosificación.
2.2.7.2. Medicamentos envasados en envases impermeables
La sensibilidad a la humedad o la posibilidad de pérdida de disolvente no es un problema para los productos

farmacéuticos envasados en recipientes impermeables que proporcionan una barrera permanente al paso de
la humedad o el disolvente. Por lo tanto, los estudios de estabilidad de los productos almacenados en
recipientes impermeables se pueden realizar en cualquier condición de humedad ambiental o controlada.
2.2.7.3. Medicamentos envasados en envases semipermeables
Los productos de base acuosa envasados en recipientes semipermeables deben evaluarse para detectar la
posible pérdida de agua, además de la estabilidad física, química, biológica y microbiológica. Esta evaluación
puede llevarse a cabo en condiciones de baja humedad relativa, como se analiza a continuación. En última
instancia, debe demostrarse que los productos farmacéuticos de base acuosa almacenados en recipientes
semipermeables pueden soportar entornos de baja humedad relativa.
Se pueden desarrollar y comunicar otros enfoques comparables para productos no acuosos y basados en
disolventes.
Estudiar Condición de almacenamiento Período de tiempo mínimo cubierto

por los datos en el momento
de la presentación
A largo plazo* 25 °C ± 2 °C/40 % HR ± 5 % HR 12 meses

o
30 °C ± 2 °C/35 % HR ± 5 % HR
9
Intermedio** 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR 6 meses
Acelerado 40°C ± 2°C/no más de (NMT) 6 meses

25% de humedad relativa
*Depende del solicitante decidir si los estudios de estabilidad a largo plazo se realizan a 25 2 °C/40 % HR 5
% HR o a 30 °C 2 °C/35 % HR 5 % HR.
**Si 30 °C 2 °C/35 % HR 5 % HR es la condición a largo plazo, no hay condición intermedia.
Para estudios a largo plazo realizados a 25 °C ± 2 °C/40 % HR ± 5 % HR, se deben realizar pruebas adicionales
en la condición de almacenamiento intermedio como se describe en el caso general para evaluar el efecto de la
temperatura a 30 °C si ocurre un cambio significativo además de la pérdida de agua durante los 6 meses de
prueba en la condición de almacenamiento acelerado.
Condición. Un cambio significativo en la pérdida de agua solo en la condición de almacenamiento acelerado no
requiere la realización de pruebas en la condición de almacenamiento intermedio. Sin embargo, se deben
proporcionar datos para demostrar que el producto farmacéutico no tendrá una pérdida significativa de agua
durante la vida útil propuesta si se almacena a 25 °C y la humedad relativa de referencia del 40 % de HR.
Una pérdida de agua del 5 % con respecto a su valor inicial se considera un cambio significativo para un producto
envasado en un recipiente semipermeable después de un almacenamiento equivalente a 3 meses a 40 °C/25 %
de humedad relativa. Sin embargo, para recipientes pequeños (1 ml o menos) o productos de dosis unitaria, una
pérdida de agua del 5 % o más después de un almacenamiento equivalente a 3 meses a 40 °C/25 % de humedad
relativa puede ser adecuada, si está justificada.
Un enfoque alternativo para estudiar la humedad relativa de referencia, como se recomienda en la tabla anterior
(para pruebas a largo plazo o aceleradas), es realizar los estudios de estabilidad con una humedad relativa más
alta y derivar la pérdida de agua a la humedad relativa de referencia mediante un cálculo. Esto se puede lograr
determinando experimentalmente el coeficiente de permeación para el sistema de cierre del recipiente o, como se
muestra en el ejemplo siguiente, utilizando la relación calculada de las tasas de pérdida de agua entre las dos
condiciones de humedad a la misma temperatura. El coeficiente de permeación para un sistema de cierre del
recipiente se puede determinar experimentalmente utilizando el peor escenario posible (por ejemplo, la más diluida
de una serie de concentraciones) para el producto farmacéutico propuesto.
Ejemplo de un enfoque para determinar la pérdida de agua:
Para un producto en un sistema de cierre de envase determinado, con un tamaño de envase y un llenado
determinados, un enfoque adecuado para derivar la tasa de pérdida de agua a la humedad relativa de referencia
es multiplicar la tasa de pérdida de agua medida a una humedad relativa alternativa a la misma temperatura por
una relación de tasa de pérdida de agua que se muestra en la tabla siguiente. Se debe demostrar una tasa de
pérdida de agua lineal a la humedad relativa alternativa durante el período de almacenamiento.
Por ejemplo, a una temperatura dada, por ejemplo, 40 °C, la tasa de pérdida de agua calculada durante el
almacenamiento a NMT 25 % HR es la tasa de pérdida de agua medida a 75 % HR multiplicada por 3,0, la relación
de tasa de pérdida de agua correspondiente.
Humedad relativa Humedad relativa de Relación de las tasas de pérdida de agua
alternativa referencia a una temperatura determinada
10
60% HR 25% de humedad relativa 1.9
60% HR 40% HR 1.5
65% HR 35% HR 1.9
75% HR 25% de humedad relativa 3.0
También se pueden utilizar índices de pérdida de agua válidos en condiciones de humedad relativa distintas de
las que se muestran en la tabla anterior.
2.2.7.4. Medicamentos destinados a ser conservados en frigorífico.
Estudiar Condición de almacenamiento Período de tiempo mínimo cubierto por los datos
en el momento de la presentación
Si el medicamento está envasado en un recipiente semipermeable, se debe proporcionar información adecuada para
evaluar el alcance de la pérdida de agua.
Los datos del almacenamiento refrigerado deben evaluarse de acuerdo con la sección de evaluación de esta directriz,
excepto cuando se indique explícitamente a continuación.
Si se produce un cambio significativo entre 3 y 6 meses de prueba en la condición de almacenamiento acelerado, la vida
útil propuesta debe basarse en los datos en tiempo real disponibles de la condición de almacenamiento a largo plazo.
Si ocurre un cambio significativo dentro de los primeros 3 meses de prueba en la condición de almacenamiento acelerado,
se debe brindar una discusión para abordar el efecto de las excursiones a corto plazo fuera de la condición de
almacenamiento de la etiqueta, por ejemplo, durante el envío y la manipulación.
Este debate puede apoyarse, si es apropiado, con más pruebas de un único lote del medicamento durante un período
inferior a tres meses, pero con pruebas más frecuentes que lo habitual. Se considera innecesario seguir probando un
producto durante seis meses cuando se ha producido un cambio significativo en los tres primeros meses.
2.2.7.5. Medicamentos destinados a ser conservados en el congelador
Estudiar Condición de almacenamiento Período de tiempo mínimo cubierto por los datos
en el momento de la presentación
En el caso de los medicamentos destinados a almacenarse en un congelador, la vida útil debe basarse en los datos en
tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento a largo plazo. En ausencia de condiciones de almacenamiento
acelerado para los medicamentos destinados a almacenarse en un congelador, se deben realizar pruebas en un solo
lote a una temperatura elevada (por ejemplo, 5 °C ± 3 °C o 25 °C ± 2 °C) durante un período de tiempo adecuado para
abordar el efecto de las variaciones a corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento propuestas en la etiqueta.
11
2.2.7.6 Medicamentos destinados a ser almacenados a temperaturas inferiores a 20 °C
Los productos farmacéuticos destinados a almacenarse a temperaturas inferiores a 20 °C deben tratarse caso
por caso.
2.2.8 Compromiso de estabilidad

Cuando los datos disponibles sobre la estabilidad a largo plazo de los lotes primarios no cubran la vida útil
propuesta otorgada en el momento de la aprobación, se debe asumir el compromiso de continuar los estudios de
estabilidad después de la aprobación para establecer firmemente la vida útil.
Cuando la presentación incluye datos de estabilidad a largo plazo de tres lotes de producción que cubren la vida
útil propuesta, no se considera necesario ningún compromiso posterior a la aprobación. De lo contrario, se debe
asumir uno de los siguientes compromisos:
1. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad sobre al menos tres lotes de producción, se deberá
asumir el compromiso de continuar los estudios a largo plazo durante la vida útil propuesta y los estudios
acelerados durante 6 meses.
2. Si la presentación incluye datos de estudios de estabilidad sobre menos de tres lotes de producción, se debe
asumir el compromiso de continuar los estudios a largo plazo durante la vida útil propuesta y los estudios
acelerados durante 6 meses, y de colocar lotes de producción adicionales, hasta un total de al menos tres,
en estudios de estabilidad a largo plazo durante la vida útil propuesta y en estudios acelerados durante 6
meses.
3. Si la presentación no incluye datos de estabilidad sobre los lotes de producción, se deberá asumir el
compromiso de someter los primeros tres lotes de producción a estudios de estabilidad a largo plazo
durante la vida útil propuesta y a estudios acelerados durante 6 meses.
El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios sobre lotes de compromiso debe ser el mismo que el de los
lotes primarios, a menos que esté científicamente justificado lo contrario.
Cuando se requieran pruebas intermedias debido a un cambio significativo en la condición de almacenamiento

acelerado de los lotes primarios, las pruebas en los lotes de compromiso pueden realizarse en la condición de
almacenamiento intermedio o en la condición de almacenamiento acelerado. Sin embargo, si se produce un
cambio significativo en la condición de almacenamiento acelerado de los lotes de compromiso, también se deben
realizar pruebas en la condición de almacenamiento intermedio.
2.2.9. Evaluación
Se debe adoptar un enfoque sistemático en la presentación y evaluación de la información sobre estabilidad, que
debe incluir, según corresponda, los resultados de las pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas,
incluidos los atributos particulares de la forma farmacéutica (por ejemplo, la velocidad de disolución para las
formas farmacéuticas orales sólidas).
El objetivo del estudio de estabilidad es establecer, a partir de la prueba de un mínimo de tres lotes del
medicamento, una vida útil y unas instrucciones de almacenamiento en la etiqueta que sean aplicables a todos
los lotes futuros del medicamento fabricados y envasados en circunstancias similares. El grado de variabilidad
de los lotes individuales afecta la confianza de que un futuro lote de producción se mantendrá dentro de las
especificaciones durante toda su vida útil.
Cuando los datos muestran tan poca degradación y tan poca variabilidad que resulta evidente al observarlos que
se concederá la vida útil solicitada, normalmente no es necesario realizar el análisis estadístico formal; debería
ser suficiente proporcionar una justificación de la omisión.
12
Un método para analizar los datos de un atributo cuantitativo que se espera que cambie con el tiempo es
determinar el momento en el que el límite de confianza unilateral del 95 % para la curva media interseca el criterio
de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad de un lote a otro es pequeña, es ventajoso combinar los
datos en una estimación general. Esto se puede hacer aplicando primero pruebas estadísticas apropiadas (por
ejemplo, valores p para el nivel de significancia del rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de
regresión y las intersecciones de tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar datos de
varios lotes, la vida útil general debe basarse en el tiempo mínimo que se puede esperar que un lote permanezca
dentro de los criterios de aceptación.
La naturaleza de la relación de degradación determinará si los datos deben transformarse para el análisis de
regresión lineal. Por lo general, la relación puede representarse mediante una función lineal, cuadrática o cúbica
en una escala aritmética o logarítmica. Se deben emplear métodos estadísticos para probar la bondad del ajuste
de todos los lotes y lotes combinados (cuando corresponda) a la línea o curva de degradación supuesta.
Si se justifica, en el momento de la aprobación se puede realizar una extrapolación limitada de los datos en tiempo
real de las condiciones de almacenamiento a largo plazo más allá del rango observado para extender la vida útil.
Esta justificación debe basarse en lo que se sabe sobre los mecanismos de degradación, los resultados de las
pruebas en condiciones aceleradas, la bondad del ajuste de cualquier modelo matemático, el tamaño del lote, la
existencia de datos de estabilidad de respaldo, etc. Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación
de degradación seguirá aplicándose más allá de los datos observados.
Toda evaluación debe tener en cuenta no solo el ensayo, sino también los productos de degradación y otros
atributos apropiados. Cuando corresponda, se debe prestar atención a revisar la idoneidad del balance de masa
y los diferentes resultados de estabilidad y degradación.
2.2.10. Declaraciones/Etiquetado
Se debe establecer una declaración de almacenamiento para el etiquetado de acuerdo con los requisitos
nacionales o regionales pertinentes. La declaración debe basarse en la evaluación de la estabilidad del
medicamento. Cuando corresponda, se deben proporcionar instrucciones específicas, en particular para los
medicamentos que no toleran la congelación. Se deben evitar términos como "condiciones ambientales" o
"temperatura ambiente".
Debe existir una relación directa entre la declaración de conservación de la etiqueta y la estabilidad demostrada
del medicamento. La fecha de caducidad debe figurar en la etiqueta del envase.
3. GLOSARIO
Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la interpretación de la directriz.
Pruebas aceleradas
Estudios diseñados para aumentar la tasa de degradación química o cambio físico de una sustancia o producto
farmacéutico mediante el uso de condiciones de almacenamiento exageradas como parte de los estudios formales
de estabilidad. Los datos de estos estudios, además de los estudios de estabilidad a largo plazo, se pueden utilizar
para evaluar los efectos químicos a largo plazo en condiciones no aceleradas y para evaluar el efecto de las
desviaciones a corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, como pueden
ocurrir durante el envío. Los resultados de los estudios de pruebas aceleradas no siempre predicen cambios
físicos.
13
Horquillado
El diseño de un programa de estabilidad de manera que solo las muestras en los extremos de ciertos factores de
diseño, por ejemplo, la resistencia, el tamaño del paquete, se prueban en todos los puntos de tiempo como en un
diseño completo. El diseño supone que la estabilidad de cualquier nivel intermedio está representada por la estabilidad
de los extremos probados. Cuando se debe probar un rango de resistencias, la clasificación es aplicable si las
resistencias son idénticas o están muy relacionadas en composición (por ejemplo, para una gama de comprimidos
fabricados con diferentes pesos de compresión de una granulación básica similar, o una gama de cápsulas fabricadas
al llenar diferentes pesos de relleno de tapón de la misma composición básica en cubiertas de cápsulas de diferentes
tamaños). La clasificación se puede aplicar a diferentes tamaños de envases o diferentes rellenos en el mismo
sistema de cierre de envases.
Zonas climáticas
Las cuatro zonas del mundo que se distinguen por sus características climáticas anuales predominantes. Esto se
basa en el concepto descrito por W. Grimm (Drugs Made in Germany, 28:196202, 1985 y 29:3947, 1986).
Lotes de compromiso
Lotes de producción de una sustancia o producto farmacéutico para los cuales se inician o completan estudios de
estabilidad después de la aprobación mediante un compromiso asumido en la solicitud de registro.
Sistema de cierre de contenedores

La suma de los componentes del envase que juntos contienen y protegen la forma farmacéutica.
Esto incluye los componentes del envase primario y los componentes del envase secundario, si estos últimos están
destinados a proporcionar protección adicional al medicamento. Un sistema de envasado es equivalente a un sistema
de cierre de envase.
Forma de dosificación
Un tipo de producto farmacéutico (por ejemplo, tableta, cápsula, solución, crema) que contiene una sustancia
farmacológica generalmente, pero no necesariamente, en asociación con excipientes.
Producto farmacológico
La forma farmacéutica en el envase inmediato final destinado a la comercialización.
Sustancia farmacológica
La sustancia farmacológica no formulada que posteriormente puede formularse con excipientes para producir la
forma farmacéutica.
Excipient
Cualquier cosa que no sea la sustancia farmacológica en la forma de dosificación.
Fecha de expiración
La fecha colocada en la etiqueta del envase de un medicamento que designa el tiempo antes del cual se espera que
un lote del producto permanezca dentro de la especificación de vida útil aprobada si se almacena bajo condiciones
definidas, y después del cual no debe usarse.
14
Estudios formales de estabilidad

Estudios a largo plazo y acelerados (e intermedios) realizados en lotes primarios y/o de compromiso de acuerdo
con un protocolo de estabilidad prescrito para establecer o confirmar el período de nueva prueba de una
sustancia farmacológica o la vida útil de un producto farmacéutico.
Contenedores impermeables
Recipientes que proporcionan una barrera permanente al paso de gases o disolventes, por ejemplo, tubos de
aluminio sellados para semisólidos, ampollas de vidrio selladas para soluciones.
Prueba intermedia
Estudios realizados a 30 °C/65 % de humedad relativa y diseñados para aumentar moderadamente la tasa de
degradación química o cambios físicos de una sustancia o producto farmacéutico destinado a almacenarse a
largo plazo a 25 °C.
Pruebas a largo plazo

Estudios de estabilidad bajo las condiciones de almacenamiento recomendadas para el período de nueva
prueba o la vida útil propuesta (o aprobada) para el etiquetado.
Balance de masa
El proceso de sumar el valor del ensayo y los niveles de productos de degradación para ver en qué medida se
acercan al 100% del valor inicial, teniendo debidamente en cuenta el margen de error analítico.
Matrización
Diseño de un programa de estabilidad de modo que se pruebe un subconjunto seleccionado del número total
de muestras posibles para todas las combinaciones de factores en un momento determinado. En un momento
posterior, se prueba otro subconjunto de muestras para todas las combinaciones de factores. El diseño supone
que la estabilidad de cada subconjunto de muestras probadas representa la estabilidad de todas las muestras
en un momento determinado. Las diferencias en las muestras para el mismo producto farmacéutico deben
identificarse, por ejemplo, como si abarcaran lotes diferentes, concentraciones diferentes, tamaños diferentes
del mismo sistema de cierre del envase y, posiblemente en algunos casos, sistemas de cierre del envase
diferentes.
Temperatura cinética media

Una temperatura derivada única que, si se mantiene durante un período de tiempo definido, le proporciona a
una sustancia o producto farmacéutico el mismo desafío térmico que experimentaría en un rango de
temperaturas tanto más altas como más bajas durante un período definido equivalente. La temperatura cinética
media es más alta que la temperatura media aritmética y tiene en cuenta la ecuación de Arrhenius.
Para establecer la temperatura cinética media para un período definido, se puede utilizar la fórmula de JD
Haynes (J. Pharm. Sci., 60:927929, 1971).
Nueva entidad molecular

Sustancia farmacéutica activa que no se encuentra previamente contenida en ningún medicamento registrado
ante la autoridad nacional o regional correspondiente. Una nueva sal, éster o derivado sin enlace covalente de
una sustancia farmacéutica aprobada se considera una nueva entidad molecular a los efectos de las pruebas
de estabilidad de conformidad con esta guía.
15
Lote a escala piloto
Un lote de una sustancia o producto farmacéutico fabricado mediante un procedimiento totalmente representativo
y que simula el que se aplicará a un lote de producción a escala completa.
Para las formas farmacéuticas orales sólidas, una escala piloto es generalmente, como mínimo, una décima parte
de una escala de producción completa o 100.000 comprimidos o cápsulas, lo que sea mayor.
Lote primario
Lote de una sustancia o producto farmacéutico utilizado en un estudio formal de estabilidad, del cual se presentan
datos de estabilidad en una solicitud de registro con el fin de establecer un período de nueva prueba o una vida
útil, respectivamente. Un lote primario de una sustancia o producto farmacéutico debe ser al menos un lote a
escala piloto. En el caso de un producto farmacéutico, dos de los tres lotes deben ser al menos un lote a escala
piloto, y el tercer lote puede ser más pequeño si es representativo con respecto a los pasos críticos de fabricación.
Sin embargo, un lote primario puede ser un lote de producción.
Lote de producción
Un lote de una sustancia o producto farmacéutico fabricado a escala de producción utilizando equipo de producción
en una instalación de producción según se especifica en la solicitud.
Fecha de nueva prueba
La fecha después de la cual se deben examinar muestras de la sustancia farmacológica para garantizar que el
material todavía cumple con la especificación y, por lo tanto, es adecuado para su uso en la fabricación de un
producto farmacéutico determinado.
Período de nueva prueba
El período de tiempo durante el cual se espera que la sustancia farmacológica permanezca dentro de su
especificación y, por lo tanto, pueda usarse en la fabricación de un producto farmacéutico determinado, siempre
que la sustancia farmacológica haya sido almacenada en las condiciones definidas. Después de este período, un
lote de sustancia farmacológica destinado a usarse en la fabricación de un producto farmacéutico debe volver a
probarse para verificar su cumplimiento con la especificación y luego usarse inmediatamente. Un lote de sustancia
farmacológica puede volver a probarse varias veces y una porción diferente del lote puede usarse después de
cada nueva prueba, siempre que continúe cumpliendo con la especificación. Para la mayoría de las sustancias
biotecnológicas/biológicas que se sabe que son lábiles, es más apropiado establecer una vida útil que un período
de nueva prueba. Lo mismo puede ser cierto para ciertos antibióticos.
Contenedores semipermeables
Recipientes que permiten el paso de disolvente, generalmente agua, a la vez que evitan la pérdida de soluto. El
mecanismo de transporte del disolvente se produce por absorción en una superficie del recipiente, difusión a
través de la mayor parte del material del recipiente y desorción desde la otra superficie. El transporte se produce
por un gradiente de presión parcial. Entre los ejemplos de recipientes semipermeables se incluyen las bolsas de
plástico y las bolsas semirrígidas de polietileno de baja densidad (LDPE) para soluciones parenterales de gran
volumen (LVP), y las ampollas, botellas y viales de LDPE.
Vida útil (también conocida como período de fecha de vencimiento)

El período de tiempo durante el cual se espera que un producto farmacéutico permanezca dentro de la
especificación de vida útil aprobada, siempre que se almacene en las condiciones definidas en la etiqueta del
envase.
16
Especificación
Ver Q6A y Q6B.
Especificación – Lanzamiento
La combinación de pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas y criterios de aceptación que determinan
la idoneidad de un producto farmacéutico en el momento de su lanzamiento.
Especificación Vida útil

La combinación de pruebas físicas, químicas, biológicas y microbiológicas y criterios de aceptación que
determinan la idoneidad de una sustancia farmacológica durante su período de nueva prueba, o que un producto
farmacéutico debe cumplir durante toda su vida útil.
Tolerancias de las condiciones de almacenamiento
Las variaciones aceptables de temperatura y humedad relativa de las instalaciones de almacenamiento para
estudios formales de estabilidad. El equipo debe ser capaz de controlar las condiciones de almacenamiento
dentro de los rangos definidos en esta guía. La temperatura y la humedad reales (cuando estén controladas)
deben monitorearse durante el almacenamiento estable. Los picos de temperatura a corto plazo debidos a la
apertura de las puertas de la instalación de almacenamiento se aceptan como inevitables. El efecto de las
variaciones debidas a fallas del equipo debe abordarse y debe informarse si se considera que afectan los
resultados de estabilidad. Las variaciones que excedan las tolerancias definidas durante más de 24 horas deben
describirse en el informe del estudio y su efecto debe evaluarse.
Prueba de estrés (sustancia farmacológica)

Estudios realizados para determinar la estabilidad intrínseca de la sustancia activa. Estas pruebas forman parte
de la estrategia de desarrollo y normalmente se llevan a cabo en condiciones más severas que las utilizadas
para las pruebas aceleradas.
Prueba de estrés (producto farmacéutico)

Estudios realizados para evaluar el efecto de condiciones severas sobre el producto farmacéutico.
Estos estudios incluyen pruebas de fotoestabilidad (ver ICH Q1B) y pruebas específicas en ciertos productos
(por ejemplo, inhaladores de dosis medidas, cremas, emulsiones, productos líquidos acuosos refrigerados).
Datos de apoyo
Datos, distintos de los de estudios formales de estabilidad, que respaldan los procedimientos analíticos, el
período de nueva prueba o la vida útil propuestos y las declaraciones de almacenamiento de la etiqueta.
Estos datos incluyen (1) datos de estabilidad sobre lotes de sustancias farmacológicas de rutas sintéticas
tempranas, lotes de materiales a pequeña escala, formulaciones en investigación no propuestas para
comercialización, formulaciones relacionadas y productos presentados en envases y cierres distintos de los
propuestos para comercialización; (2) información sobre los resultados de pruebas en envases; y (3) otros
fundamentos científicos.
4. REFERENCIAS
ICH Q1B: “Pruebas de fotoestabilidad de nuevos fármacos y productos”
17
ICH Q1C: “Prueba de estabilidad de nuevas formas farmacéuticas”
ICH Q3A: “Impurezas en nuevos fármacos”
ICH Q3B: “Impurezas en nuevos medicamentos”
ICH Q5C: “Pruebas de estabilidad de productos biotecnológicos/biológicos”
ICH Q6A: “Especificaciones: procedimientos de prueba y criterios de aceptación para nuevos medicamentos”
Sustancias y nuevos medicamentos: Sustancias químicas”
ICH Q6B: “Especificaciones: procedimientos de prueba y criterios de aceptación para nuevos fármacos”
Sustancias y nuevos medicamentos: Biotecnológicos/Biológicos
Productos”
18

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CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE INFORMACIÓN TÉCNICA

DIRECTRIZ TRIPARTITA ARMONIZADA DE LA ICH

Versión actual del Paso 4

de fecha 6 de febrero de 2003

Primero Historia Fecha Nuevo

Q1 Aprobación por parte del Comité Directivo en el Paso 2 16 Q1

adopción a los tres organismos reguladores del ICH. de 1993

El primer trimestre pasó a llamarse Q1A.

reguladores del ICH. 2000

Versión actual del Paso 4

adopción de Q1F (Paquete de datos de estabilidad para solicitudes de registro

NOTA DE PORTADA PARA LA REVISIÓN DEL Q1A(R)

1. La condición de almacenamiento intermedio se ha cambiado de 30 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 %

2. 30 °C ± 2 °C/65 % HR ± 5 % HR puede ser una condición de almacenamiento a largo plazo

3. Se ha añadido 30 °C ± 2 °C/35 % HR ± 5 % HR como condición de almacenamiento a largo plazo

• 2.2.7.3 Productos farmacéuticos envasados en envases semipermeables

El cambio a mitad de la corriente de la condición de almacenamiento intermedio de 30 °C ± 2 °C/60 %

Directriz tripartita armonizada de la ICH

1.1. Objetivos de la Guía .................................................................................................... 1

1.2. Ámbito de aplicación de la directriz............................................................................................. 1

1.3. Principios generales.................................................................................................... 1

2.1 Sustancia farmacológica .................................................................................................... 1

2.1.1. Generalidades .................................................................................................... 1

2.1.2. Pruebas de estrés .............................................................................................. 2

2.1.4. Sistema de cierre de contenedores............................................................................ 2

2.1.5. Especificación ................................................................................................. 2

2.1.6. Frecuencia de las pruebas............................................................................. 3

2.1.7. Condiciones de almacenamiento............................................................................ 3

2.1.8. Compromiso de estabilidad .................................................................................. 5

Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos

2.2. Producto Farmacéutico ................................................. ................................................. .6

2.2.2. Pruebas de fotoestabilidad ....................................................................................6

2.2.4. Sistema de cierre de contenedores............................................................................7

2.2.10. Declaraciones/Etiquetado ....................................................................................13

PRUEBAS DE ESTABILIDAD DE NUEVAS SUSTANCIAS Y PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

1.1. Objetivos de la Guía

1.2 Ámbito de aplicación de la directriz

1.3 Principios generales

2.1 Sustancia farmacológica

Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos

2.1.2. Pruebas de estrés

2.1.3 Selección de Lotes

Se pueden proporcionar otros datos de apoyo.

2.1.4. Sistema de cierre de contenedores

Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos

2.1.6. Frecuencia de las pruebas

En condiciones de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos temporales, incluidos

2.1.7. Condiciones de almacenamiento

Intermedio** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 meses

Acelerado 40 °C ± 2 °C/75 % HR ± 5 % HR 6 meses

Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos

**Si 30 °C 2 °C/65 % HR 5 % HR es la condición a largo plazo, no existe ninguna condición intermedia.

Si se realizan estudios a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR y se produce un “cambio significativo” en cualquier

2.1.7.2. Sustancias medicamentosas destinadas a ser conservadas en frigorífico

A largo plazo 5 °C ± 3 °C 12 meses

Acelerado 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR 6 meses

2.1.7.3. Sustancias medicamentosas destinadas a ser almacenadas en un congelador

A largo plazo ­ 20 °C ± 5 °C 12 meses

A largo plazo 20 °C ± 5 °C 12 meses

2.1.7.4. Sustancias medicamentosas destinadas a ser almacenadas a temperaturas inferiores a 20 °C

A largo plazo 20 °C ± 5 °C 12 meses

2.2.7.6 Medicamentos destinados a ser almacenados a temperaturas inferiores a 20 °C

Especificación Vida útil